Инструкция по применению - VFEND

Инвазивный аспергиллез; тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Сandida krusei), устойчивые к флуконазолу; кандидоз пищевода, вызванный Сandida albicans, у больных с иммунодефицитом; тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.; тяжелые микозы при непереносимости или рефрактерности к другим ЛС; профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (в т.ч. после пересадки костного мозга, на фоне рецидива лейкоза).

Механизм действия вориконазола Противогрибковое средство, производное триазола. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, активен в отношении Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых наблюдался частичный или полный противогрибковый эффект, включали отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. Увеличение дозы с 200 мг 2 раза/сут до 300 мг 2 раза/сут приводит к увеличению AUC в среднем в 2.5 раза. При в/в введении или приеме внутрь ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. При кратности применения 2 раза/сут в средних (не в ударных) дозах происходит кумуляция активного вещества, а C_ss достигаются в большинстве случаев к 6 дню.

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, при повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров C_max и AUC снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Расчетный V_d вориконазола в равновесном состоянии составляет 4.6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%.

Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в спинномозговой жидкости.

По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется при участии печеночных изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом CYP2С19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем cниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% пациентов азиатского происхождения и у 3-5% европейцев и чернокожих. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью.

В неизмененном виде с мочой выводится менее 2%.

После повторного приема внутрь или в/в введения в моче обнаруживается примерно 83% и 80% дозы (меченной радиоактивной меткой) соответственно. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и в/в введения.

T_1/2 вориконазола в терминальной фазе зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При повторном приеме внутрь C_max и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий C_max и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет.

При повторном приеме препарата внутрь C_max и AUC у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет).

Средние C_ss в плазме у детей, получающих вориконазол в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставимы с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация была 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза у детей в возрасте от 2 до 12 лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч.

При однократном приеме препарата внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов от легких (КК 41-60 мл/мин) до тяжелых (КК менее 20 мл/мин) нарушений функции почек фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушений. Связывание с белками плазмы сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности.

После однократного приема внутрь в дозе 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или умеренно выраженной степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы.

При повторном приеме внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), получавших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза/сут, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг 2 раза/сут.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, отмеченными при проведении клинических испытаний, были зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, сепсис, периферические отеки, боль в животе, респираторные нарушения. Повышение показателей печеночных тестов, сыпь и зрительные нарушения— побочные эффекты, связанные с лечением, которые наиболее часто приводили к прекращению терапии вориконазолом.

Побочные эффекты, которые наблюдались при применении вориконазола и, возможно, были связаны с лечением (n=1493):

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль (3,2%), галлюцинации (2,5%), головокружение (1,3%), нарушение зрения (20,6%), фотофобия (2,4%), изменение цветовосприятия (1,3%), кровоизлияние в сетчатку (0,2%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахикардия (2,5%), повышение АД (1,9%), снижение АД (1,7%, вазодилатация (1,5%), тромбоцитопения (0,5%), анемия (0,1%), лейкопения (0,3%), панцитопения (0,1%).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота (5,9%), рвота (4,8%), отклонения функциональных тестов печени (2,7%), повышение показателей функции печени (1,9%), в т.ч. повышение ЩФ (3,6%), АСТ (1,9%), АЛТ (1,8%), билирубина (0,8%); боль в животе (1,7%), диарея (1,1%), холестатическая желтуха (1,1%), сухость во рту (1,0%), желтуха (0,2%).

Со стороны мочеполовой системы: периферические отеки (1,1%), нарушение функции почек (0,5%), острая почечная недостаточность (0,5%), повышение креатинина (0,3%).

Аллергические реакции: сыпь (5,8%), макуло-папулезная сыпь (1,1%), зуд (1,1%).

Прочие: лихорадка (6,2%), озноб (4,1%), гипокалиемия (1,6%), гипомагниемия (1,1%), боль в груди (0,9%).

Зрительные нарушения. При лечении вориконазолом часто встречаются зрительные нарушения. Примерно у 30% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветного зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми, в большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата.

Механизм их развития не известен, хотя, вероятнее всего, ЛС действует на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительной терапии вориконазолом (более 29 дней) на зрительную функцию не известен.

Кожные реакции. Часто при применении вориконазола отмечали кожные реакции, но необходимо отметить, что эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие ЛС. В большинстве случаев высыпания были легко или умеренно выражены. В редких случаях при лечении вориконазолом развивались тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и многоформную эритему.

При появлении сыпи больного следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений вориконазол целесообразно отменить. У больных, получающих длительную терапию вориконазолом, могут развиться кожные реакции фоточувствительности (см. «Меры предосторожности»).

Менее распространенные побочные эффекты, встречавшиеся у <1% всех пациентов, получавших вориконазол, включая здоровых добровольцев (всего n=2090):

Со стороны нервной системы и органов чувств: астения, спутанность сознания, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии, атаксия, отек головного мозга, гиперестезия, синдром Гийена-Барре, экстрапирамидный синдром, нистагм, снижение или усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, диплопия, глазодвигательные нарушения, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва, нарушение вкусового восприятия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): предсердная или желудочковая аритмия, брадикардия, наджелудочковая тахикардия, AV блокада, бигеминия, удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков, кардиомегалия, кардиомиопатия, геморрагический/ишемический инсульт, сердечная недостаточность, эндокардит, экстрасистолия, остановка сердца, инфаркт миокарда, тромбофлебит, флебит, анемия (в т.ч. макро-, нормо- или микроцитарная, мегалобластная, апластическая), лимфаденопатия, агранулоцитоз, ДВС-синдром, лимфангит.

Со стороны респираторной системы: респираторный дистресс-синдром, отек легких, синусит.

Со стороны органов ЖКТ: перитонит, повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), ЛДГ, билирубина, хейлит, холелитиаз, холецистит, запор, дуоденит, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, псевдомембранозный колит, печеночная кома.

Со стороны мочеполовой системы: гематурия, повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит, некроз канальцев почек.

Со стороны кожных покровов: фоточувствительность, алопеция, эксфолиативный дерматит, пурпура, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), экзема, псориаз, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), крапивница, ангионевротический отек, дискоидная красная волчанка, многоформная эритема.

Аллергические реакции: отек, отек лица, анафилактоидные реакции (в т.ч. приливы крови к лицу, потливость, тахикардия, одышка, обморочное состояние, тошнота, зуд и кожная сыпь).

Прочие: асцит, целлюлит, гриппоподобный синдром, гипертермия, болевой синдром (в т.ч. боль в спине, боль в боку, боль в тазовой области, загрудинная боль), артрит, реакция «трансплантат против хозяина», гранулема, инфекция, в т.ч. бактериальная и грибковая инфекция, заболевания слизистых оболочек, сепсис, недостаточность функции коры надпочечников, гипер- или гипотиреоз, гипогликемия, гиперхолестеринемия, эозинофилия. Местные реакции— боль, инфекция/воспаление в месте введения.

Показатели функции печени. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз у больных, получавших вориконазол,— 13,4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. В большинстве случаев отклонения показателей функции печени исчезают при продолжении лечения (без изменения дозы или после ее коррекции) или его прекращении. При применении вориконазола редко наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности у больных с серьезными основными заболеваниями. Эти случаи могут включать в себя случаи желтухи, гепатита и печеночно-клеточной недостаточности, приводящей к смерти.

Реакции, связанные с инфузией. При в/в инфузии вориконазола могут наблюдаться анафилактоидные реакции, включая приливы крови к лицу, лихорадку, потливость, тахикардию, стеснение в груди, одышку, обморочное состояние, тошноту, зуд и сыпь. Эти симптомы появляются сразу после начала инфузии (см. «Меры предосторожности»).

Гиперчувствительность, одновременное применение с субстратами CYP3A4— терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином, сиролимусом, алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), одновременное применение с индукторами CYP450— рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (например фенобарбитал), ритонавиром (400 мг каждые 12 ч), эфавирензом (см. «Взаимодействие»).

Исследования на животных показали, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Вориконазол проявлял тератогенное действие у крыс (волчья пасть, гидронефроз/гидроуретер), начиная с дозы 10 мг/кг (0,3 рекомендованной поддерживающей дозы в пересчете на мг/м2), и эмбриотоксическое действие у кроликов при дозе 100 мг/кг (в 6 раз выше РПД в пересчете на мг/м2). Другие эффекты у крыс включали: уменьшение оссификации крестцового и хвостового позвонков, черепа, лобковой и подъязычной костей, добавочные ребра, аномалии сегментов грудины, дилатация мочеточника/почечной лоханки. При всех уровнях доз эстрадиол плазмы у беременных крыс был снижен. Применение вориконазола у крыс приводило к увеличению продолжительности беременности и затрудненным родам, было ассоциировано с повышением перинатальной смертности детенышей при дозе 10 мг/кг. У кроликов отмечалось повышение эмбриолетальности, снижение веса плодов и повышение частоты возникновения изменений скелета, шейных ребер и внегрудинных мест оссификации.

В случае применения вориконазола в период беременности или при наступлении беременности в период лечения вориконазолом пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода.

Категория действия на плод по FDA— D.

Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (выведение с грудным молоком не изучалось).

Безопасность и эффективность применения вориконазола у детей младше 2 лет не установлены.

С осторожностью применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (при парентеральном введении). В период лечения следует регулярно контролировать функцию почек (в т.ч. уровень креатинина в сыворотке крови).

С осторожностью применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. В период лечения следует регулярно контролировать функцию печени (при появлении клинических признаков заболевания печени следует обсудить целесообразность прекращения терапии).

При проведении клинических испытаний было отмечено три эпизода случайной передозировки (у детей, которые получили в/в дозы, в пять раз выше рекомендуемой). Был отмечен один случай фотофобии продолжительностью 10 мин.

Лечение: симптоматическая терапия. Антидот вориконазола неизвестен. Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. SBECD диализируется с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

Уровни вориконазола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими ЛС:

Рифампицин (индуктор CYP450)— рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает С_max в плазме и AUC_τ вориконазола на 93 и 96% соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (см. «Противопоказания»).

Ритонавир (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4)— ритонавир (400 мг каждые 12 ч) снижает С_max в равновесном состоянии и AUC_τ вориконазола, принимаемого внутрь, в среднем на 66 и 82% соответственно. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Установлено, что повторный прием вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на С_max в равновесном состоянии и AUC_τ ритонавира, также принимаемого повторно. Одновременное применение вориконазола и ритонавира (400 мг каждые 12 ч) противопоказано (см. «Противопоказания»).

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты, в т.ч. фенобарбитал (мощные индукторы CYP450)— вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (см. «Противопоказания»).

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4)— в равновесном состоянии эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки внутрь) снижает равновесную С_max и AUC_τ вориконазола в среднем на 61 и 77% соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, затем 200 мг внутрь каждые 12 ч в течение 8 дней) повышает равновесную С_max и AUC_τ эфавиренза в среднем на 38 и 44% соответственно. Одновременное применение вориконазола и эфавиренза противопоказано (см. «Противопоказания»).

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим вориконазол может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.

Противопоказано одновременное применение вориконазола со следующими ЛС:

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин (субстраты CYP3A4)— хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее одновременное применение вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином противопоказано, т.к. повышение их концентраций в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (см. «Противопоказания»).

Сиролимус (субстрат CYP3A4)— вориконазол повышает С_max и AUC_τ сиролимуса (2 мг однократно) на 556 и 1014% соответственно. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. «Противопоказания»).

Алкалоиды спорыньи (субстраты CYP3A4)— хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (см. «Противопоказания»).

Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимо постоянное наблюдение и/или коррекция доз.

Циклоспорин (субстрат CYP3A4)— у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает С_max и AUC_τ циклоспорина по крайней мере на 13 и 70% соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус (субстрат CYP3A4)— вориконазол повышает С_max и AUC_τ такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 и 221% соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Варфарин (субстрат CYP2C9)— одновременное применение вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального ПВ до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать ПВ.

Другие пероральные антикоагулянты, например фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9, CYP3A4)— вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и ПВ. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать ПВ с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9)— вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

Статины (субстраты CYP3A4)— in vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. При их одновременном применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статинов. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

Бензодиазепины (субстраты CYP3A4)— in vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (мидазолам, триазолам, алпразолам), и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4)— вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)— следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Фенитоин (300 мг 1 раз в сутки) снижает С_max и AUC_τ вориконазола на 49 и 69% соответственно. Вориконазол (400 мг 2 раза в сутки) повышает С_max и AUC_τ фенитоина (300 мг 1 раз в сутки) на 67 и 81% соответственно. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч в/в или с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Рифабутин (индуктор CYP450)— рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижает С_max и AUC_τ вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) на 69 и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутина С_max и AUC_τ вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составляют 96 и 68% от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки С_max и AUC_τ соответственно на 104 и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает С_max и AUC_τ рифабутина на 195 и 331% соответственно. Если ожидаемая польза от лечения превышает риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. В этом случае поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 5 мг/кг каждые 12 ч в/в или с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных массой тела менее 40 кг). При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например увеит).

Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4)— омепразол (40 мг 1 раз в сутки) повышает С_max и AUC_τ вориконазола на 15 и 41% соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает С_max и AUC_τ омепразола на 116 и 280% соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450)— исследования in vitro показывают, что делавердин может ингибировать метаболизм вориконазола; невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный эффект не изучался; вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, не требуется коррекция доз следующих ЛС:

Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, а также повышает рН желудочного сока)— циметидин (400 мг 2 раза в сутки) вызывает повышение С_max и AUC_τ вориконазола на 18 и 23% соответственно.

Ранитидин (повышает рН желудочного сока)— ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) не оказывает значимого влияния на С_max и AUC_τ вориконазола.

Макролиды— эритромицин (ингибитор CYP3A4, 1 г 2 раза в сутки) и азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) не оказывают существенного влияния на С_max и AUC_τ вориконазола.

Преднизолон (субстрат CYP3A4)— вориконазол повышает С_max и AUC_τ преднизолона (60 мг однократно) на 11 и 34% соответственно.

Дигоксин (транспорт, опосредованный Р-гликопротеином)— вориконазол не оказывает существенного влияния на С_max и AUC_τ дигоксина (0,25 мг 1 раз в сутки).

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы)— вориконазол не оказывает влияния на С_max и AUC_τ микофеноловой кислоты (1 г однократно).

Индинавира сульфат (ингибитор и субстрат CYP3A4)— индинавира сульфат (800 мг 3 раза в сутки) не оказывает существенного влияния на С_max и AUC_τ вориконазола. Вориконазол существенно не влияет на C_max, C_min и AUC_τ индинавира сульфата (800 мг 3 раза в сутки).

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4)— исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например саквинавира, ампренавира и нелфинавира), и что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Фармацевтическая несовместимость. Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими ЛС, включая препараты для парентерального питания. Однако возможно введение вориконазола на фоне полного парентерального питания через отдельный вход многоканального катетера. Несовместим с раствором натрия бикарбоната 4,2% для в/в инфузий, совместимость с раствором в других концентрациях не известна. Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузии препаратов крови.

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, но при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (МПК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.

Применение вориконазола связано с нежелательными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию вориконазолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью.

Гепатотоксичность: при лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1–1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, в т.ч. с летальным исходом). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии.

У тяжелых больных, получающих вориконазол, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Такие больные, вероятно, получали другие нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, результатом которых могло бы стать снижение функции почек. В процессе терапии необходимо мониторирование функции почек (лабораторные исследования, в т.ч. определение сывороточного уровня креатинина).

При в/в введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, в основном приливы крови к лицу и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения.

В редких случаях при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении сыпи больных следует наблюдать, а при прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить. Кроме того, применение вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, особенно при длительной терапии. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, в т.ч. туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, например, управление автомобилем или использование сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.