Résumé des caractéristiques du médicament - SYMBICORT RAPIHALER

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

SYMBICORT contient 2 principes actifs de mécanisme d'action différents (formotérol et budésonide) exerçant un effet additif sur la diminution des exacerbations de la BPCO.

Effets pharmacodynamiques

Budésonide

Le budésonide est un glucocorticoïde, qui, lorsqu'il est inhalé, exerce un effet anti-inflammatoire dose-dépendant au niveau des voies aériennes, résultant en une diminution des symptômes et des exacerbations de la BPCO. Le budésonide par voie inhalée a moins d'effets indésirables sévères que les corticoïdes administrés par voie générale. Le mécanisme d'action exact à l'origine de l'effet anti-inflammatoire exercé par les glucocorticoïdes n'est pas connu.

Formotérol

Le formotérol est un agoniste sélectif des récepteurs β2 adrénergiques qui, lorsqu'il est inhalé, entraîne une relaxation rapide et de longue durée des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une broncho-constriction réversible. L'effet bronchodilatateur est dose-dépendant et se produit dans les 1 à 3 minutes. La durée de l'effet après administration d'une dose unique persiste pendant au moins 12 heures.

Absorption

Après administration de SYMBICORT RAPIHALER 200/6 mcg, suspension pour inhalation en flacon pressurisé, à la dose de 2 ou 4 inhalations 2 fois par jour pendant 5 jours chez des sujets sains, la concentration plasmatique du budésonide a augmenté en moyenne proportionnellement à la dose. Le taux d'accumulation dans le groupe ayant reçu 2 inhalations 2 fois par jour était de 1,32 pour le budésonide et de 1,77 pour le formotérol.

Dans une étude en dose unique, 12 inhalations de SYMBICORT 100/6 mcg, suspension pour inhalation en flacon pressurisé, ont été administrées à des patients présentant une BPCO. Le pic de concentration plasmatique moyen de 3,3 nmol/L de budésonide a été atteint 30 minutes après l'administration et le pic de concentration plasmatique moyen de 167 pmol/L de formotérol a été rapidement atteint en 15 minutes après l'administration.

Dans une étude en dose unique, 8 inhalations de SYMBICORT RAPIHALER 200/6 mcg, suspension pour inhalation en flacon pressurisé et de SYMBICORT TURBUHALER 200/6 mcg (soit une dose totale de 1280/36 mcg) ont été administrées à des volontaires sains. Les concentrations sanguines de principes actifs étaient comparables entre SYMBICORT RAPIHALER, suspension pour inhalation en flacon pressurisé, et SYMBICORT TURBUHALER. L'aire sous la courbe du budésonide mesuré après administration de SYMBICORT RAPIHALER, suspension pour inhalation en flacon pressurisé, correspondait à 90% de celle du comparateur SYMBICORT TURBUHALER. L'aire sous la courbe du formotérol, après administration de SYMBICORT RAPIHALER, (suspension pour inhalation en flacon pressurisé, correspondait à 116 % de celle du comparateur SYMBICORT TURBUHALER.

L'exposition systémique du budésonide et du formotérol de SYMBICORT RAPIHALER 200/6 mcg (suspension pour inhalation en flacon pressurisé) avec et sans la chambre d'inhalation AeroChamber Plus Flow Vu a été évaluée dans une étude menée chez des volontaires sains.

L'exposition systémique totale de SYMBICORT RAPIHALER (suspension pour inhalation en flacon pressurisé), administré à l'aide de la chambre d'inhalation AeroChamber Plus Flow Vu était augmentée comparée à une administration sans chambre d'inhalation, avec une ASC moyenne de 68% et 77% plus élevée pour le budésonide et le formotérol, respectivement. Cependant, les augmentations les plus importantes d'exposition avec la chambre d'inhalation ont été observées chez des sujets montrant une exposition faible sans chambre d'inhalation (due le plus probablement à une mauvaise technique d'inhalation).

Il n'a pas été mis en évidence d'interactions pharmacocinétiques entre le budésonide et le formotérol.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 50% pour le formotérol et 90% pour le budésonide. Le volume de distribution est d'environ 4 l/kg pour le formotérol et 3 l/kg pour le budésonide.

Biotransformation

Le formotérol est métabolisé par conjugaison (formation de métabolites actifs O-déméthylés et de métabolites déformylés, qui sont essentiellement retrouvés sous forme de conjugués inactifs). Le budésonide subit une métabolisation importante (environ 90%) en composé d'action glucocorticoïde réduite par effet de premier passage hépatique. L'activité glucocorticoïde des métabolites les plus importants, 6 bêta-hydroxy-budésonide et 16 alpha-hydroxy-prednisolone, est de moins de 1% de celle du budésonide. Il n'y a pas d'éléments en faveur d'interactions métaboliques ou de déplacement des liaisons aux protéines plasmatiques entre le formotérol et le budésonide.

Élimination

Le formotérol est essentiellement métabolisé par voie hépatique avant élimination urinaire. Après inhalation, 8 à 13% de la dose délivrée de formotérol est excrétée dans les urines sous forme inchangée. La clairance plasmatique du formotérol est élevée (environ 1,4 l/min), et sa demi-vie d'élimination tardive est en moyenne de 17 heures.

Le budésonide est métabolisé principalement par l'isoenzyme CYP3A4. Les métabolites du budésonide sont éliminés dans les urines en partie sous forme conjuguée. Le budésonide est retrouvé en quantité négligeable sous forme inchangée. La clairance plasmatique du budésonide est élevée (environ 1,2 l/min) et la demi-vie d'élimination après administration intraveineuse est en moyenne de 4 heures.

Les paramètres pharmacocinétiques du formotérol et du budésonide ne sont pas établis chez les patients insuffisants rénaux. Les expositions systémiques au budésonide et au formotérol peuvent être augmentées en cas d'insuffisance hépatique.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition systémique au budésonide et au formotérol est corrélée de façon linéaire à la dose administrée.

SYMBICORT RAPIHALER contenant du budésonide et du formotérol, les effets indésirables sont les mêmes que ceux observés avec chacun des principes actifs. Il n'a pas été observé d'augmentation de la fréquence des effets indésirables suite à l'administration concomitante des deux principes actifs. Les évènements les plus fréquemment observés sont ceux qui sont liés à l'effet β2 mimétique, tels que tremblements et palpitations. Ils sont le plus souvent transitoires et régressent lors de la poursuite du traitement.

Les événements indésirables imputables au budésonide ou au formotérol sont présentés ci-après par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies telles que : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000 et < 1/100), rares (≥ 1/10 000 et < 1/1000) et très rares (< 1/10 000).

Tableau 1

La survenue de candidoses oropharyngées est liée à un dépôt du médicament sur les muqueuses. Afin de réduire leur risque d'apparition, il doit être recommandé au patient de se rincer la bouche à l'eau après chaque dose. En général, la candidose oropharyngée peut être traitée par un antifongique local sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement par corticoïde inhalé.

Comme avec les autres produits inhalés, un bronchospasme paradoxal peut survenir dans de très rares cas (chez moins de 1 personne sur 10 000) se manifestant par une augmentation du sifflement bronchique et une dyspnée à la suite de l'inhalation du produit. Le bronchospasme paradoxal sera traité avec un bronchodilatateur d'action rapide qui devra être administré immédiatement. La survenue d'un bronchospasme paradoxal doit conduire à un arrêt du traitement par SYMBICORT RAPIHALER et à un examen clinique du patient. La conduite thérapeutique devra être réévaluée pour envisager si nécessaire les alternatives thérapeutiques .

La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, en particulier lors de traitements prolongés à fortes doses. La survenue de ces effets est néanmoins beaucoup moins probable qu'au cours d'une corticothérapie orale. Les effets systémiques possibles incluent : syndrome de Cushing, tableau Cushingoïde, freination de la fonction surrénalienne, retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome. Une susceptibilité accrue aux infections et une diminution de la capacité à s'adapter aux situations de stress peuvent également être observées. Ces effets sont probablement dépendants de la dose, de la durée d'exposition, d'un traitement concomitant ou antérieur par corticostéroïdes et varient en fonction de la sensibilité individuelle.

Le traitement par β2 mimétique peut entraîner une augmentation des taux sanguins d'insuline, d'acides gras libres, glycérol et corps cétoniques.

Grossesse

Il n'y a pas de donnée clinique disponible concernant l'utilisation de SYMBICORT RAPIHALER ou de l'association de formotérol et budésonide lors de la grossesse. Au cours d'une étude sur le développement embryo-foetal chez le rat, aucun effet additionnel lié à l'association n'a été observé.

Il n'y a pas de données fiables concernant l'utilisation du formotérol chez la femme enceinte. Au cours des études animales, le formotérol a entraîné des effets toxiques lors d'expositions systémiques très élevées .

Les données disponibles pour environ deux mille grossesses, n'ont pas révélé d'augmentation du risque tératogène associé à l'utilisation du budésonide inhalé. Chez l'animal, les glucocorticoïdes induisent des malformations . Toutefois ces observations ne semblent pas pertinentes chez la femme enceinte aux doses thérapeutiques.

Chez l'animal l'administration de glucocorticoïdes à doses élevées mais inférieures aux doses tératogènes pendant la période prénatale a entraîné un risque accru de retard de croissance intra-utérine et de maladies cardiovasculaires à l'âge adulte, une modification permanente de la densité en glucorécepteurs, une altération de la recapture des neuromédiateurs et des modifications du comportement.

SYMBICORT RAPIHALER ne sera utilisé chez la femme enceinte que si nécessaire.

Allaitement

Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Toutefois, aux doses thérapeutiques, il n'est pas attendu de retentissement sur l'enfant allaité. En clinique humaine, aucune donnée n'est disponible sur le passage du formotérol dans le lait maternel. Chez le rat, de faibles quantités de formotérol ont été retrouvées dans le lait. En conséquence, l'utilisation de SYMBICORT RAPIHALER au cours de l'allaitement ne sera envisagée que si nécessaire.

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles sur l'effet potentiel du budésonide sur la fertilité. Les études de reproduction chez l'animal avec le formotérol ont montré une tendance à la diminution de la fertilité chez les rats mâles lors d'une forte exposition systémique .

Les symptômes d'un surdosage en formotérol sont ceux d'une exacerbation des effets β2 adrénergiques : tremblements, céphalées, palpitations. Les symptômes rapportés de cas isolés sont tachycardie, hyperglycémie, hypokaliémie, allongement de l'intervalle QTC, arythmie, nausées et vomissements. Une surveillance clinique et un traitement symptomatique sont préconisés.

L'administration de 90 mcg sur 3 heures chez des patients ayant une obstruction bronchique n'a pas entraîné de conséquences cliniques en termes de sécurité.

Un surdosage aigu en budésonide, même à dose très élevée, ne constitue pas une urgence vitale. L'administration chronique de doses supérieures aux doses recommandées entraîne le risque d'apparition d'effets glucocorticoïdes systémiques, tels que hypercorticisme et freination surrénalienne.

Si le traitement par SYMBICORT RAPIHALER doit être interrompu en raison d'un surdosage du composant formotérol, le remplacement par un traitement corticoïde inhalé approprié doit être envisagé.

Interactions pharmacocinétiques

Une augmentation significative des taux sanguins de budésonide peut être observée avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex : kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et inhibiteurs des protéases du VIH). La prise concomitante de ces médicaments doit être évitée. Si cette association ne peut être évitée, un intervalle de temps suffisamment long devra être respecté entre l'administration de l'inhibiteur du CYP3A4 et celle du budésonide .

Les concentrations plasmatiques de budésonide ont été 6 fois plus importantes lors de l'administration concomitante de budésonide par voie orale (dose unique de 3 mg) et de kétoconazole 200 mg une fois par jour. Lorsque le kétoconazole était administré 12 heures après le budésonide, les concentrations plasmatiques du budésonide n'étaient augmentées que d'un facteur 3, traduisant une interaction pharmacocinétique moindre lorsque les produits sont administrés à distance. Des données limitées avec le budésonide administré à forte dose indiquent également une augmentation significative des taux plasmatiques de budésonide (en moyenne d'un facteur 4) lors de l'administration concomitante d'itraconazole 200 mg en une prise par jour et de budésonide inhalé (en une dose unique de 1000 μg).

Interactions pharmacodynamiques

Les bêta-bloquants peuvent diminuer ou inhiber les effets du formotérol. Sauf en cas de nécessité absolue, l'administration de bêta-bloquants (y compris en collyres) doit être évitée au cours du traitement par SYMBICORT RAPIHALER.

L'administration concomitante de quinidine, de disopyramide, de procaïnamide, de phénothiazine et d'antidépresseurs tricycliques peut favoriser l'allongement de l'intervalle QTc et majorer le risque d'arythmies ventriculaires.

De plus, la L-Dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent diminuer la tolérance cardiaque aux β2 mimétiques.

L'administration concomitante d'IMAO, ou de produits ayant des propriétés similaires tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser les poussées hypertensives.

Le risque d'arythmie est augmenté chez les patients recevant des anesthésiques volatils halogénés.

L'administration concomitante d'autres bêta-adrénergiques ou d'anticholinergiques peut potentialiser les effets de ces bronchodilatateurs.

L'existence d'une hypokaliémie augmente le risque d'arythmie chez les patients recevant un traitement par des digitaliques.

Il convient d'informer les patients qu'ils doivent avoir en permanence à leur disposition leur inhalateur dit "de secours" pour traiter les symptômes aigus.

Il conviendra de rappeler aux patients de prendre le traitement continu de fond par SYMBICORT RAPIHALER même en l'absence de symptômes.

Il est conseillé de ne pas arrêter le traitement avec SYMBICORT RAPIHALER sans avis médical.

Si le contrôle des symptômes reste insuffisant malgré le traitement par SYMBICORT RAPIHALER ou si le patient dépasse les doses maximales recommandées, la conduite thérapeutique devra être réévaluée. Une détérioration soudaine ou progressive du contrôle des symptômes de la BPCO nécessite un avis médical urgent car elle peut annoncer une évolution vers un état clinique grave engageant le pronostic vital. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de la corticothérapie (avec par exemple une cure de corticoïdes oraux) ou une antibiothérapie en cas d'infection.

Il n'a pas été conduit d'étude clinique chez des patients présentant une BPCO et ayant un VEMS pré-bronchodilatateur >50% de la valeur théorique et un VEMS post-bronchodilatateur <70% de la valeur théorique .

Comme avec d'autres produits inhalés, un bronchospasme paradoxal peut survenir, se manifestant par une augmentation des sifflements bronchiques et une dyspnée immédiatement après la prise. Le bronchospasme paradoxal sera traité avec un bronchodilatateur d'action rapide qui devra être administré immédiatement. La survenue d'un bronchospasme paradoxal doit conduire à un arrêt du traitement par SYMBICORT et à un examen clinique du patient. La conduite thérapeutique devra être réévaluée pour envisager si nécessaire les alternatives thérapeutiques .

La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, en particulier lors de traitements à fortes doses ou prolongés. La survenue de ces effets est néanmoins beaucoup moins probable qu'au cours d'une corticothérapie orale. Il peut être observé un syndrome de Cushing, un tableau clinique Cushingoïde, une freination de la fonction surrénalienne, un retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte et un glaucome, et plus rarement des troubles psychologiques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (particulièrement chez les enfants) .

Il convient de garder en mémoire les effets potentiels sur la densité minérale osseuse en particulier chez les patients recevant de fortes doses de corticoïdes par voie inhalée au long cours et présentant des facteurs de risque d'ostéoporose. Il n'a pas été mis en évidence d'effets significatifs sur la densité minérale osseuse au cours d'études cliniques à long terme effectuées chez des enfants recevant en moyenne 400 μg/j (dose nominale) de budésonide ou chez des adultes recevant 800 μg/j (dose nominale) de budésonide. Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet de SYMBICORT RAPIHALER à des doses plus élevées.

En cas de suspicion d'inhibition des fonctions surrénaliennes induite par une corticothérapie préalable par voie générale, il convient de rester vigilant lors de la mise en route d'un traitement par SYMBICORT RAPIHALER.

L'administration de budésonide par voie inhalée permet généralement la diminution du recours aux corticoïdes oraux, cependant, lors du sevrage de la corticothérapie orale, le risque d'inhibition de la fonction surrénalienne peut persister pendant une durée très prolongée. L'administration de budésonide inhalé chez les patients cortico-dépendants ne compense pas une insuffisance cortico-surrénalienne résiduelle qui peut persister pendant une période très prolongée. Dans ce cas, la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien doit être surveillé régulièrement.

Un traitement prolongé par corticoïdes inhalés à doses élevées, notamment à des doses supérieures à celles recommandées, peut également entraîner une insuffisance surrénale cliniquement significative. Une corticothérapie de supplémentation adaptée peut s'avérer nécessaire dans les situations de stress telles qu'une infection sévère ou une intervention chirurgicale. La réduction rapide de la dose de corticoïdes peut induire une insuffisance surrénale aigue. Les symptômes et les signes d'une insuffisance surrénale aigue peuvent être non spécifiques : anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, céphalées, nausées, vomissements, perte de connaissance, convulsions, hypotension et hypoglycémie. La corticothérapie orale de supplémentation ne doit pas être arrêtée brusquement.

Lors du remplacement d'une corticothérapie orale par SYMBICORT RAPIHALER, l'effet systémique du corticoïde est diminué ce qui peut entrainer la réapparition de symptômes allergiques (tels que rhinite, eczéma) et/ou rhumatologiques (telles que douleurs musculaires et articulaires). Un traitement spécifique devra être instauré. Une insuffisance cortico-surrénalienne doit être suspectée si, dans de rares cas, les symptômes suivants surviennent : fatigue, céphalée, nausée et vomissements. Une augmentation temporaire des doses de corticoïdes oraux peut alors parfois être nécessaire.

Afin de prévenir le risque de candidose oro-pharyngée , il sera recommandé au patient de se rincer la bouche à l'eau après chaque prise du médicament.

Il convient d'éviter l'administration concomitante d'itraconazole, de ritonavir ou d'un autre inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP3A4 . Si ces traitements ne peuvent être évités, l'intervalle de temps entre leur administration et celle de SYMBICORT RAPIHALER devra être le plus long possible.

SYMBICORT RAPIHALER doit être administré avec précaution chez les patients présentant les pathologies suivantes : thyrotoxicose, phéochromocytome, diabète sucré, hypokaliémie non traitée, cardiomyopathie obstructive, sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, hypertension artérielle sévère, anévrisme ou autres troubles cardiovasculaires graves, telle que cardiopathie ischémique, tachyarythmies ou insuffisance cardiaque sévère.

La prudence est requise chez les patients présentant un prolongement de l'intervalle QTc. Le formotérol peut lui-même induire un prolongement de l'intervalle QTc.

L'intérêt de la corticothérapie inhalée devra être réévalué en cas de tuberculose pulmonaire active ou quiescente et d'infections fongique ou virale des voies aériennes.

Une hypokaliémie susceptible d'entraîner des conséquences graves peut être observée après administration de doses élevées de β2 mimétiques. L'administration concomitante de β2 mimétiques avec des médicaments ayant un effet hypokaliémiant ou pouvant potentialiser cet effet comme les dérivés xanthiques, les corticoïdes ou les diurétiques peut induire une augmentation du risque d'hypokaliémie. Il est recommandé de surveiller la kaliémie dans tous ces cas.

Comme avec tous les β2 mimétiques, des contrôles supplémentaires de la glycémie peuvent être justifiés chez les patients diabétiques.

Une perturbation visuelle peut être signalée lors d'une utilisation systémique et topique de corticoïdes. Si un patient présente des symptômes tels qu'une vision trouble ou d'autres troubles visuels, le patient doit être dirigé vers un ophtalmologiste afin d'évaluer les causes possibles, ce qui peut inclure la cataracte, le glaucome ou des maladies rares et des maladies telles que la Choriorétinopathie Séreuse Centrale (CRSC), qui ont été rapportés après utilisation de corticoïdes systémiques et topiques.

Pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Une augmentation de l'incidence des cas de pneumonie, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administré.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue de pneumonie.