Résumé des caractéristiques du médicament - SPIRAMYCINE/METRONIDAZOLE

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Traitement curatif

Les indications sont limitées aux infections stomatologiques aiguës, chroniques ou récidivantes :

Abcès dentaires, phlegmons, cellulites périmaxillaires, péricoronarites,

Gingivites, stomatites,

Parodontites,

Parotidites, sous-maxillites.

Traitement préventif

Traitement préventif des complications infectieuses locales post-opératoires en chirurgie odonto-stomatologique.

L'efficacité dans la prévention de l'endocardite infectieuse n'a pas été démontrée.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Ce médicament est une association de spiramycine, antibiotique de la famille des macrolides, et de métronidazole, antibiotique de la famille des nitro-5-imidazolés, réservée à la pathologie infectieuse buccodentaire.

SPECTRE D'ACTIVITÉ ANTIMICROBIENNE

SPIRAMYCINE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 1 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

La spiramycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50% de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

MÉTRONIDAZOLE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 4 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Synergie : la moyenne des CMI des deux produits isolés et associés montre qu'il existe une synergie pour inhiber certaines souches bactériennes sensibles.

Sur Bacteroides fragilis, il suffit donc d'environ 16 fois moins de spiramycine et 4 fois moins de métronidazole.

SPIRAMYCINE/METRONIDAZOLE TEVA 1,5 M.U.I./250 mg, comprimé pelliculé est un comprimé deux fois plus dosé en principes actifs (spiramycine, métronidazole) que SPIRAMYCINE/METRONIDAZOLE TEVA 750.000 UI/125 mg, comprimé pelliculé.

SPIRAMYCINE

Absorption

L'absorption de la spiramycine est rapide, mais incomplète. Elle n'est pas modifiée par la prise d'aliments.

Distribution

Après administration per os de 6 M.U.I., la concentration sérique maximale est de 3,3 mcg/mL.

La demi-vie plasmatique est voisine de 8 heures.

La spiramycine ne pénètre pas dans le LCR. Elle passe dans le lait maternel.

La liaison aux protéines plasmatiques est faible (10 %).

Il existe une excellente diffusion salivaire et tissulaire (poumons 20-60 mcg/g, amygdales : 20-80 mcg/g, sinus infectés : 75-110 mcg/g, os : 5-100 mcg/g).

Dix jours après l'arrêt du traitement, il reste 5 à 7 mcg/g de principe actif dans la rate, le foie, les reins.

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).

Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme.

Ces propriétés expliquent l'activité des macrolides sur les bactéries intracellulaires.

Biotransformation

La spiramycine est métabolisée dans le foie, avec formation de métabolites inconnus chimiquement mais actifs.

Elimination

Urine : 10% de la dose ingérée.

Elimination biliaire très importante : concentrations 15 à 40 fois supérieures aux concentrations sériques.

La spiramycine est présente en quantité non négligeable dans les fèces.

MÉTRONIDAZOLE

Absorption

Après administration orale, le métronidazole est rapidement absorbé, 80 % au moins en une heure. Les pics sériques obtenus après administration orale sont similaires à ceux obtenus après administration intraveineuse de doses équivalentes.

La biodisponibilité par voie orale est de 100%. Elle n'est pas significativement modifiée par l'ingestion simultanée de nourriture.

Distribution

Environ 1 heure après la prise unique de 500 mg, la concentration sérique maximale atteinte est, en moyenne, de 10 mcg/mL. Après 3 heures, la concentration sérique moyenne est de 13,5 mcg/mL.

La demi-vie plasmatique est de 8 à 10 heures.

La liaison aux protéines sanguines est faible : inférieure à 20 %.

Le volume apparent de distribution est important aux environs de 40 L (soit 0,65 L/kg).

La diffusion est rapide et importante avec des concentrations proches des taux sériques, dans : les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, le LCR, la salive, le liquide séminal, les sécrétions vaginales.

Le métronidazole traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Biotransformation

Le métabolisme est essentiellement hépatique. Par oxydation, 2 composés principaux sont formés :

Le métabolite « alcool », métabolite principal, ayant une activité bactéricide sur les bactéries anaérobies d'environ 30 % de celle du métronidazole, et une demi-vie d'élimination d'environ 11 heures ;

Le métabolite « acide », en faible quantité, et ayant une activité bactéricide d'environ 5 % de celle du métronidazole.

Elimination

Forte concentration hépatique et biliaire. Faible concentration colique. Faible élimination fécale. Excrétion surtout urinaire puisque le métronidazole et les métabolites oxydés, excrétés dans les urines représentent environ 35 à 65 % de la dose administrée.

Diffusion dans la sphère buccodentaire

Les deux constituants de ce médicament se concentrent dans la salive, le tissu gingival et l'os alvéolaire.

Les concentrations en spiramycine et métronidazole ont été mesurées chez l'homme dans le sérum et ces différents milieux 2 heures après administration de deux comprimés dosés à 750.000 UI de spiramycine et 125 mg de métronidazole ; les résultats obtenus, exprimés en mcg/mL ou mcg/g, sont les suivants :

LIÉS À LA SPIRAMYCINE

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée : allongement de l'intervalle QT, arythmie ventriculaire, tachycardie ventriculaire, torsade de pointes pouvant conduire à un arrêt cardiaque .

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleur abdominale, nausées, vomissements, gastralgies, diarrhée.

Très rares : colites pseudo-membraneuses.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruptions.

Fréquence indéterminée : urticaire, prurit, oedème de Quincke, chocs anaphylactiques Syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) .

Affections du système nerveux central et périphérique

Très fréquent : paresthésies occasionnelles et transitoires.

Fréquent : dysgueusie transitoire.

Affections hépatobiliaires

Très rares : anomalies des tests hépatiques.

Fréquence indéterminée : cas d'hépatite cholestatique, mixte ou plus rarement cytolytique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : leucopénie, neutropénie, anémie hémolytique .

LIÉS AU MÉTRONIDAZOLE

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie, agranulocytose et thrombopénie.

Affections psychiatriques

hallucinations ;

réactions psychotiques avec paranoïa et/ou délire pouvant s'accompagner de manière isolée d'idées ou d'actes suicidaires ;

humeur dépressive.

Affections du système nerveux

neuropathies sensitives périphériques ;

céphalées ;

vertiges ;

confusion ;

convulsions ;

encéphalopathies pouvant être associées à des modifications de l'IRM généralement réversibles à l'arrêt du traitement. D'exceptionnels cas d'évolution fatale ont été rapportés (cf. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) ;

syndrome cérébelleux subaigu (ataxie, dysarthrie, troubles de la démarche, nystagmus, tremblements ;

méningites aseptique (cf. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Affections oculaires

troubles visuels transitoires tels que vision trouble, diplopie, myopie, diminution de l'acuité visuelle et changement dans la vision des couleurs ;

neuropathies/névrites optiques.

Affections gastro-intestinales

troubles digestifs bénins (douleurs épigastriques, nausées, vomissements, diarrhée) ;

glossites avec sensation de sécheresse de la bouche, stomatites, troubles du goût, anorexie ;

pancréatites réversibles à l'arrêt du traitement ;

décoloration ou modification de l'aspect de la langue (mycose).

Affections hépatobiliaires

elévation des enzymes hépatiques (ALT, AST phosphatases alcalines), très rares cas d'atteinte hépatique aiguë de nature cytolytique (parfois ictérique), cholestatiques ou mixtes. Des cas isolés d'insuffisance hépatocellulaire pouvant nécessiter une transplantation hépatique ont été rapportés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

bouffées congestives, prurit, éruption cutanée parfois fébrile ;

urticaire, œdème de Quincke, choc anaphylactique ;

très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée ;

syndrome de Lyell ;

syndrome de Steven-Johnson ;

érythème pigmenté fixe.

Divers

apparition d'une coloration brun-rougeâtre des urines due à la présence de pigments hydrosolubles provenant du métabolisme du produit.

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

hypersensibilité aux imidazolés, à la spiramycine et/ou à l'un des excipients,

enfants de moins de 6 ans, en raison de la forme pharmaceutique.

Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE en association avec le disulfirame et l'alcool ou les médicaments en contenant .

Grossesse

L'utilisation de ce médicament peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin quel qu'en soit le terme.

METRONIDAZOLE :

En clinique, l'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier du métronidazole. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l'absence de risque.

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène du métronidazole.

SPIRAMYCINE :

L'utilisation de la spiramycine peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, l'utilisation large de la spiramycine au cours de la grossesse n'a pas révélé, à ce jour, d'effet malformatif ou fœtotoxique de cette molécule.

Allaitement

Le métronidazole et la spiramycine passant dans le lait maternel, éviter l'administration de ce médicament pendant l'allaitement.

Il n'existe pas d'antidote spécifique pour la spiramycine ni le métronidazole.

En cas de surdosage, le traitement est symptomatique.

TROUBLES LIÉS À LA SPIRAMYCINE

Il n'y a pas de dose toxique connue pour la spiramycine.

Les signes attendus à forte dose sont digestifs : nausées, vomissements, diarrhées.

Des cas d'allongement de l'intervalle QT régressifs à l'arrêt du traitement ont été observés chez des nouveau-nés traités à de fortes doses de spiramycine et après administration intraveineuse de spiramycine chez les sujets à risque d'allongement de l'intervalle QT. En cas de surdosage en spiramycine, un ECG est donc recommandé pour mesure de l'intervalle QT, ce d'autant qu'il existe d'autres facteurs de risque associé (hypokaliémie, allongement congénital de l'intervalle QTc, association aux médicaments prolongeant l'intervalle QT et/ou donnant des torsades de pointes).

TROUBLES LIÉS AU MÉTRONIDAZOLE

Des cas d'administration d'une dose unique jusqu'à 12 g ont été rapportés lors de tentatives de suicide et de surdosage accidentel. Les symptômes se sont limités à des vomissements, ataxie et légère désorientation.

LIÉES À LA SPIRAMYCINE

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Médicaments donnant des torsades de pointes : antiarythmiques de classe la (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), sultopride (neuroleptique benzamide), autres torsadogènes (arsénieux, bépridil, cisapride, diphémanil, dolasétron IV, érythromycine IV, lévofloxacine, mizolastine, moxifloxacine, prucalopride, torémifène, vincamine IV)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes

+ Lévodopa

En cas d'association avec la carbidopa : inhibition de l'absorption de la carbidopa avec diminution des concentrations plasmatiques de la lévodopa.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la lévodopa.

LIÉES AU MÉTRONIDAZOLE

Réaction antabuse

Les médicaments provoquant une réaction antabuse avec l'alcool sont nombreux et leur association avec l'alcool est déconseillée.

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie). Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool. Tenir compte de l'élimination complète des médicaments en se référant à leur demi-vie avant la reprise de boissons alcoolisées ou du médicament contenant de l'alcool

+ Busulfan

Avec le busulfan à fortes doses : doublement des concentrations de busulfan par le métronidazole.

+ Disulfirame

Risque d'épisodes de psychose aiguë ou d'état confusionnel, réversibles à l'arrêt de l'association.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques, avec signes de surdosage en lithium.

Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de la posologie du lithium.

Associations à prendre en compte

+ Fluorouracile (et par extrapolation, tégafur et capécitabine) :

Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Interactions avec les examens paracliniques

Le métronidazole peut immobiliser les tréponèmes et donc faussement positiver un test de Nelson.

Mises en garde spéciales

La survenue, en début de traitement, d'un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématique aiguë généralisée ; elle impose l'arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration de spiramycine seule ou associée.

Eviter les boissons alcoolisées (effet antabuse) .

Interrompre le traitement en cas d'ataxie, de vertiges, de confusion mentale.

En raison de la présence de métronidazole, tenir compte du risque d'aggravation de l'état neurologique chez les malades atteints d'affections neurologiques centrales et périphériques sévères, chroniques ou évolutives.

Précautions d'emploi

De très rares cas d'anémie hémolytique ayant été rapportés chez les patients ayant un déficit en Glucose-6-Phosphate-Déshydrogénase, l'utilisation de la spiramycine dans cette population de patients n'est pas recommandée.

En cas d'antécédents de troubles hématologiques, de traitement à forte dose et/ou de traitement prolongé, il est recommandé de pratiquer régulièrement des examens sanguins, particulièrement contrôle de la formule leucocytaire.

En cas de leucopénie, l'opportunité de la poursuite du traitement dépend de la gravité de l'infection.

En cas de traitement prolongé, surveiller l'apparition de signes évocateurs d'effet indésirable à type de neuropathies centrale ou périphérique (paresthésies, ataxie, vertige, crises convulsives).