Résumé des caractéristiques du médicament - STRIVERDI RESPIMAT

STRIVERDI RESPIMAT est indiqué en traitement bronchodilatateur continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

L'olodatérol présente une affinité et une sélectivité élevées pour les récepteurs β₂-adrénergiques humains.

Des études in vitro ont montré que l'olodatérol présente une activité agoniste plus élevée sur les récepteurs β₂-adrénergiques que sur les récepteurs β₁-adrénergiques (241-fois supérieure) ainsi que sur les récepteurs β₃- adrénergiques (2 299-fois supérieure).

L'olodatérol, administré par voie inhalée, exerce ses effets pharmacologiques par liaison et activation des récepteurs β₂-adrénergiques.

L'activation de ces récepteurs au niveau des voies aériennes respiratoires entraîne une stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire, une enzyme impliquée dans la synthèse du 3',5'‑adénosine monophosphate cyclique (cAMP). Des taux élevés de cAMP entraînent une bronchodilatation par relaxation des muscles lisses des voies respiratoires.

Le profil des caractéristiques non-cliniques de l'olodatérol est celui d'un agoniste des récepteurs β₂- adrénergiques sélectif de longue durée d'action (LABA) ayant un début d'action rapide et une durée d'action d'au moins 24 heures.

Les récepteurs β-adrénergiques sont divisés en trois catégories : les récepteurs β₁-adrénergiques, exprimés principalement au niveau du muscle cardiaque lisse, les récepteurs β₂-adrénergiques exprimés principalement au niveau des muscles lisses des voies respiratoires et les récepteurs β₃-adrénergiques exprimés principalement au niveau du tissu adipeux. L'action des agonistes β₂ entraîne un effet bronchodilatateur. Bien que le récepteur β₂ soit le principal récepteur β-adrénergique présent au niveau des muscles lisses des voies respiratoires, il est aussi présent à la surface de diverses autres cellules telles que les cellules épithéliales et endothéliales pulmonaires, ainsi qu'au niveau du coeur. L'activité des récepteurs β₂ cardiaques n'est pas connue avec précision mais du fait de leur présence, il existe une possibilité que même des agonistes β₂-adrénergiques hautement sélectifs puissent entraîner des effets cardiaques.

Effets sur l'électrophysiologie cardiaque

L'effet de l'olodatérol sur l'intervalle QT/QTc de I'ECG a été étudié chez 24 hommes et femmes volontaires sains dans une étude en double aveugle randomisée, contrôlée contre placebo et comparateur actif (moxifloxacine). L'inhalation d'olodatérol en doses uniques de 10, 20, 30 et 50 mcg, a entraîné, sur la période de 20 minutes à 2 heures suivant l'administration, une augmentation dose-dépendante moyenne de l'espace QT par rapport à la valeur initiale de 1,6 ms (10 mcg d'olodatérol) à 6,5 ms (50 mcg d'olodatérol) comparativement au placebo. La limite supérieure des intervalles de confiance à 90 % bilatéraux étaient inférieurs à 10 ms pour toutes les doses pour l'espace QT corrigé (QTc).

L'effet de 5 mcg et de 10 mcg de STRIVERDI RESPIMAT sur la fréquence et le rythme cardiaques a été évalué par électrocardiogramme (ECG) continu sur 24 heures (Holter) dans un sous-groupe de 772 patients dans les essais de phase Ill de 48 semaines contrôlés contre placebo. Il n'a pas été observé de tendance liée à la dose ou au temps pour les modifications moyennes de la fréquence cardiaque ou pour la survenue d'extrasystoles. Il n'a pas été mis en évidence de différence significative sur la survenue d'extrasystoles entre l'état initial et la fin du traitement entre l'administration de l'olodatérol 5 mcg, de l'olodatérol 10 mcg et du placebo.

Introduction générale

Les données pharmacocinétiques concernant l'olodatérol sont issues d'études conduites chez des volontaires sains, des patients présentant une BPCO et des patients atteints d'asthme recevant par voie inhalée des doses égales ou supérieures à la dose thérapeutique.

La pharmacocinétique de l'olodatérol est linéaire et montre une augmentation de l'exposition systémique proportionnelle à la dose administrée par voie inhalée pour des doses uniques de 5 à 70 mcg et pour des doses quotidiennes uniques répétées de 2 à 20 mcg.

Après administration répétée d'une dose unique quotidienne, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques d'olodatérol a été atteint en 8 jours avec une exposition systémique augmentée d'un facteur de 1,8 par rapport à l'administration d'une seule dose.

Caractéristiques générales de la substance active après administration du médicament.

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales d'olodatérol sont généralement atteintes en 10 à 20 minutes après inhalation du médicament. Chez les volontaires sains, la biodisponibilité absolue de l'olodatérol après inhalation est estimée à environ 30 %, contre moins de 1 % après administration en solution orale. Ainsi, la disponibilité systémique de l'olodatérol après inhalation est principalement déterminée par l'absorption pulmonaire.

Distribution

La cinétique d'élimination de l'olodatérol après inhalation et après administration intraveineuse est multicompartimentale. Le volume de distribution tissulaire est élevé (1 110 L) indiquant une distribution tissulaire importante. ln vitro, la liaison de [14C] olodatérol aux protéines plasmatiques de l'ordre de 60 % est indépendante de la concentration.

L'olodatérol est un substrat des transporteurs P-gp, OAT1, OAT3 et OCT1. L'olodatérol n'est pas un substrat des transporteurs suivants: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 et OCT3.

Biotransformation

L'olodatérol est métabolisé principalement par glucuronidation directe et par O-déméthylation au niveau du groupement méthoxy puis par conjugaison. Parmi les six métabolites identifiés, seul le composé déméthylé non conjugué se lie aux récepteurs β₂. Toutefois, ce métabolite n'est pas détectable dans le plasma après inhalation chronique de la dose thérapeutique recommandée ou de doses jusqu'à 4-fois supérieures. L'olodatérol est donc considéré comme étant le seul composé pharmacologiquement actif.

Les isoenzymes CYP2C9 et CYP2C8 du cytochrome P450 et, dans une moindre mesure, l'isoenzyme CYP3A4, sont impliquées dans la O-déméthylation de l'olodatérol, tandis qu'il a été montré que les isoformes UGT2B7, UGT1A1, 1A7 et 1A9 de l'uridine diphosphate glycosyl transférase sont impliquées dans la formation de glucuronides de l'olodatérol.

Élimination

Chez les sujets sains, la clairance totale de l'olodatérol est de 872 mL/min et sa clairance rénale est de 173 mL/min.

Après administration intraveineuse de l'olodatérol marqué au [C14], 38 % de la dose radioactive a été retrouvée dans l'urine et 53 % dans les selles. La quantité d'olodatérol sous forme inchangée retrouvée dans l'urine après administration intraveineuse était de 19 %. Après administration orale, seulement 9 % de la radioactivité (0,7 % d'olodatérol sous forme inchangée) a été retrouvée dans l'urine, la plus grande partie ayant été retrouvée dans les selles (84 %). Plus de 90 % de la dose ont été excrétés dans les 6 jours suivant l'administration par voie intraveineuse et dans les 5 jours suivant l'administration par voie orale. A l'état d'équilibre après inhalation chez les volontaires sains, 5 à 7 % de la dose d'olodatérol administrée ont été excrétés par voie urinaire sous forme inchangée.

Les concentrations plasmatiques d'olodatérol après inhalation diminuent de façon multiphasique, avec une demi-vie terminale d'environ 45 heures.

Populations spécifiques

Une méta-analyse des données de pharmacocinétique a été réalisée à partir de 2 études cliniques contrôlées incluant 405 patients atteints de BPCO et 296 patients asthmatiques traités avec STRIVERDI RESPIMAT.

Cette analyse conduite sur l'exposition systémique a montré qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la dose en fonction de l'âge, du sexe ou du poids chez les patients atteints de BPCO après inhalation de STRIVERDI RESPIMAT.

Insuffisance rénale

Il n'a pas été observé d'augmentation cliniquement significative de l'exposition systémique chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Il n'a pas été observé de différence sur l'élimination de l'olodatérol ou sur sa liaison aux protéines plasmatiques de l'olodatérol entre les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et des sujets témoins sans insuffisance hépatique. Il n'y a pas d'étude chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Origine ethnique

Une comparaison des données pharmacocinétiques dans les études et entre les études a révélé une tendance à une exposition systémique plus élevée chez les sujets japonais et originaires d'autres pays asiatiques par rapport aux sujets caucasiens.

Il n'a pas été identifié de problème de sécurité d'emploi dans les études cliniques incluant des sujets caucasiens et asiatiques jusqu'à un an de traitement avec STRIVERDI RESPIMAT à des doses allant jusqu'à deux fois la dose thérapeutique préconisée.

a. Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables le plus fréquemment rapportées à la dose recommandée ont été : rhinopharyngite, sensations vertigineuses, hypertension, éruption cutanée et arthralgie. Ces réactions ont été en général d'intensité légère ou modérée.

b. Tableau résumé des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables présentées ci-dessous sont basées sur l'incidence des effets indésirables (c'est-à-dire les événements imputables à l'olodatérol) observés dans le groupe olodatérol 5 mcg (1 035 patients), regroupés à partir de 6 études cliniques conduites en groupes parallèles contrôlées contre placebo, incluant des patients présentant une BPCO, dont les durées de traitement étaient comprises entre 4 et 48 semaines.

La fréquence est définie selon la classification conventionnelle :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10 000) ; non déterminé (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

c. Description d'effets indésirables sélectionnés

La survenue d'une éruption cutanée peut être considérée comme une réaction d'hypersensibilité à STRIVERDI RESPIMAT. Comme avec tous les médicaments absorbés par voie topique, d'autres types de réactions d'hypersensibilité peuvent survenir.

d. Profil d'effets indésirables des agonistes bêta₂-adrénergiques

STRIVERDI RESPIMAT appartient à la classe thérapeutique des agonistes β₂-adrénergiques de longue durée d'action. De ce fait, l'apparition d'effets indésirables liés à la classe des agonistes β₂-adrénergiques doit être prise en compte, par exemple tachycardie, arythmie, palpitations, ischémie myocardique, angine de poitrine, hypertension ou hypotension, tremblement, céphalées, nervosité, insomnie, sensations vertigineuses, sécheresse buccale, nausées, spasmes musculaires, fatigue, malaise, hypokaliémie, hyperglycémie et acidose métabolique.

STRIVERDI RESPIMAT est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'olodatérol ou à l'un des excipients .

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de STRIVERDI RESPIMAT chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction à des niveaux d'exposition systémiques similaires à ceux observés aux doses thérapeutiques .

Par précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de STRIVERDI RESPIMAT pendant la grossesse.

Comme les autres agonistes β2-adrénergiques, l'olodatérol peut inhiber le travail au moment de l'accouchement par effet relaxant sur le muscle lisse utérin.

Allaitement

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant des femmes exposées à l'olodatérol pendant l'allaitement.

Le passage de l'olodatérol et de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connu. Les données de pharmacocinétique/toxicologie disponibles chez les animaux ont mis en évidence l'excrétion de l'olodatérol et/ou de ses métabolites dans le lait.

Administré à la dose de 5 mcg par jour, l'exposition systémique à l'olodatérol et à ses métabolites est négligeable chez la femme qui allaite. Par conséquent, aucun effet significatif n'est attendu chez le nouveau-né/nourrisson allaité.

La décision d'interrompre l'allaitement ou bien le traitement avec STRIVERDI RESPIMAT doit prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible pour STRIVERDI RESPIMAT. Les études précliniques réalisées avec l'olodatérol n'ont pas montré d'effet indésirable sur la fertilité.

Symptômes

Un surdosage en olodatérol peut entraîner une exacerbation des effets spécifiques des agonistes β_2‑adrénergiques, tels que : ischémie myocardique, hypertension ou hypotension, tachycardie, arythmies, palpitations, sensations vertigineuses, nervosité, insomnies, anxiété, céphalées, tremblements, sécheresse buccale, spasmes musculaires, nausées, fatigue, malaise, hypokaliémie, hyperglycémie et acidose métabolique.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Le traitement par STRIVERDI RESPIMAT doit être arrêté. Un traitement symptomatique et une surveillance sont indiqués. En cas de signes de gravité, les patients doivent être hospitalisés. L'utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs peut être envisagée, mais avec une extrême prudence car l'administration d'un bêta-bloquant peut favoriser le bronchospasme.

Médicaments adrénergiques

L'administration concomitante d'autres médicaments adrénergiques (seuls ou dans le cadre d'un traitement en association) peut potentialiser les effets indésirables de STRIVERDI RESPIMAT.

Dérivés xanthiques, stéroïdes ou diurétiques

Un traitement concomitant par des dérivés xanthiques, des stéroïdes ou des diurétiques non épargneurs du potassium est susceptible de potentialiser les effets hypokaliémiants des agonistes adrénergiques .

Bêta-bloquants

Les bêta-bloquants peuvent diminuer ou antagoniser l'effet de STRIVERDI RESPIMAT. STRIVERDI RESPIMAT ne doit donc pas être administré avec des bêta-bloquants (y compris en collyres) sauf nécessité absolue. Dans ce cas, l'utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs pourra être envisagée mais avec prudence.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et antidépresseurs tricycliques, médicaments qui prolongent l'intervalle QTc

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les antidépresseurs tricycliques, ou d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc, peuvent potentialiser l'action de STRIVERDI RESPIMAT sur le système cardio-vasculaire.

Interactions pharmacocinétiques

Il n'a pas été observé d'effet significatif sur l'exposition systémique à l'olodatérol dans les études d'interaction pharmacocinétique étudiant l'effet de l'administration concomitante de fluconazole, utilisé comme modèle d'inhibiteur du CYP 2C9.

L'administration concomitante du kétoconazole qui est un inhibiteur puissant de la P‑gp et du cytochrome P (CYP), a augmenté l'exposition systémique à l'olodatérol d'environ 70%. Il n'y a pas lieu d'envisager une adaptation de la dose.

L'administration concomitante de l'olodatérol avec le tiotropium n'a pas entrainé d'effet significatif sur l'exposition systémique des deux médicaments.

Les études conduites in vitro n'ont pas mis en évidence d'effet inhibiteur de l'olodatérol sur les enzymes du CYP ni sur les transporteurs des médicaments aux concentrations plasmatiques atteintes en pratique clinique.

Asthme

STRIVERDI RESPIMAT ne doit pas être utilisé chez les patients asthmatiques. L'efficacité et la sécurité à long terme de l'olodatérol n'ont pas été étudiées chez les patients asthmatiques.

Bronchospasme aigu

STRIVERDI RESPIMAT est utilisé en traitement bronchodilatateur continu quotidien en une prise par jour; il ne doit pas être utilisé en traitement de secours pour traiter des épisodes aigus de bronchospasme.

Hypersensibilité

Comme avec tout médicament, des réactions d'hypersensibilité immédiates peuvent survenir après l'administration de STRIVERDI RESPIMAT.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec d'autres médicaments administrés par voie inhalée, l'inhalation de STRIVERDI RESPIMAT peut entraîner un bronchospasme paradoxal pouvant engager le pronostic vital. En cas de bronchospasme paradoxal, le traitement par STRIVERDI RESPIMAT doit être arrêté immédiatement et remplacé par un autre traitement.

Effets systémiques

Les agonistes β₂-adrénergiques de longue durée d'action doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant des affections cardio-vasculaires, en particulier une cardiopathie ischémique, une décompensation cardiaque sévère, une arythmie cardiaque, une cardiomyopathie obstructive hypertrophique, une hypertension ou un anévrisme, chez les patients présentant des épisodes convulsifs ou une thyrotoxicose, chez les patients présentant un allongement connu ou suspecté de l'intervalle QT (par exemple QT > 0,44 secondes) ainsi que chez les patients développant des réactions indésirables aux amines sympathomimétiques.

Les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde dans l'année précédente, une arythmie cardiaque instable ou susceptible d'engager le pronostic vital, hospitalisés pour insuffisance cardiaque au cours de l'année précédente ou présentant des épisodes de tachycardie paroxystique (> 100 battements par minute) ont été exclus des essais cliniques. Le recul est donc limité pour ces groupes de patients. STRIVERDI RESPIMAT doit être utilisé avec prudence dans ces groupes de patients.

Effets cardiovasculaires

Comme les autres agonistes β₂-adrénergiques, l'olodatérol peut provoquer chez certains patients des effets cardiovasculaires cliniquement significatifs, se manifestant par des augmentations de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et/ou des symptômes cliniques. Dans ce cas, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement. De plus, des modifications de l'électrocardiogramme (ECG) telles qu'un aplatissement de l'onde T et un sous-décalage du segment ST ont été rapportées avec les agonistes β-adrénergiques, mais la signification clinique de ces observations est inconnue.

Hypokaliémie

Les agonistes β₂-adrénergiques peuvent induire chez certains patients une hypokaliémie significative, qui peut entraîner des effets indésirables cardiovasculaires. La diminution de la kaliémie est généralement transitoire et ne nécessite pas de supplémentation. Chez les patients présentant une BPCO sévère, l'hypokaliémie peut être potentialisée par l'hypoxie et par des traitements concomitants , ce qui augmente le risque de survenue d'arythmies cardiaques.

Hyperglycémie

L'inhalation de doses élevées d'agonistes β2-adrénergiques peut entraîner des augmentations de la glycémie.

Anesthésie

La prudence est recommandée si une intervention chirurgicale nécessitant l'utilisation d'anesthésiques à base d'hydrocarbures halogénés est prévue, en raison de l'augmentation du risque de survenue d'effets indésirables cardiaques des bronchodilatateurs bêta agonistes.

Excipients

Le chlorure de benzalkonium peut entraîner une respiration sifflante et des difficultés respiratoires. Les patients asthmatiques ont un risque élevé de présenter ces évènements indésirables.

STRIVERDI RESPIMAT ne doit pas être utilisé en association avec d'autres médicaments contenant des agonistes β 2-adrénergiques de longue durée d'action.

Il convient d'informer les patients qui prenaient des agonistes β2-adrénergiques de courte durée d'action en inhalation de manière régulière (par exemple quatre fois par jour) de ne plus les utiliser que pour le soulagement des symptômes respiratoires aigus.