Résumé des caractéristiques du médicament - STREPTOZOCINE KEOCYT

STREPTOZOCINE KEOCYT est indiqué dans le traitement systémique des patients adultes atteints de tumeurs neuroendocrines bien différenciées G1 ou G2, avancées ou métastatiques, évolutives et/ou symptomatiques, inopérables, d'origine pancréatique, en association avec le 5-Fluorouracile .

L'activité antinéoplasique de la streptozocine a été évaluée in vitro et in vivo, en utilisant des souris porteuses de différents types de tumeurs.

La streptozocine subit une décomposition spontanée pour former des ions méthylcarbonium réactifs qui alkylent l'ADN, réalisant des liaisons interbrins. Les dommages sévères de l'ADN induits par la streptozocine entraînent la mort cellulaire par apoptose ou nécrose. En outre, la cassure des brins d'ADN résultant de l'action alkylante de la streptozocine peut induire des réorganisations chromosomiques.

De plus, les lésions cytogénétiques induites par la streptozocine peuvent se manifester sous forme d'aberrations chromosomiques, d'échanges de chromatides sœurs ou de micronoyaux.

En comparaison avec d'autres nitrosourées, l'activité alkylante de la STREPTOZOCINE KEOCYT est faible : le métabolite méthylnitrosourée a 3 à 4 fois l'activité alkylante du composé parent. La présence de la fraction glucidique réduit l'action alkylante, mais également la toxicité médullaire.

Après administration IV de streptozocine radiomarquée, la substance inchangée était éliminée du plasma en quelques minutes (demi-vie initiale : 5 minutes et demi-vie terminale : 35 minutes). Les métabolites avaient une demi-vie beaucoup plus longue (>24 H). Ces métabolites pénétraient le système nerveux central, mais il n'y avait pas de médicament parent dans le liquide céphalorachidien. Environ 30% de la dose étaient excrétés dans l'urine sous forme de nitrosourées contenant des métabolites, les premières 24 heures suivant la dose. Le produit parent représentait 10 à 20% de l'excrétion rénale. Moins de 1% de la dose radiomarquée était récupéré dans les selles.

Les données in vitro n'indiquaient pas d'implication des enzymes CYP microsomales dans la dégradation de la streptozocine. La streptozocine n'a pas révélé inhiber les enzymes CYP450 in vitro.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec STREPTOZOCINE KEOCYT sont les affections gastro-intestinales et rénales.

Les premières n'engagent pas le pronostic vital, mais peuvent être dérangeantes pour le patient et conduire à l'arrêt du traitement si elles sont très sévères ; les dernières sont peu évolutives, mais potentiellement graves.

La fréquence et l'intensité des nausées et des vomissements ont diminué au fil du temps, grâce à l'utilisation de médicaments antiémétiques efficaces. La toxicité rénale peut être évitée ou réduite avec une évaluation soigneuse de la fonction rénale avant et pendant le traitement, la réhydratation du patient pendant l'administration de la streptozocine, et un ajustement de dose en cas d'insuffisance rénale.

La streptozocine peut induire une hyperglycémie en raison de son mécanisme d'action ; cependant, l'intolérance au glucose ou le diabète ont été rarement rapportés dans la pratique clinique.

La myélotoxicité est généralement légère et transitoire. Une toxicité hépatique a été décrite, mais pas rapportée comme un problème majeur au cours du traitement.

Tableau récapitulatif des effets indésirables (d'après les données publiées et l'expérience post-autorisation de mise sur le marché) :

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes (MedRA) et par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1,000 à < 1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections gastro-intestinales

Les patients traités avec STREPTOZOCINE KEOCYT ont présenté des nausées et des vomissements. Dans les premières études, jusqu'à 80-90% des patients ont rapporté des nausées et des vomissements, tandis que dans les dernières, ce pourcentage variait de 23 à 37%. Dans les premières études, des nausées et des vomissements sévères ont été rapportés chez 20 à 41% des patients. Dans une étude randomisée publiée en 2014, des nausées et des vomissements de grade 3-4 ont été rapportés chez 4,6% des patients. Les nausées et les vomissements sévères ont parfois requis l'arrêt du traitement. Certains patients ont présenté des diarrhées.

Affections du rein et des voies urinaires

Les données de la littérature suggèrent que les affections du rein et des voies urinaires sont fréquentes. La toxicité rénale est fonction de la dose et cumulative dans la plupart des cas ; elle peut être sévère ou fatale.

Cependant, une incidence exacte ne peut être fournie en l'absence d'études prospectives récentes utilisant des rapports de toxicité exhaustifs. Dans les études prospectives publiées après 2000, aucune toxicité de grade 3 à 5 n'a été rapportée .

Affections hépatobiliaires

Des élévations des aminotransférases sériques peuvent survenir chez deux-tiers des patients traités par streptozocine, mais ces anomalies sont généralement légères, transitoires et non associées à des symptômes ou à une jaunisse. Rarement, des cas sévères ont été rapportés .

Affections hématologiques et du système lymphatique

La toxicité hématologique aiguë est rare, consistant le plus souvent en faibles diminutions des valeurs d'hématocrite, ainsi que du nombre de leucocytes et de plaquettes. Cependant, une toxicité hématologique fatale avec des réductions substantielles des nombres de leucocytes et de plaquettes a été observée. La toxicité hématologique peut majorer la sensibilité aux infections.

De rares cas de toxicité hématologique tardive (syndrome myélodysplasique ou leucémie aiguë myéloïde) ont été rapportés chez des patients précédemment traités par une chimiothérapie à base de streptozocine, ayant par la suite reçu une thérapie radionucléide par récepteur de peptide.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Des anomalies faibles à modérées de la tolérance au glucose ont été observées chez des patients traités avec STREPTOZOCINE KEOCYT. Elles étaient généralement réversibles.

Compte tenu du mécanisme d'action de la streptozocine, le diabète ne peut pas être exclu.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Une nécrose tissulaire sévère a été décrite suite à l'extravasation du produit. Des sensations de brûlures, s'étendant du site d'injection jusqu'au bras, ont été rapportées chez certains patients après une administration en bolus.

Insuffisance rénale (DFG < 30 ml/min)

Vaccins vivants et vivants atténués

Allaitement

Contraception

STREPTOZOCINE KEOCYT n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement. Une période de contraception post-traitement de 90 jours pour les hommes et de 30 jours pour les femmes doit être respectée.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de STREPTOZOCINE KEOCYT chez les femmes enceintes. Les études animales ont démontré une toxicité sur la reproduction .

STREPTOZOCINE KEOCYT n'est pas recommandé pendant la grossesse.

STREPTOZOCINE KEOCYT doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice potentiel pour la mère dépasse les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

Il n'a pas été établi si la streptozocine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Le risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. En conséquence, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement avec STREPTOZOCINE KEOCYT.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur la fertilité chez l'homme. Dans les études non cliniques, la streptozocine affectait défavorablement la fertilité lorsqu'elle était administrée chez des rats mâles et femelles . En conséquence, il est recommandé aux hommes traités par streptozocine de ne pas tenter d'engendrer un enfant pendant 90 jours suivant le traitement et de prendre conseil sur la conservation de sperme avant le traitement.

Il n'existe aucun antidote spécifique pour le surdosage avec STREPTOZOCINE KEOCYT ; le traitement du surdosage doit consister en mesures de soutien. Le surdosage doit être évité en calculant soigneusement la dose à administrer.

Vaccins vivants et vivants atténués : L'usage concomitant peut induire une maladie vaccinale généralisée mortelle et est contre-indiqué .

Médicaments immunosuppresseurs : immunosuppression majorée avec un risque de syndrome lymphoprolifératif.

Antagonistes de la vitamine K : L'importante intra-variabilité de la coagulabilité et de l'augmentation des risques thrombotiques et hémorragiques au cours des affections tumorales, ainsi que l'interaction potentielle entre anticoagulants oraux et chimiothérapie anticancéreuse imposent d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR (International Normalised Ratio), s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux.

Médicaments néphrotoxiques : STREPTOZOCINE KEOCYT ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments néphrotoxiques.

Toxicité rénale

De nombreux patients traités par STREPTOZOCINE KEOCYT ont présenté un certain degré de toxicité rénale, objectivée par une augmentation de la créatinine plasmatique et de la protéinurie. Les mécanismes de la toxicité rénale sont encore mal définis, mais des données expérimentales et cliniques suggèrent une toxicité tubulaire comme une acidose tubulaire, une protéinurie tubulaire, une hypokaliémie ou une hypocalcémie.

Cette toxicité est liée à la dose et cumulative dans la plupart des cas ; elle peut en outre être sévère ou fatale. Cependant, elle peut également apparaître après la première administration.

La fonction rénale doit être contrôlée immédiatement avant et deux semaines après chaque cure de traitement. La surveillance de routine consiste en la mesure de la créatinine plasmatique avec évaluation du débit de filtration glomérulaire (DFG) selon la formule MDRD (Modification of Diet in Renal Diseases). Avant l'initiation du traitement (c'est-à-dire avant le premier cycle) et deux à quatre semaines après la fin du dernier cycle de thérapie, la protéinurie et les électrolytes sériques doivent également être mesurés, en complément de la créatininémie.

Une réduction de la dose de STREPTOZOCINE KEOCYT ou l'arrêt du traitement sont obligatoires en cas de toxicité rénale significative .

Une hydratation adéquate avec au moins un litre de chlorure de sodium à 0,9% avant l'administration de STREPTOZOCINE KEOCYT peut contribuer à réduire le risque de toxicité pour l'épithélium rénal tubulaire en diminuant les concentrations rénales et urinaires du médicament et de ses métabolites.

L'utilisation de STREPTOZOCINE KEOCYT chez les patients ayant une maladie rénale préexistante nécessite l'avis du médecin sur le bénéfice potentiel du traitement par rapport au risque connu d'insuffisance rénale sévère.

Ce médicament ne doit pas être utilisé de manière concomitante à d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques.

Hépatotoxicité

Des tests de la fonction hépatique doivent être pratiqués régulièrement afin de détecter toute toxicité hépatique. Une réduction posologique ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés en cas de toxicité hépatique.

Toxicité hématologique

Une numération formule sanguine doit être effectuée régulièrement afin de détecter toute toxicité hématologique. Une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés en cas de toxicité hématologique (généralement due à l'association de STREPTOZOCINE KEOCYT avec une autre chimiothérapie).

La toxicité hématologique a été rarement observée, impliquant le plus souvent de légères diminutions des valeurs d'hématocrite. Cependant, une toxicité hématologique fatale avec des réductions substantielles des nombres de leucocytes et de plaquettes a été observée.

De rares cas de syndromes myélodysplasiques ou de leucémie aiguë myéloïde ont été rapportés chez des patients précédemment traités par une chimiothérapie à base de streptozocine, ayant reçu par la suite une thérapie radionucléide par récepteur de peptide

Effets immunosuppresseurs, sensibilité accrue aux infections

L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients ayant une immunodéficience liée à la chimiothérapie, incluant la streptozocine, peut provoquer des infections sévères ou engageant le pronostic vital. Les vaccins morts ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, ils peuvent induire une moindre réponse dans cette population .

Nausées et vomissements

La streptozocine est associée à un potentiel émétique élevé qui peut limiter le traitement. L'instauration d'une prémédication antiémétique est recommandée afin de prévenir les nausées et les vomissements.

Réactions au site d'injection

STREPTOZOCINE KEOCYT poudre stérile est irritante pour les tissus. Une extravasation peut causer des lésions tissulaires et une nécrose sévères.

En cas d'extravasation, l'administration doit être immédiatement interrompue. Les professionnels de santé doivent prendre des mesures de protection appropriées. L'objectif initial est de minimiser le volume de liquide extravasé dans les tissus adjacents et d'aspirer autant de produit que possible de la canule à l'aide d'une seringue. Des poches de froid doivent être appliquées et une surveillance médicale appropriée doit être effectuée.