Résumé des caractéristiques du médicament - SUNITINIB

Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST)

SUNITINIB TEVA est indiqué dans le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables et/ou métastatiques chez l'adulte, après échec d'un traitement par imatinib dû à une résistance ou à une intolérance.

Cancer du rein métastatique (MRCC)

SUNITINIB TEVA est indiqué dans le traitement des cancers du rein avancés/métastatiques (MRCC) chez l'adulte.

Tumeur neuroendocrine du pancréas (pNET)

SUNITINIB TEVA est indiqué dans le traitement des tumeurs neuroendocrines du pancréas (pNET) non résécables ou métastatiques, bien différenciées, avec progression de la maladie chez l'adulte.

Le sunitinib inhibe plusieurs récepteurs à tyrosine kinase (RTK) impliqués dans la croissance tumorale, la néoangiogenèse pathologique et la progression métastatique du cancer. Le sunitinib a été identifié comme un inhibiteur des récepteurs du facteur de croissance plaquettaire (PDGFRα et PDGFRβ), des récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3), du récepteur du facteur de cellule souche (KIT), du récepteur Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3), du récepteur du facteur stimulant la formation de colonies (CSF-1R) et du récepteur du facteur neurotrophique de la lignée gliale (RET). Les tests biochimiques et cellulaires ont montré que le principal métabolite du sunitinib présentait le même pouvoir inhibiteur que le sunitinib.

La pharmacocinétique du sunitinib a été étudiée chez 135 volontaires sains et 266 patients présentant une tumeur solide. Les données pharmacocinétiques étaient similaires dans toutes les populations de patients présentant des tumeurs solides et chez les volontaires sains.

Dans l'éventail de doses comprises entre 25 et 100 mg, l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et la C_max augmentent de façon proportionnelle en fonction de la dose. Sous l'effet répété des doses journalières, le sunitinib s'accumule et sa concentration est multipliée par 3 à 4, et celle de son principal métabolite actif par 7 à 10. Les concentrations à l'équilibre du sunitinib et de son principal métabolite actif sont atteintes en 10 à 14 jours. Au 14^e jour, les concentrations plasmatiques cumulées du sunitinib et de son métabolite actif sont comprises entre 62,9 et 101 ng/mL et correspondent aux concentrations cibles, anticipées d'après les résultats des études précliniques, qui inhibent in vitro la phosphorylation du récepteur et provoquent l'arrêt ou le ralentissement de la croissance tumorale in vivo. Le principal métabolite actif représente 23 à 37 % de l'exposition au médicament. Aucune modification significative de la pharmacocinétique du sunitinib ou de son principal métabolite actif n'a été observée lors de l'administration de doses journalières répétées, ni lors de cycles répétés avec les schémas posologiques testés.

Absorption

Les concentrations maximales (C_max) de sunitinib sont généralement atteintes entre 6 à 12 heures (T_max) après l'administration orale de sunitinib.

La biodisponibilité de sunitinib n'est pas affectée par la prise de nourriture.

Distribution

In vitro, la liaison du sunitinib et de son principal métabolite actif aux protéines plasmatiques humaines est respectivement de 95 % et 90 % et ne semble pas dépendre de la concentration. Le volume de distribution apparent du sunitinib (V_d) est important – 2230 L, ce qui indique une distribution tissulaire.

Interactions métaboliques

Les valeurs de Ki calculées in vitro pour toutes les isoformes du cytochrome (CYP) testées (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 et CYP4A9/11) indiquent qu'il est peu probable que le sunitinib et son principal métabolite actif induisent le métabolisme d'autres substances actives susceptibles d'être métabolisés par ces enzymes, de manière cliniquement significative.

Biotransformation

Le sunitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4, isoforme du cytochrome P450, qui produit son principal métabolite actif, le deséthyl de sunitinib, lequel est ensuite de nouveau métabolisé par la même isoenzyme.

L'administration concomitante de sunitinib et d'inducteurs puissants ou d'inhibiteurs du CYP3A4 doit être évitée en raison d'une altération possible des niveaux plasmatiques de sunitinib .

Elimination

L'excrétion se fait principalement par les selles (61 %) ; seulement 16 % de la dose de sunitinib administrée est éliminée par voie rénale sous la forme de substance active inchangée ou de ses métabolites. Le sunitinib et son principal métabolite actif représentent la plus grande partie des composés retrouvés dans le plasma, l'urine et les selles, soit respectivement 91,5 %, 86,4 % et 73,8 % de la radioactivité mesurée sur des échantillons groupés. Des métabolites mineurs ont été identifiés dans les urines et les selles, mais n'ont généralement pas été retrouvés dans le plasma. Les valeurs de la clairance orale totale (CL/F) étaient comprises entre 34 et 62 L/h. Après administration orale chez des volontaires sains, les demi-vies d'élimination du sunitinib et de son principal métabolite actif déséthylé sont respectivement comprises entre environ 40 et 60 heures, et 80 et 110 heures.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Le sunitinib et son métabolite primaire sont essentiellement métabolisés par le foie. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh) et chez les patients ayant une fonction hépatique normale les concentrations systémiques étaient similaires, après l'administration d'une dose unique de sunitinib. Le sunitinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Les patients dont les taux d'ALAT ou d'ASAT étaient supérieurs à 2,5 × LSN (limite supérieure de la normale) ou supérieurs à 5,0 × LSN en présence de métastases hépatiques, ont été exclus des études chez les patients atteints d'un cancer.

Insuffisance rénale

Les analyses de pharmacocinétique de population ont indiqué que la clairance apparente de sunitinib (CL/F) n'était pas affectée par la clairance de la créatinine dans les fourchettes de valeurs évaluées (42–347 mL/min).

Chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (CLcr < 30 mL/min) et chez les patients ayant une fonction rénale normale (CLcr > 80 mL/min), les concentrations plasmatiques étaient similaires après l'administration d'une dose unique de sunitinib. Bien que le sunitinib et son métabolite principal ne soient pas éliminés par hémodialyse chez les patients présentant une IRT, les concentrations plasmatiques totales étaient inférieures de 47 % pour le sunitinib et de 31 % pour son métabolite principal par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

Poids, indice de performance

Les analyses pharmacocinétiques de population de données démographiques indiquent qu'aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire en fonction du poids, ou de l'indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Sexe

Les données disponibles indiquent que les femmes sont susceptibles de présenter une clairance apparente (CL/F) du sunitinib de 30 % inférieure à celles des hommes : néanmoins cette différence ne nécessite pas de procéder à des ajustements de la dose initiale.

Population pédiatrique

L'expérience en matière d'utilisation du sunitinib chez les patients pédiatriques reste limitée . Les analyses de population de PK sur un ensemble de données regroupées provenant de patients adultes atteints de GIST et de tumeurs solides et de patients pédiatriques atteints de tumeurs solides ont été finalisées. Les analyses de modélisation des covariables par étapes ont été réalisées pour évaluer l'effet de l'âge et de la corpulence (poids corporel total ou surface corporelle) ainsi que d'autres co-variables sur les paramètres pharmacocinétiques importants pour le sunitinib et son métabolite actif. Parmi les co-variables testées, liées à l'âge et à la corpulence, l'âge était une co-variable significative sur la clairance apparente du sunitinib (plus le patient pédiatrique était jeune, plus la clairance apparente était faible). De façon similaire, la surface corporelle était une co-variable significative pour la clairance apparente du métabolite actif (plus la surface corporelle est faible, plus la clairance apparente est faible). D'après les résultats finaux de simulation de l'essai sur le modèle de PK et, en tenant compte de tous les effets des variables, une dose de sunitinib de 25 mg/m²/jour chez les patients pédiatriques (âgés de 6 à 11 ans et de 12 à 17 ans) atteints de GIST permet d'envisager des expositions au sunitinib comparables à celles des patients adultes atteints de GIST et traités par 50 mg/jour, selon le schéma 4/2.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus graves associés au sunitinib, dont certains d'issue fatale, sont l'insuffisance rénale, l'insuffisance cardiaque, l'embolie pulmonaire, la perforation gastro-intestinale et les hémorragies (par exemple, hémorragie des voies respiratoires, gastro-intestinale, tumorale, des voies urinaires ou cérébrale). Les effets indésirables de tout grade les plus fréquents (survenus chez des patients au cours des essais d'enregistrement RCC, GIST et pNET) ont inclus la diminution de l'appétit, les troubles du goût, l'hypertension, la fatigue, les troubles gastro-intestinaux (tels que diarrhée, nausées, stomatite, dyspepsie et vomissements), la décoloration de la peau et le syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire. Ces symptômes peuvent diminuer avec la poursuite du traitement. Une hypothyroïdie peut se développer en cours de traitement. Des troubles hématologiques (tels que neutropénie, thrombocytopénie et anémie) sont parmi les effets indésirables le plus fréquemment rapportés avec le médicament.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez des patients atteints de GIST, MRCC et pNET dans les données fusionnées de 7 115 patients sont listés ci-dessous, classés par organe, par fréquence et par grade de sévérité (NCI-CTCAE). Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques après la commercialisation sont également inclus. Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les fréquences des événements sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 - Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques

Les termes suivants ont été combinés :

^a Rhinopharyngite et herpès buccal

^b Bronchite, infection des voies respiratoires inférieures, pneumonie et infection des voies respiratoires

^c Abcès, abcès de membre, abcès anal, abcès gingival, abcès hépatique, abcès pancréatique, abcès du périnée, abcès périrectal, abcès rectal, abcès sous-cutané et abcès dentaire

^d Candidose œsophagienne et candidose orale

^e Cellulite et infection cutanée

^f Sepsis et choc septique

^g Abcès abdominal, sepsis abdominal, diverticulite et ostéomyélite

^h Microangiopathie thrombotique, purpura thrombotique thrombocytopénique, syndrome hémolytique urémique

ⁱ Diminution de l'appétit et anorexie

^j Dysgueusie, agueusie et trouble du goût

^k Syndrome coronaire aigu, angine de poitrine, angor instable, occlusion de l'artère coronaire, ischémie myocardique

^l Fraction d'éjection ventriculaire diminuée/anormale

^m Infarctus du myocarde aigu, infarctus du myocarde, infarctus du myocarde silencieux

ⁿ Douleur oro-pharyngée et pharyngo-laryngée

Stomatite et stomatite aphteuse

^p Douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute

^q Perforation gastro-intestinale et perforation intestinale

^r Cholécystite et cholécystite alithiasique

^s Coloration jaune de la peau, décoloration de la peau et troubles de la pigmentation

^t Dermatite psoriasiforme, rash avec exfoliation, rash, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, rash généralisé, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse et rash prurigineux

^u Réaction cutanée et trouble de la peau

^v Altération des ongles et modification de la couleur des ongles

^w Fatigue et asthénie

^x Œdème du visage, œdème et œdème périphérique

^y Amylase et élévation de l'amylase

* Dont évènements d'issue fatale

Description des effets indésirables sélectionnés

Infections et infestations

Affections hématologiques et du système lymphatique

Affections du système immunitaire

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées, incluant des angio-œdèmes.

Affections du système nerveux

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Une incidence plus élevée des évènements d'hypoglycémie a été rapportée chez les patients atteints de pNET comparativement aux patients atteints de MRCC et GIST. Néanmoins, la plupart de ces effets indésirables, observés dans les études cliniques, n'ont pas été considérés reliés au traitement expérimental.

Affections hépatobiliaires

Des troubles de la fonction hépatique ont été rapportés et peuvent inclure des anomalies des tests de la fonction hépatique, des hépatites ou des insuffisances hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse, certains associés à une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés. Les patients présentant des signes ou des symptômes de toxicité musculaire devront être traités conformément à la pratique médicale courante.

Des cas de formation de fistule ont été rapportés, parfois associés à une nécrose et une régression tumorales, et dans certains cas à une issue fatale.

Population pédiatrique

Une étude de phase I, en escalade de doses avec du sunitinib par voie orale, a été menée chez 35 patients pédiatriques et jeunes adultes (âgés de 2 à 21 ans) atteints de tumeurs solides réfractaires. La majorité des patients avait un diagnostic principal de tumeur cérébrale. Tous les patients participant à l'étude ont présenté des effets indésirables au médicament et, chez les patients ayant eu une exposition antérieure aux anthracyclines ou à une irradiation cardiaque, la plupart de ces effets étaient sévères (grade de toxicité ≥ 3) et incluaient une cardiotoxicité. Le risque d'effets indésirables cardiaques induits par le médicament semble supérieur chez les patients pédiatriques ayant été précédemment exposés à une irradiation cardiaque et aux anthracyclines, en comparaison aux patients pédiatriques sans exposition antérieure. Pour cette population de patients, la toxicité limitante n'a pas permis de mettre en évidence la dose maximale tolérée de sunitinib . Chez les patients pédiatriques sans exposition antérieure aux anthracyclines ou à une irradiation cardiaque, les effets indésirables les plus fréquents étaient la toxicité gastro-intestinale, la neutropénie, la fatigue et l'élévation de taux d'ALAT.

Sur la base des analyses de population de pharmacocinétique (PK) et de pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK/PD), le sunitinib à des doses de 25 mg/m²/jour selon le schéma posologique 4/2 chez les patients pédiatriques (6 à 11 ans et 12 à17 ans) atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) permet d'envisager des expositions plasmatiques au sunitinib et, par conséquent des profils de tolérance et d'efficacité, comparables à ceux des patients adultes atteints de GIST traités par 50 mg/jour selon le schéma 4/2.

Contraception chez les femmes et les hommes

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode efficace de contraception et d'éviter d'être enceintes au cours du traitement par SUNITINIB TEVA.

Grossesse

On ne dispose d'aucune étude chez la femme enceinte utilisant du sunitinib. Les études animales ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, comprenant des malformations fœtales . SUNITINIB TEVA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez des femmes n'utilisant pas de méthode de contraception efficace, à moins que les bénéfices escomptés ne justifient le risque potentiel pour le fœtus. Si SUNITINIB TEVA est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte en cours de traitement par SUNITINIB TEVA, elle devra être avertie des risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

Le sunitinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait du rat femelle. On ne sait pas si le sunitinib ou son métabolite actif principal est excrété dans le lait maternel de la femme. Dans la mesure où les substances actives sont généralement excrétées dans le lait maternel et où il existe un risque potentiel d'événements indésirables graves chez le nouveau-né allaité, les femmes ne doivent pas allaiter pendant un traitement par SUNITINIB TEVA.

Fertilité

Selon des données non cliniques, la fertilité des hommes et des femmes pourraient être affectées par le traitement par le sunitinib .

Dans la mesure où il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage par sunitinib, le traitement devra consister en des mesures habituelles de traitement symptomatique. Si cela s'avère nécessaire, la substance active non absorbée peut être éliminée par des vomissements provoqués ou par lavage gastrique. Des cas de surdosage ont été rapportés, certains cas ont été associés à des effets indésirables cohérents avec le profil de tolérance connu du sunitinib.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques de sunitinib

Chez les volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de sunitinib et d'un puissant inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole, a provoqué une élévation de la valeur de la C_max et de la valeur de l'ASC_0-¥ de la combinaison [sunitinib + métabolite principal] de 49 % et 51 % respectivement.

L'administration concomitante de sunitinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le ritonavir, l'itraconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, le jus de pamplemousse) peut augmenter les concentrations de sunitinib.

L'association de sunitinib avec des inhibiteurs du CYP3A4 devra donc être évitée, ou l'utilisation d'un autre traitement pris de façon concomitante et présentant un potentiel inhibiteur du CYP3A4 minimal ou nul devra être envisagée.

Si cela n'est pas possible, la dose de sunitinib pourra être réduite jusqu'à une dose minimale journalière de 37,5 mg pour les GIST et MRCC ou de 25 mg pour les pNET, sous surveillance étroite de la tolérance .

Médicaments pouvant diminuer des concentrations plasmatiques de sunitinib

Chez les volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de sunitinib et d'un inducteur du CYP3A4, la rifampicine, a provoqué une diminution de la valeur de la C_max et de la valeur de l'ASC_0-¥ de la combinaison [sunitinib + métabolite principal] de 23 % et 46 % respectivement.

L'administration concomitante de sunitinib et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, le phénobarbital ou des préparations à base de plante contenant de l'Hypericum perforatum (millepertuis)) peut diminuer les concentrations de sunitinib. L'association de sunitinib avec des inducteurs du CYP3A4 devra donc être évitée, ou le choix d'un autre traitement concomitant ayant un potentiel inducteur sur le CYP3A4 nul ou réduit devra être envisagé. Si cela n'est pas possible, la dose de sunitinib pourra être augmentée par paliers de 12,5 mg (jusqu'à une dose maximale journalière de 87,5 mg pour les GIST et les MRCC ou de 62,5 mg par jour pour les pNET), sous surveillance étroite de la tolérance .