Résumé des caractéristiques du médicament - SYNAZE

Traitement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière et perannuelle modérée à sévère lorsqu'une monothérapie par anti-histaminique ou glucocorticoïde intranasal n'est pas considérée comme suffisante.

SYNAZE, suspension pour pulvérisation nasale contient du chlorhydrate d'azélastine et du propionate de fluticasone, qui ont des modes d'action différents et exercent des effets synergiques sur l'amélioration des symptômes de la rhinite et de la rhino-conjonctivite allergiques.

Propionate de fluticasone

Le propionate de fluticasone est un corticostéroïde trifluoré de synthèse présentant une affinité très élevée pour le récepteur des glucocorticoïdes et possède une action anti-inflammatoire puissante, environ 3 à 5 fois plus puissante que celle de la dexaméthasone lors des tests de liaison au récepteur humain des glucocorticoïdes et des tests d'expression génétique.

Chlorhydrate d'azélastine

L'azélastine, dérivé de la phtalazinone, est décrit comme un anti-allergique d'action prolongée antagoniste sélectif des récepteurs H₁, stabilisateur des mastocytes et exerçant des propriétés anti-inflammatoires. Les données d'études in vivo (précliniques) et in vitro ont mis en évidence un effet inhibiteur de l'azélastine sur la synthèse ou la libération des médiateurs impliqués dans les réactions allergiques immédiates et retardées tels que les leukotriènes, l'histamine, le facteur d'activation des plaquettes (PAF) et la sérotonine.

Un soulagement des symptômes nasaux d'allergie est observé dans les 15 minutes suivant l'administration par voie nasale.

SYNAZE, suspension pour pulvérisation nasale

Dans 4 études cliniques incluant des adultes et des adolescents présentant une rhinite allergique, une pulvérisation de SYNAZE, suspension pour pulvérisation nasale dans chaque narine deux fois par jour a significativement soulagé les symptômes nasaux (incluant rhinorrhée, congestion nasale, éternuements et démangeaisons nasales) comparativement au placebo, au chlorhydrate d'azélastine seul et au propionate de fluticasone seul. Les symptômes oculaires (comprenant démangeaisons, larmoiement/humidification et rougeur des yeux) ont été significativement améliorés ainsi que la qualité de vie des patients (questionnaires RQLQ, Rhinoconjunctivitis Quality of Life) dans les 4 études.

Une amélioration des symptômes (réduction de 50 % de la sévérité des symptômes nasaux) a été obtenue significativement plus tôt (3 jours et plus) avec SYNAZE, suspension pour pulvérisation nasale comparé à l'administration de fluticasone par voie nasale seule. La supériorité de l'effet obtenu avec SYNAZE, suspension pour pulvérisation nasale, par rapport à une spécialité à base de propionate de fluticasone s'est maintenu dans une étude conduite sur un an chez des patients présentant une rhinite allergique persistante ou une rhinite non allergique/vasomotrice.

Absorption

Après administration intranasale de deux pulvérisations par narine (548 µg de chlorhydrate d'azélastine et 200 µg de propionate de fluticasone) de SYNAZE, suspension pour pulvérisation nasale, la concentration plasmatique maximale moyenne (± écart type) (C_max) était de 194,5 ± 74,4 pg/ml pour l'azélastine et de 10,3 ± 3,9 pg/ml pour le propionate de fluticasone et l'exposition totale moyenne (ASC) a été de 4 217 ± 2 618 pg/ml*h pour l'azélastine et de 97,7 ± 43,1 pg/ml*h pour le propionate de fluticasone. Le temps médian écoulé pour atteindre la concentration maximale (t_max) après une dose unique a été de 0,5 heure pour l'azélastine et d'une heure pour le propionate de fluticasone.

L'exposition systémique au propionate fluticasone a été augmentée d'environ 50 % avec SYNAZE, suspension pour pulvérisation nasale comparativement à un spray nasal de propionate de fluticasone du commerce. L'exposition systémique à l'azélastine avec SYNAZE était équivalente à celle obtenue avec du spray nasal d'azélastine seule. Aucune preuve d'interactions pharmacocinétiques entre le chlorhydrate d'azélastine et le propionate de fluticasone n'a été relevée.

Distribution

Le volume de distribution du propionate de fluticasone à l'état d'équilibre est important (environ 318 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de 91 %.

Le volume de distribution de l'azélastine est élevé, se répartissant principalement dans les tissus périphériques. Le taux de liaison aux protéines est de 80-90 %. La marge thérapeutique de chacun des principes actifs est large ce qui rend peu probable le risque d'interactions significatives au niveau des récepteurs.

Biotransformation

Le propionate de fluticasone est rapidement éliminé de la circulation systémique, principalement par métabolisation hépatique en un métabolite inactif de l'acide carboxylique, par l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450. Le propionate de fluticasone dégluti est aussi soumis à un effet de premier passage hépatique important. L'azélastine est métabolisée en N-desméthylazélastine par diverses isoenzymes du CYP, principalement CYP3A4, CYP2D6 et CYP2C19.

Élimination

L'élimination du propionate de fluticasone administré par voie intraveineuse est linéaire pour des doses allant de 250 à 1 000 mcg et est caractérisé par une clairance plasmatique élevée (Cl=1,1 l/min). Les concentrations plasmatiques maximales diminuent d'environ 98 % en 3 à 4 heures et seules de faibles concentrations plasmatiques ont été associées à la demi-vie terminale de 7,8 h. La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable (< 0,2 %) et moins de 5 % sont éliminées sous forme de métabolite de l'acide carboxylique. L'élimination du propionate de fluticasone et de ses métabolites est réalisée par sécrétion biliaire.

Les demi-vies d'élimination plasmatique après administration d'une dose unique d'azélastine sont d'environ 20-25 heures pour l'azélastine et d'environ 45 heures pour son métabolite actif sur le plan thérapeutique N-desméthylazélastine. L'excrétion se fait principalement par voie fécale. L'excrétion prolongée de petites quantités de la dose dans les fèces semble indiquer qu'un cycle entéro-hépatique pourrait intervenir.

Une dysgueusie avec perception d'un goût désagréable spécifique du produit, est fréquemment ressentie après administration (souvent du fait d'une inclinaison trop importante de la tête vers l'arrière pendant l'administration).

Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence de survenue. Les fréquences sont définies comme suit :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)

Rare (≥1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Inconnue (les données disponibles ne permettent pas d'estimer la fréquence de survenue).

* Un très petit nombre de notifications spontanées ont été identifiées après traitement prolongé par propionate de fluticasone par voie intranasale.

** Une perforation de la cloison nasale a été rapportée après l'utilisation de corticostéroïdes par voie nasale.

Les corticostéroïdes par voie nasale peuvent avoir des effets systémiques, en particulier lorsqu'ils sont administrés à des fortes doses pendant des périodes prolongées .

Un retard de croissance a été observé chez des enfants recevant des corticostéroïdes par voie nasale. Un retard de croissance est aussi possible chez l'adolescent .

Dans de rares cas, une ostéoporose a été observée après utilisation prolongée de glucocorticoïdes par voie nasale.

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients

Fertilité

Les données concernant l'effet sur la fertilité sont limitées .

Grossesse

Les données concernant l'utilisation du chlorhydrate d'azélastine et du propionate de fluticasone chez la femme enceinte sont limitées ou inexistantes. Par conséquent SYNAZE, suspension pour pulvérisation nasale ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur les risques potentiels encourus par le fœtus .

Allaitement

Le passage du chlorhydrate d'azélastine et de ses métabolites ou celui du propionate de fluticasone et de ses métabolites dans le lait maternel n'a pas été étudié. SYNAZE, suspension pour pulvérisation nasale ne doit être utilisé pendant l'allaitement que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur les risques potentiels encourus par le nouveau-né ou le nourrisson.

Aucune réaction de surdosage n'est attendue après administration par voie nasale.

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les effets d'un surdosage aigu ou chronique de propionate de fluticasone.

Il n'a pas été observé d'effet sur la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) lors de l'administration intranasale de 2 mg de propionate de fluticasone (10 fois la dose quotidienne recommandée) deux fois par jour pendant sept jours à des volontaires sains.

L'administration de doses supérieures aux doses recommandées au long cours peut entraîner une inhibition temporaire de la fonction surrénalienne. Dans ce cas, le traitement par SYNAZE, suspension pour pulvérisation nasale doit être poursuivi à la dose minimale efficace ; la fonction surrénalienne peut se rétablir en quelques jours et être vérifiée par le dosage du cortisol plasmatique.

En cas de surdosage suite à une ingestion accidentelle, des perturbations du système nerveux central (incluant somnolence, confusion, coma, tachycardie et hypotension), provoquée par le chlorhydrate d'azélastine, sont attendues compte tenu des résultats des études menées chez l'animal.

Le traitement de ces troubles sera symptomatique. Selon la quantité ingérée, un lavage gastrique peut être réalisé. Il n'y a pas d'antidote connu.

Propionate de fluticasone

Dans les conditions normales d'utilisation, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone après administration intranasale sont faibles, du fait d'un effet de premier passage hépatique important et d'une clairance systémique élevée par l'intermédiaire du cytochrome P450 3A4 dans l'intestin et le foie. Le risque d'interaction médicamenteuse cliniquement significative liée à la présence de propionate de fluticasone est faible.

Une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires sains a montré que le ritonavir (un inhibiteur très puissant du cytochrome P450 3A4) peut fortement augmenter les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone, entraînant une forte réduction des concentrations de cortisol plasmatique. Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives ont été rapportées chez des patients utilisant les spécialités à base de propionate de fluticasone par voies intranasale ou inhalée avec le ritonavir, entraînant des effets systémiques des corticostéroïdes. Il est prévu que l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP 3A4, y compris de produits contenant du cobicistat augmente le risque d'effets secondaires systémiques. L'association doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes ; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.

Des études ont montré que d'autres inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 entraînent des augmentations négligeables (érythromycines) ou faibles (kétoconazole) de l'exposition systémique au propionate de fluticasone sans diminutions notables des concentrations de cortisol plasmatique. Toutefois, la prudence est requise en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (par exemple : kétoconazole), en raison du risque d'augmentation de l'exposition systémique au propionate de fluticasone.

Chlorhydrate d'azélastine

Aucune étude spécifique d'interaction n'a été menée avec le spray nasal de chlorhydrate d'azélastine. Les études d'interaction existantes ont été conduites par voie orale à fortes doses et ne reflètent donc pas les faibles expositions systémiques obtenues avec les doses plus faibles utilisées par voie nasale. Néanmoins, la prudence est requise lors de l'administration concomitante de chlorhydrate d'azélastine et de sédatifs ou de médicaments agissant sur le système nerveux central en raison du risque d'augmentation de leur effet sédatif. L'alcool peut aussi majorer cet effet .

Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives ont été rapportées depuis leur mise sur le marché, entre le propionate de fluticasone et le ritonavir, entraînant la survenue d'effets systémiques des corticostéroïdes, notamment syndrome de Cushing et inhibition de la fonction surrénalienne. En conséquence, l'utilisation concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir doit être évitée, sauf lorsque le bénéfice potentiel pour le patient est supérieur au risque d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes .

Des effets systémiques peuvent survenir avec les corticostéroïdes administrés par voie nasale, en particulier en cas de prescription à fortes doses pendant des périodes prolongées. Le risque de survenue de ces effets est moins élevé qu'avec les corticostéroïdes oraux et les effets peuvent varier selon les patients et selon les corticostéroïdes utilisés. Les effets systémiques potentiels incluent un syndrome de Cushing, un tableau clinique cushingoïde, une inhibition de la fonction surrénalienne, un retard de croissance chez les enfants et les adolescents, une cataracte, un glaucome et, plus rarement, des effets psychologiques ou comportementaux, notamment hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chez l'enfant).

SYNAZE, suspension pour pulvérisation nasale subit un effet de premier passage hépatique important ; en conséquence l'exposition systémique au propionate de fluticasone administré par voie intranasale risque d'augmenter chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, ce qui peut entraîner une fréquence plus élevée d'effets indésirables systémiques. La prudence est requise en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Un traitement à des doses supérieures à la dose recommandée de corticostéroïdes par voie nasale peut entraîner une inhibition de la fonction surrénalienne cliniquement significative. Lorsqu'il est nécessaire d'utiliser des doses supérieures aux doses recommandées, une corticothérapie de supplémentation par voie générale doit être envisagée pendant les périodes de stress ou en cas de chirurgie programmée.

D'une façon générale, la dose de fluticasone intranasal doit être réduite à la dose la plus faible permettant un contrôle efficace des symptômes de rhinite. Des doses supérieures à la dose recommandée n'ont pas été étudiées pour SYNAZE. Comme avec tous les corticostéroïdes par voie nasale, l'exposition systémique totale aux corticostéroïdes devra être prise en compte lors de la prescription concomitante d'autres formes de corticothérapie.

Un retard de croissance a été rapporté chez des enfants recevant des corticostéroïdes administrés par voie nasale aux doses thérapeutiques. Il est recommandé de surveiller régulièrement la croissance des adolescents recevant un traitement prolongé par corticostéroïdes par voie nasale. En cas de retard de croissance, le traitement devra être réévalué afin de réduire si possible la dose de corticostéroïde par voie nasale pour atteindre la dose minimale efficace pour le contrôle des symptômes.

Des troubles visuels peuvent apparaître lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Une surveillance étroite est recommandée chez les patients présentant des troubles de la vue ou des antécédents de pression intra-oculaire élevée, de glaucome et/ou de cataractes.

En cas de suspicion d'altération de la fonction surrénalienne, la prudence est requise lors du passage d'un traitement par un corticoïde systémique à un traitement avec SYNAZE, suspension pour pulvérisation nasale.

Chez les patients présentant une tuberculose, une infection non traitée, ou en cas de blessures ou d'interventions chirurgicales récentes au niveau du nez ou de la bouche, le bénéfice attendu de la corticothérapie doit être évalué face aux risques encourus.

Les infections des voies nasales doivent être traitées par un traitement antibactérien ou antifongique, mais ne constituent pas une contre-indication spécifique au traitement par SYNAZE, suspension pour pulvérisation nasale.

SYNAZE contient du chlorure de benzalkonium. Cette substance peut provoquer une irritation de la muqueuse nasale et/ou un bronchospasme.