Résumé des caractéristiques du médicament - STREPTASE

Administration par voie systémique

Infarctus aigu du myocarde (datant de moins de 12 heures), avec une élévation persistante du segment ST ou un bloc de branche gauche récent.

L'activation du système fibrinolytique endogène est initiée par la formation du complexe streptokinase-plasminogène.

Ce complexe possède des propriétés activatrices et convertit le plasminogène en plasmine fibrinolytique active. Plus il y a de plasminogène lié au complexe activateur, moins il en reste pour être converti dans sa forme enzymatiquement active. Par conséquent, des doses élevées de streptokinase sont associées à un faible risque de saignement et vice versa.

Après administration intraveineuse ou intra-artérielle et neutralisation de la teneur individuelle en anticorps anti-streptokinase, la streptokinase est immédiatement disponible par voie systémique ou locale pour activer le système fibrinolytique.

En raison de la forte affinité et de la réaction rapide entre la streptokinase et les anticorps anti-streptokinase, qui sont éventuellement présents dans la circulation sanguine du patient, de faibles quantités de streptokinase sont éliminées du sang avec une demi-vie de 18 minutes. La demi-vie d'élimination de la streptokinase, en fonction de la formation du complexe activateur, est d'environ 80 minutes.

La majeure partie de la streptokinase est dégradée en peptides et éliminée par les intestins et les reins.

Les effets indésirables suivants sont issus des études cliniques et de l'expérience post-marketing. La codification suivante en matière de fréquence a été utilisée :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100 et < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1000 et < 1/100

Rare : ≥ 1/10000 et < 1/1000

Très rare : < 1/100000 (dont les cas isolés)

Affections hématologiques et lymphatiques :

Fréquents : hémorragies au point d'injection et ecchymoses. Saignements gastro-intestinaux ou génito-urinaires, épistaxis.

Peu fréquents : hémorragies cérébrales compliquées et parfois fatales, hémorragies de la rétine, hémorragies sévères (parfois fatales) comprenant hémorragies hépatiques, saignements rétro-péritonéaux, rupture de rate. Les transfusions sanguines sont rarement nécessaires.

Très rares : hémorragies du péricarde dont rupture myocardique en cours de thrombolyse d'un infarctus aigu du myocarde.

Affections du système immunitaire :

Très fréquents : développement d'anticorps anti-streptokinase (voir également 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi)

Fréquents : réactions d'hypersensibilité/ réaction anaphylactiques, avec rash, bouffées de chaleur, prurit, urticaire, angiœdème, dyspnée, bronchospasme ou hypotension.

Très rares : réactions d'hypersensibilité retardées telles que la maladie sérique, arthrite, vascularite, néphrite et symptômes neuro-allergiques (polyneuropathie, dont syndrome de Guillain Barré), réaction anaphylactique grave (choc anaphylactique) pouvant aller jusqu'au choc avec arrêt cardiorespiratoire.

Affections du système nerveux :

Rares : symptômes neurologiques (i.e. étourdissement, confusion, paralysie, hémiparésie, agitation ou convulsion) dans le contexte d'hémorragie cérébrale ou de troubles cardiovasculaires avec hypoperfusion cérébrale.

Affections cardiaques et vasculaires :

Très fréquents : chute de la pression artérielle en début de traitement.

Fréquents : tachycardie ou bradycardie

Très rares : embolies de cristaux de cholestérol.

Les effets suivants, complications de l'infarctus du myocarde et (ou) des symptômes de reperfusion, ont été rapportés à l'occasion de la mise en place d'un traitement fibrinolytique avec la streptokinase, chez les patients souffrant d'infarctus du myocarde :

Très fréquents : hypotension, angor, arythmies de reperfusion tel que l'arythmie, extrasystole, bloc auriculo-ventriculaire I et III, fibrillation auriculaire, rythme idioventriculaire accéléré asystole, selon une relation chronologique proche avec le traitement de streptokinase. Les arythmies de reperfusion peuvent entrainer un arrêt cardiaque, menacer le pronostic vital et nécessiter notamment des traitements anti-arythmiques.

Fréquents : ischémie récurrente, insuffisance cardiaque, récidive d'infarctus, choc cardiogénique, péricardite, œdème pulmonaire.

Peu fréquents : arrêt cardiaque (conduisant à un arrêt respiratoire), insuffisance mitrale, épanchement péricardique, tamponnade cardiaque, rupture myocardique, embolie pulmonaire ou périphérique.

Ces complications cardiovasculaires peuvent affecter le pronostic vital et être fatales.

Au cours de l'utilisation du thrombolytique pour le traitement d'une occlusion au niveau des artères périphériques, on ne peut exclure le risque d'embolie distale.

Affections respiratoires

Très rares : œdème pulmonaire après traitement thrombolytique chez des patients présentant un infarctus du myocarde étendu.

Affections gastro-intestinales

Fréquents : Nausées, vomissement et douleurs épigastriques.

Troubles généraux

Fréquents : céphalées, douleurs dorsales, douleurs musculaires, frissons, augmentation de la température corporelle, asthénie, malaise.

Au plan biologique

Fréquents : augmentation transitoire modérée des transaminases hépatiques et de la bilirubine, hyperleucocytose, lymphocytose ou plasmocytose.

Hypersensibilité à la substance active (streptokinase) ou à l'un des excipients listés en section 6.1.

Comme pour tous les thrombolytiques, dans les situations cliniques associées à un risque hémorragique élevé :

Antécédent d'hémorragie cérébrale.

Suspicion d'hémorragie intracrânienne

Accident vasculaire cérébral d'origine ischémique au cours des 6 derniers mois.

Ulcère digestif documenté au cours des 3 derniers mois.

Intervention intracérébrale ou intrarachidienne datant de moins de deux mois.

Néoplasie intracrânienne

Traumatisme récent (moins de 10 jours).

Anévrisme artériel, malformation artérielle ou veineuse

Néoplasie majorant le risque hémorragique

Pancréatite aiguë.

Hypertension artérielle sévère non contrôlée

Implantation récente d'une prothèse vasculaire

Traitement simultané par des anticoagulants oraux (INR > 1,3).

Hépatopathie sévère y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale, hépatite active.

Endocardite bactérienne, péricardite. Des cas isolés de péricardites, diagnostiqués par erreur comme

Infarctus aigu du myocarde et traités par STREPTASE, se sont traduits par des épanchements péricardiques comprenant une tamponnade

Diathèse hémorragique connue.

Intervention chirurgicale majeure, au cours des 2 derniers mois ou traumatisme significatif au cours des 2 derniers mois (y compris tout traumatisme associé à l'infarctus du myocarde en cours). Selon la sévérité de l'acte chirurgical, l'usage peut être envisagé à partir du 6ème jour post-opératoire

Hémorragie sévère ou potentiellement dangereuse, actuelle ou récente.

Massage cardiaque externe traumatique, biopsie récente d'organe.

Ponction récente d'un vaisseau non compressible (par exemple ponction de la veine sous-clavière ou jugulaire)

Dissection aortique avérée ou soupçonnée.

Accouchement.

En association avec le Defibrotide.

Grossesse

Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.

En clinique, l'utilisation de streptokinase au cours d'un nombre très limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition chez la femme enceinte.

Des quelques grossesses exposées, on peut fournir les éléments suivants :

La streptokinase passe très peu la barrière fœto-placentaire, insuffisamment en tout cas pour que se manifeste une activité fibrinolytique chez l'enfant.

Toutefois, des anticorps anti-streptokinase transitoires ont pu être détectés dans le sang du cordon et chez le nouveau-né, témoignant ainsi d'un phénomène d'immunisation passive. Celle-ci semble sans conséquence pour l'enfant, sauf si la streptokinase devait lui être spécifiquement administrée.

En conséquence, l'utilisation de la streptokinase ne doit être envisagée que si nécessaire. Il est préférable de ne pas administrer ce médicament dans les 4 à 6 heures qui précèdent l'accouchement, dans la mesure où il provoque une hypo-contractilité utérine et qu'il expose au risque d'une hémorragie de la délivrance persistante.

Allaitement

Aucune information n'est disponible sur l'utilisation de streptokinase au cours de l'allaitement. En conséquence, si l'administration de ce traitement est indispensable, l'allaitement doit être évité ou suspendu.

Fertilité

Il n'y a pas des données sur la fertilité.

En cas de surdosage, le risque hémorragique peut être accru.

Associations contre-indiquées + Defibrotide

Risque hémorragique accru.

Associations à prendre en compte + Acide acétylsalicylique (aspirine) (voie générale)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque hémorragique.

+ Antivitamines K

Augmentation du risque hémorragique.

+ Héparines de bas poids moléculaire ou apparentés (doses curatives et/ou sujet âgés)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Héparines non fractionnées (doses curatives et/ou sujet âgés)

Augmentation du risque hémorragique.

Remarque : Lorsqu'une thrombolyse est nécessaire ou en présence d'une concentration élevée en anticorps contre la streptokinase ou lorsqu'un traitement récent à base de streptokinase a été administré (il y a plus de 5 jours et moins d'un an), il est recommandé d'utiliser des fibrinolytiques homologues.

Mises en garde spéciales :

Comme avec tous les thrombolytiques, le bénéfice thérapeutique attendu doit être très soigneusement comparé au risque éventuel lorsque la streptokinase est utilisée dans toutes les situations à risque hémorragique élevé .

Le risque hémorragique est majoré par l'utilisation concomitante d'héparines ou d'un agent antiplaquettaire

Il est donc impératif d'éviter en cours de traitement les injections intramusculaires et ponctions artérielles (dans les zones ou les artères sont incompressibles). Si une ponction artérielle est nécessaire pendant le traitement intraveineux, préférer les vaisseaux des membres supérieurs. Après la ponction, comprimer pendant au moins 30 minutes, par bondage compressif, et surveiller le site de ponction fréquemment à la recherche de saignement.

En cas de saignement grave non contrôlé en cours de traitement, le traitement par streptokinase et l'héparine doivent être interrompus. Il y a lieu d'envisager l'administration de protamine si de l'héparine a été administrée dans les 4 heures précédant le début de l'hémorragie.

Chez les quelques patients ne répondant pas à ces mesures conservatives, une transfusion de produits sanguins peut être indiquée. La transfusion de cryoprécipités, de plasma frais congelé ou de plaquettes doit être envisagée, en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration.

Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipités est de 1 g/L.

Les risques liés à l'utilisation de la streptokinase peuvent être accrus dans les situations suivantes et nécessitent une évaluation approfondie du rapport bénéfice-risque :

Pression artérielle systolique > 160 mm Hg.

Patient âgé de plus de 75 ans.

Poids corporel inférieur à 60 kg.

Les femmes.

Saignement gastro-intestinale sévère récent, ulcère peptique actif.

Risque d'hémorragie locale sévère, en cas d'aortographie par voie lombaire.

Traumatisme récent et réanimation cardio-respiratoire.

Chirurgie invasive, incluant intubation récente.

Ponction de vaisseaux incompressibles, injections intramusculaires.

Accouchement récent, avortement.

Affections du tractus urogénital avec risque avéré ou potentiel de saignement (sonde vésicale).

Affection thrombotique septique connue.

Dégénérescence sévère d'un vaisseau par athérosclérose, maladies cérébro-vasculaires.

Maladies pulmonaires caverneuses (dont tuberculose ouverte).

Insuffisance mitrale ou fibrillation auriculaire.

Insuffisance rénale.

Avant toute intervention chirurgicale urgente chez un malade en cours de traitement par la streptokinase, il est impératif d'administrer un inhibiteur de la fibrinolyse. Corriger en outre avant l'intervention, l'hypofibrinogénémie et les troubles éventuels de la coagulation par administration de fibrinogène et/ou de plasma frais congelé sécurisé.

Anticorps anti-streptokinase :

Possibilité de moindre efficacité (liée à la présence d'anticorps anti-streptokinase) en cas de réadministration, en particulier entre 5 jours et 12 mois après la 1ère administration, ou après une infection streptococcique récente telle qu'une pharyngite streptococcique, un rhumatisme articulaire aigu ou une glomérulonéphrite aigue.

Des taux élevés d'anticorps anti-streptokinase peuvent augmenter le risque de réaction allergique après ré administration (cf.

Surveillance du traitement :

La surveillance du traitement a pour but de déterminer le moment où il est nécessaire d'entreprendre le traitement anticoagulant par l'héparine. On peut reprendre l'héparine quand le fibrinogène est revenu à 1 g ou le TCA inférieur à 100 secondes entre la 6ème et la 12ème heure après l'arrêt du traitement.

Cette surveillance associe généralement un dosage du fibrinogène par technique chronométrique type Clauss (éventuellement complété par un temps de thrombine) et un temps de céphaline activée (TCA). A la fin de la première heure, la concentration plasmatique de fibrinogène avoisine 0 g/l, et le TCA est incoagulable (ainsi que le temps de thrombine). Quand la concentration plasmatique de fibrinogène remonte au-dessus de 1 g/l et que le TCA redevient inférieur à 100 secondes entre la 6ème et la 12^ème heure après l'arrêt du traitement, le traitement anticoagulant par l'héparine peut être commencé. Aux doses administrées dans la plupart des schémas thérapeutiques, il n'y a pas de corrélation entre la dose de streptokinase et l'intensité de la baisse de la concentration plasmatique de fibrinogène. De même, l'intensité des perturbations du bilan d'hémostase associées à la prescription de streptokinase ne permet pas de prévoir l'efficacité clinique du médicament.

Il est rappelé qu'en cas de traitement thrombolytique, les échantillons sanguins doivent être techniqués immédiatement pour réduire la lyse de fibrinogène dans le tube.

Relais du traitement :

Plusieurs schémas peuvent être envisagés pour éviter la re-thrombose des coronaires désobstruées et les récidives ou extensions d'infarctus. Le relais par l'héparine sera entrepris à partir du moment où le TCA coagule en moins de 100 secondes, c'est à dire 6 à 12 heures après la fin de la perfusion de streptokinase (voir surveillance du traitement). La dose d'héparine administrée est d'abord modérée (7 500 à 15 000 UI / 24 h) puis est plus importante pour cibler un TCA compris entre 2 et 3 fois le temps témoin (en l'absence de risque hémorragique majeur). Les antivitamines K pourraient prendre le relais de l'héparine au bout de 4 à 8 jours.

Arythmie :

La thrombolyse peut entrainer des arythmies liées à la reperfusion coronaire. En cas de traitement par Streptokinase, il est recommandé de disposer de moyens thérapeutiques anti-arythmiques et de réanimation d'urgence de façon à prendre en charge les arythmies graves.

Population pédiatrique :

Streptokinase n'est pas recommandé chez l'enfant (en dessous de 18 ans) compte tenu du manque de données concernant la sécurité et l'efficacité.