Résumé des caractéristiques du médicament - STRATTERA

STRATTERA est indiqué dans le traitement du Trouble Déficit de l'Attention/Hyperactivité (TDAH) chez les enfants de 6 ans et plus et chez les adolescents dans le cadre d'une prise en charge thérapeutique globale. Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste de la prise en charge du TDAH. Le diagnostic doit être établi selon les critères du DSM-IV ou les recommandations de l'ICD-10.

Informations complémentaires pour le bon usage de ce médicament

Une prise en charge thérapeutique globale comporte généralement des mesures psychologiques, éducatives et sociales et vise à stabiliser les enfants présentant des troubles du comportement caractérisés par les symptômes suivants: manque d'attention soutenue chronique, distractibilité, labilité émotionnelle, impulsivité, hyperactivité modérée à sévère, signes neurologiques mineurs et EEG anormal. Les capacités d'apprentissage peuvent être altérées.

Un traitement médicamenteux n'est pas indiqué chez tous les enfants présentant ce trouble et la décision de recourir à un médicament doit être basée sur une évaluation approfondie de la sévérité des symptômes de l'enfant en tenant compte de son âge et de la persistance des symptômes.

L'atomoxétine est un inhibiteur puissant et très sélectif du transporteur pré-synaptique de la noradrénaline, mécanisme d'action supposé, sans effet direct sur les transporteurs de la sérotonine ou de la dopamine. L'atomoxétine a une affinité minimale pour les autres récepteurs noradrénergiques ou pour les transporteurs ou récepteurs d'autres neurotransmetteurs. L'atomoxétine a deux métabolites oxydatifs majeurs: la 4-hydroxyatomoxétine et la N-déméthylatomoxétine. L'activité inhibitrice de la 4-hydroxyatomoxétine sur le transporteur de la noradrénaline est aussi puissante que l'atomoxétine mais, contrairement à l'atomoxétine, ce métabolite exerce également une activité inhibitrice sur le transporteur de la sérotonine. Cependant, un quelconque effet sur ce transporteur est vraisemblablement minime car la majeure partie de la 4-hydroxyatomoxétine est de nouveau métabolisée de sorte que sa concentration plasmatique est beaucoup plus basse (1 % de la concentration en atomoxétine chez les patients métaboliseurs rapides et 0,1 % de la concentration en atomoxétine chez les patients métaboliseurs lents). La N-déméthylatomoxétine a une activité pharmacologique considérablement plus faible que l'atomoxétine. Ce composé circule dans le plasma à faible concentration chez les sujets métaboliseurs rapides et à des concentrations comparables à celle de l'atomoxétine (molécule mère) à l'état d'équilibre, chez les sujets métaboliseurs lents.

L'atomoxétine n'est pas un psychostimulant et n'est pas un dérivé amphétaminique. Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo évaluant le potentiel d'abus médicamenteux chez l'adulte, le type de réponse des patients traités par atomoxétine n'était pas évocateur de propriétés stimulantes ou euphorisantes.

STRATTERA a été étudié dans des essais cliniques portant sur plus de 5 000 enfants et adolescents avec TDAH. L'efficacité à court terme de STRATTERA dans le traitement du TDAH a initialement été établie dans six essais cliniques randomisés, d'une durée de six à neuf semaines, en double aveugle et contrôlés versus placebo.

Les signes et symptômes du TDAH ont été évalués en comparant les changements moyens entre la valeur à l'état initial et la dernière valeur sous traitement chez les patients des groupes STRATTERA et placebo. Dans chacune des six études, la réduction des signes et symptômes du TDAH sous atomoxétine était significativement supérieure au placebo.

De plus, dans un essai contrôlé versus placebo, d'une durée d'un an, portant sur plus de 400 patients et conduit principalement en Europe (approximativement 3 mois de traitement à court terme en ouvert suivi de 9 mois de traitement de maintenance en double aveugle, contrôlé versus placebo) l'atomoxétine a démontré son efficacité dans le maintien d'une réponse symptomatique. La proportion des patients rechutant après un an était de 18,7 % et 31,4 % (respectivement, dans les groupes atomoxétine et placebo). Après un an de traitement, les patients qui ont poursuivi leur traitement par atomoxétine pendant 6 mois supplémentaires étaient moins susceptibles de rechuter ou de présenter un retour partiel des symptômes par rapport aux patients qui ont interrompu le traitement ou qui sont passés au placebo (respectivement 2 % versus 12 %). Chez les enfants et les adolescents, le bénéfice du traitement devra être évalué périodiquement lorsqu'il est envisagé à long terme.

STRATTERA a démontré son efficacité en prise quotidienne unique et en plusieurs prises séparées, administrées le matin et en fin d'après-midi ou en début de soirée. STRATTERA, administré une fois par jour, a démontré une réduction de la sévérité des symptômes du TDAH, évalués par les professeurs et les parents, statistiquement significative par rapport au placebo.

L'atomoxétine n'aggrave pas les tics chez les patients avec TDAH ni les tics moteurs chroniques ou le syndrome de Gilles de la Tourette associés.

Cinq cent trente-six patients adultes souffrant de TDAH ont été inclus dans 2 études cliniques randomisées d'une durée de 10 semaines, en double aveugle et contrôlées versus placebo.

Les patients recevaient STRATTERA deux fois par jour avec une adaptation posologique selon la réponse clinique dans la limite de 60 à 120 mg/jour. La posologie finale moyenne pour ces deux études était d'environ 95 mg/jour. Dans ces deux études, les symptômes du TDAH ont été améliorés de façon statistiquement significative chez les patients traités par STRATTERA, comme indiqué par les scores obtenus sur l'échelle de CAARS. L'amplitude d'amélioration des symptômes chez les adultes a été plus faible que chez les enfants. Le maintien du bénéfice à long terme chez les adultes n'a pas été démontré.

Les propriétés pharmacocinétiques de l'atomoxétine chez les enfants et adolescents sont similaires à celles observées chez les adultes. Les propriétés pharmacocinétiques de l'atomoxétine n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 6 ans.

Absorption

L'atomoxétine est rapidement et presque totalement absorbée après administration orale, atteignant une concentration plasmatique maximale moyenne (C_max) observée environ 1 à 2 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue de l'atomoxétine après administration orale était comprise entre 63 % et 94 % en fonction des variations inter-individuelles du faible métabolisme de premier passage. L'atomoxétine peut être administrée avec ou sans nourriture.

Distribution

L'atomoxétine est largement distribuée et fortement (98 %) liée aux protéines plasmatiques, essentiellement l'albumine.

Métabolisme

L'atomoxétine subit une biotransformation principalement par la voie enzymatique du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Les individus avec une activité réduite de cette voie métabolique (métaboliseurs lents) représentent environ 7 % de la population de type caucasien et ont des concentrations plasmatiques d'atomoxétine supérieures à celle des individus ayant une activité enzymatique normale (métaboliseurs rapides). Pour les métaboliseurs lents, l'aire sous la courbe (AUC) de l'atomoxétine est approximativement 10 fois plus grande et la concentration maximale à l'état d'équilibre (Css max) est environ 5 fois supérieure à celle des métaboliseurs rapides. Le principal métabolite oxydatif formé est la 4-hydroxyatomoxétine, qui est rapidement glucuronoconjuguée. La 4-hydroxyatomoxétine est aussi active que l'atomoxétine, mais circule dans le plasma à des concentrations largement inférieures. Bien que la 4-hydroxyatomoxétine soit essentiellement métabolisée par la voie du CYP2D6, chez les patients présentant un déficit de l'activité du CYP2D6, la formation de la 4-hydroxyatomoxétine peut être opérée par plusieurs autres enzymes du cytochrome P450, mais à un rythme plus lent. L'atomoxétine à des doses thérapeutiques n'inhibe pas et n'induit pas le CYP2D6.

Elimination

La demi-vie d'élimination moyenne de l'atomoxétine après administration orale est de 3,6 heures chez les métaboliseurs rapides et de 21 heures chez les métaboliseurs lents. L'atomoxétine est principalement excrétée sous forme de 4-hydroxyatomoxétine-O-glucuronide, essentiellement dans l'urine.

Linéarité/non-linéarité: la pharmacocinétique de l'atomoxétine est linéaire pour l'intervalle de doses étudiées aussi bien chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides.

Populations particulières

L'insuffisance hépatique résulte en une clairance réduite de l'atomoxétine, une augmentation de l'exposition à l'atomoxétine (AUC multipliée par 2 dans l'insuffisance modérée et par 4 dans l'insuffisance sévère), et une demi-vie prolongée de la substance mère en comparaison avec les sujets sains avec le même génotype métaboliseur rapide du CYP2D6. Chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child Pugh, Classes B et C), les doses initiales et les doses cibles devraient être ajustées .

Les concentrations plasmatiques moyennes en atomoxétine chez des patients avec une insuffisance rénale au stade terminal étaient généralement plus élevées que la moyenne chez les sujets sains, illustrées par des augmentations de la C_max (différence de 7%) et de l'AUC0-∞ (environ 65% de différence). Après ajustement selon le poids corporel, les différences entre les 2 groupes étaient minimes. La pharmacocinétique de l'atomoxétine et de ses métabolites chez les patients avec une insuffisance rénale au stade terminal suggère qu'un ajustement posologique ne serait pas nécessaire .

Hypersensibilité à l'atomoxétine ou à l'un des excipients.

L'atomoxétine ne doit pas être utilisée en association avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). L'atomoxétine ne doit pas être utilisée dans les deux semaines, au minimum, suivant l'arrêt d'un traitement par IMAO. Le traitement par IMAO ne doit pas être instauré dans les deux semaines suivant l'arrêt de l'atomoxétine.

L'atomoxétine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un glaucome à angle fermé car, dans les études cliniques, l'utilisation de l'atomoxétine a été associée à une incidence accrue de mydriase.

Grossesse

Il n'existe pas de donnée clinique sur l'exposition à l'atomoxétine chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal en général n'ont pas montré d'effet nocif direct sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal . L'atomoxétine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

L'atomoxétine et/ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait des rates. On ignore si l'atomoxétine est excrétée dans le lait maternel chez la femme. En l'absence de donnée, l'atomoxétine doit être évitée chez la femme qui allaite.

Signes et symptômes

Durant la période après commercialisation, des cas de surdosages aigus et chroniques non fatals d'atomoxétine seule ont été rapportés. Les symptômes les plus fréquemment rapportés lors des surdosages aigus et chroniques étaient somnolence, agitation, hyperactivité, comportement anormal et symptômes gastro-intestinaux. La plupart étaient d'intensité faible à modérée. Des signes et symptômes compatibles avec une stimulation faible à modérée du système nerveux sympathique (par exemple mydriase, tachycardie, sécheresse buccale) ont aussi été observés et des cas de prurit et d'éruption cutanée ont été rapportés. Ces effets ont été réversibles chez tous les patients. Dans certains cas de surdosage impliquant l'atomoxétine, des convulsions ont été rapportées et très rarement des cas d'allongement de l'intervalle QT. Des cas de surdosages fatals, aigus impliquant une ingestion mixte d'atomoxétine et d'au moins un autre médicament ont été rapportés.

Dans les essais cliniques, il existe une expérience limitée concernant le surdosage à l'atomoxétine. Aucun surdosage fatal n'est survenu pendant les études cliniques.

Prise en charge du surdosage

Une libération des voies aériennes supérieures doit être pratiquée. Le charbon activé peut être utile pour limiter l'absorption si le patient se présente dans l'heure suivant l'ingestion. Une surveillance cardiovasculaire et une surveillance des fonctions vitales sont recommandées en complément d'un traitement symptomatique et des soins de support appropriés. Le patient doit être surveillé pendant 6 heures au minimum. L'atomoxétine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu vraisemblable que la dialyse soit bénéfique en cas de surdosage.

Effets d'autres substances sur l'atomoxétine

+ IMAO

L'atomoxétine ne doit pas être utilisée avec les IMAO .

+ Inhibiteurs du CYP2D6 (ISRS (par exemple fluoxétine, paroxétine), quinidine, terbinafine)

L'atomoxétine est principalement métabolisée par la voie du CYP2D6 en 4 hydroxyatomoxétine. Chez les patients métaboliseurs rapides du CYP2D6, les inhibiteurs puissants du CYP2D6 augmentent les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de l'atomoxétine jusqu'à des taux semblables à ceux observés chez les métaboliseurs lents du CYP2D6. Chez les métaboliseurs rapides traités par la paroxétine ou la fluoxétine, l'aire sous la courbe (AUC) de l'atomoxétine est approximativement 6 à 8 fois plus élevée et la concentration maximale à l'état d'équilibre (Css max) est 3 à 4 fois plus élevée qu'avec l'atomoxétine seule. Un ajustement de la dose et une augmentation plus lente de la posologie d'atomoxétine peut être nécessaire si un médicament inhibiteur du CYP2D6 est associé. Si un inhibiteur du CYP2D6 est prescrit ou arrêté après que la posologie d'atomoxétine ait été ajustée à la dose optimale, la réponse clinique et la tolérance devront être réévaluées afin de déterminer si un ajustement de la dose est nécessaire.

La prudence est recommandée lorsque l'atomoxétine est associée à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 autres que ceux du CYP2D6 chez les patients métaboliseurs lents du CYP2D6 étant donné que le risque d'une augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'atomoxétine in vivo n'est pas connu.

+ Salbutamol

En raison d'une possible potentialisation de l'action du salbutamol sur le système cardiovasculaire, l'atomoxétine doit être administrée avec prudence chez les patients traités par de fortes doses de salbutamol (ou autres bêta2 -mimétiques) en nébulisation ou par voie systémique (orale ou intraveineuse). Le salbutamol administré par voie systémique (600 µg IV en 2 heures) a induit une accélération du rythme cardiaque et une augmentation de la pression artérielle. Ces effets ont été potentialisés par l'atomoxétine (60 mg, 2 fois par jour pendant 5 jours) et ont été plus marqués après une administration initiale concomitante de salbutamol et d'atomoxétine. Dans une étude chez des sujets sains adultes de type asiatique, métaboliseurs rapides de l'atomoxétine, les effets d'une dose inhalée de salbutamol (200 µg) sur le rythme cardiaque et sur la pression artérielle n'ont pas été cliniquement significatifs par rapport à une administration par voie intraveineuse et n'ont pas été augmentés par l'administration concomitante à court terme d'atomoxétine (80 mg, 1 fois par jour pendant 5 jours). Le rythme cardiaque après de multiples inhalations de salbutamol (800 µg) était similaire en présence ou en absence d'atomoxétine.

Il existe un risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT lorsque l'atomoxétine est administrée avec d'autres médicaments allongeant l'intervalle QT (tels que neuroleptiques, anti-arythmiques de classe IA et III, moxifloxacine, érythromycine, méthadone, méfloquine, antidépresseurs tricycliques, lithium ou cisapride), avec des médicaments induisant un déséquilibre électrolytique (tels que les diurétiques thiazidiques) et avec les médicaments qui inhibent le CYP2D6.

Il existe un risque potentiel de convulsions avec l'atomoxétine. La prudence est conseillée en cas d'utilisation concomitante de médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène (tels qu'antidépresseurs, neuroleptiques, méfloquine, buproprion ou tramadol) .

+ Agents vasopresseurs

En raison des effets possibles sur la pression artérielle, l'atomoxétine doit être utilisée avec prudence avec les agents vasopresseurs.

+ Substances ayant un effet noradrénergique

Les substances ayant un effet noradrénergique doivent être utilisées avec prudence lorsqu'elles sont administrées avec l'atomoxétine, compte tenu d'effets pharmacologiques potentiels, additifs ou synergiques. Exemples: antidépresseurs tels que l'imipramine, la venlafaxine et la mirtazapine ou des décongestionnants de type pseudoéphédrine ou phényléphrine.

+ Substances ayant un effet sur le pH gastrique

Les substances qui élèvent le pH gastrique (hydroxyde de magnésium / hydroxyde d'aluminium, oméprazole) n'ont pas eu d'effet sur la biodisponibilité de l'atomoxétine.

+ Substances fortement liées aux protéines plasmatiques

Des études de compétition in vitro ont été réalisées, aux concentrations thérapeutiques, avec l'atomoxétine et d'autres substances fortement liées aux protéines plasmatiques. La warfarine, l'acide acétylsalicylique, la phénytoïne ou le diazépam n'ont pas eu d'effet sur la fixation de l'atomoxétine à l'albumine humaine. De même, l'atomoxétine n'a pas eu d'incidence sur la liaison de ces substances à l'albumine humaine.

Effets de l'atomoxétine sur d'autres substances

+ Enzymes du cytochrome P450

L'atomoxétine n'a pas entraîné d'inhibition ou d'induction cliniquement significative des enzymes du cytochrome P450, y compris CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 et CYP2C9. Les études in vitro indiquent que l'atomoxétine n'entraîne pas d'induction cliniquement significative du CYP1A2 et CYP3A.

Réactions allergiques possibles

Bien que peu fréquentes, des réactions allergiques, telles qu'éruption cutanée, œdème angioneurotique et urticaire, ont été rapportées chez des patients prenant de l'atomoxétine.

Mort subite et anomalies cardiaques structurelles préexistantes ou autres problèmes cardiaques graves

Des cas de mort subite ont été rapportés chez des enfants et adolescents présentant une anomalie cardiaque structurelle, aux doses usuelles d'atomoxétine. Bien que certaines anomalies cardiaques structurelles graves soient susceptibles d'augmenter le risque de mort subite à elles seules, l'atomoxétine doit être utilisée avec prudence chez les enfants et adolescents présentant de telles anomalies cardiaques structurelles graves connues et en concertation avec un cardiologue.

Effets cardiovasculaires

De nombreux patients prenant de l'atomoxétine ont présenté une augmentation modérée de la fréquence cardiaque (moyenne < 10 battements/min) et/ou une augmentation de la pression artérielle (moyenne < 5 mmHg) . Pour la plupart des patients, ces modifications ne sont pas cliniquement importantes. L'atomoxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une hypertension, une tachycardie ou une maladie cardiovasculaire ou cérébro-vasculaire. Il convient de surveiller régulièrement la fréquence cardiaque et la pression artérielle pendant le traitement. Une hypotension orthostatique a également été rapportée. L'atomoxétine doit être utilisée avec prudence dans toutes les situations pouvant prédisposer les patients à une hypotension.

L'atomoxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT, congénital ou acquis, ou avec des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT .

Effets hépatiques

STRATTERA doit être interrompu et ne doit pas être repris chez les patients présentant un ictère, ou des anomalies biologiques montrant une atteinte hépatique. Une hépatotoxicité se traduisant par une élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine avec ictère a été très rarement rapportée.

Croissance et développement

La croissance et le développement doivent être surveillés pendant le traitement par atomoxétine. Les patients nécessitant un traitement à long terme doivent être surveillés et la diminution de la posologie ou l'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas une croissance ou une prise de poids satisfaisante.

Les données cliniques ne suggèrent pas d'effet délétère de l'atomoxétine sur les fonctions cognitives ou la maturation sexuelle; toutefois les données disponibles à long terme sont limitées. Les patients nécessitant un traitement à long terme devront donc être attentivement surveillés.

Comportement suicidaire

Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) ont été rapportés chez les patients traités par atomoxétine. Au cours des essais cliniques en double aveugle, des comportements de type suicidaire ont été peu fréquemment observés chez les enfants et les adolescents traités par atomoxétine mais plus souvent que chez ceux recevant du placebo, avec lequel aucun événement de ce type n'a été observé. Les patients traités pour TDAH doivent faire l'objet d'une surveillance attentive de l'apparition ou de l'aggravation d'un comportement de type suicidaire.

Symptômes psychotiques ou maniaques

Des symptômes maniaques ou psychotiques par exemple, hallucinations, délire, épisode maniaque ou agitation chez des enfants et adolescents sans antécédent de maladie psychotique ou d'épisode maniaque peuvent être provoqués par la prise d'atomoxétine aux doses usuelles. Si de tels symptômes apparaissent, un rôle causal possible de l'atomoxétine devra être envisagé ainsi que l'arrêt du traitement. La possibilité que STRATTERA puisse entraîner l'exacerbation de symptômes psychotiques ou maniaques préexistants ne peut pas être exclue.

Comportement agressif, hostilité et labilité émotionnelle

Une hostilité (principalement agression, comportement d'opposition et colère) et une labilité émotionnelle ont été plus fréquemment observées au cours des essais cliniques chez les enfants et adolescents traités par STRATTERA par rapport à ceux traités par placebo. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition ou l'aggravation d'un comportement agressif, d'une hostilité ou d'une labilité émotionnelle.

Convulsions

L'atomoxétine présente un risque potentiel de convulsions. L'atomoxétine doit être introduite avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'épilepsie. L'arrêt de l'atomoxétine devra être envisagé chez tout patient présentant une crise convulsive ou en cas d'augmentation de la fréquence des crises sans autre cause identifiée.

Enfants de moins de 6 ans

STRATTERA ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 6 ans car l'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été établies dans cette tranche d'âge.

Autres indications

STRATTERA n'est pas indiqué dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs et/ou de l'anxiété car les essais cliniques menés chez l'adulte n'ont montré aucun effet par rapport au placebo et sont par conséquent considérés négatifs.