Résumé des caractéristiques du médicament - TEYSUNO

Teysuno est indiqué chez l'adulte pour le traitement du cancer gastrique avancé en combinaison avec le cisplatine

Dans une étude de titration comparant la tolérabilité du 5-FU avec Teysuno et avec l'association tégafur + giméracil (sans otéracil), il n'a pas été possible d'atteindre le niveau de dose de 25 mg/m2 sans otéracil à cause de l'apparition de toxicités limitant la dose (diarrhée de degré 3 chez 2 patients, et arrêt cardio-respiratoire chez 1 patient) dans le groupe tégafur + giméracil. Le profil pharmacocinétique du 5-FU était similaire avec ou sans otéracil. Les valeurs de la concentration plasmatique maximale moyenne du 5-FU (Cmax) et de la surface sous la courbe concentration/temps (ASC) étaient environ 3 fois plus élevées après administration de Teysuno qu'après administration de tégafur seul, malgré l'administration d'une dose de Teysuno 16 fois inférieure (50 mg de tégafur) à celle du tégafur seul (800 mg) ; ces différences sont imputables à l'inhibition de la DPD par le giméracil. Le pic plasmatique d'uracile était observé 4 heures après l'administration, avec un retour à la concentration initiale environ 48 heures après l'administration, ce qui montre la réversibilité de l'inhibition de la DPD par le giméracil. Une étude portant sur l'effet de Teysuno sur la repolarisation cardiaque chez des patients présentant un cancer avancé a atteint les critères de définition d'une étude négative selon les recommandations de l'International Conference on Harmonisation (ICH). Aucune relation régulière entre les valeurs absolues de l'intervalle QTcF ou de changements par rapport aux valeurs

Les paramètres pharmacocinétiques (PK) après administration unique et après administrations répétées de Teysuno en combinaison avec le cisplatine ont été évalués dans trois études. Dix-huit études pharmacocinétiques supplémentaires ont été menées en utilisant le protocole actuel en monothérapie. Toutes les études ont été menées sur des patients cancéreux. Absorption Après l'administration d'une dose unique de 50 mg de Teysuno (exprimée en contenu en tégafur) chez l'homme (environ 30 mg/m2 sur base de surface corporelle de 1,56 à 2,10 m2 pour un patient typique ; N=14), le Tmax médian pour les composants tégafur, giméracil et otéracil de Teysuno était respectivement de 0,5, 1,0 et 2,0 heures ; l'ASC0-inf moyenne ± écart-type (E-T) et la Cmax valaient 14595 ± 4340 ng.h/ml et 1762 ± 279 ng/ml pour le tégafur, 1884 ± 640 ng.h/ml et 452 ± 102 ng/ml pour le giméracil, 556 ± 281 ng.h/ml et 112 ± 52 ng/ml pour l'otéracil. Le Tmax médian du 5-FU était de 2,0 heures ; l'ASC0-inf moyenne et la Cmax valaient respectivement 842 ± 252 ng.h/ml et 174 ± 58 ng/ml. Les concentrations de tégafur, de giméracil, d'otéracil et de 5-FU étaient quantifiables pendant les 10 heures qui suivaient l'administration. Avec l'administration de doses de 30 mg/m2 , on atteignait les conditions d'état d'équilibre pour le tégafur, le giméracil et l'otéracil au plus tard le Jour 8. Après l'administration de doses répétées (30 mg/m2 , exprimées en contenu en tégafur, deux fois par jour pendant 14 jours ; N=10), les Tmax médian du tégafur, du giméracil et de l'otéracil étaient respectivement de 0,8, 1,0 et 2,0 heures ; les ASC(0-12h) moyennes ± ET et les Cmax correspondantes valaient respectivement 19967 ± 6027 ng.h/ml et 2970 ± 852 ng/ml pour le tégafur, 1483 ± 527 ng.h/ml et 305 ± 116 ng/ml pour le giméracil, et 692 ± 529 ng.h/ml et 122 ± 82 ng/ml pour l'otéracil. Le Tmax médian du 5-FU était de 2,0 heures ; l'ASC(0-12h) moyenne et la Cmax valaient respectivement 870 ± 405 ng.h/ml et 165 ± 62 ng/ml. L'administration de Teysuno après un repas entraînait une diminution de l'ASC0-inf de l'otéracil d'environ 71 % et du giméracil d'environ 25 % par rapport à une administration à jeun. L'administration concomitante d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) réduisait l'effet du repas sur le profil pharmacocinétique de l'otéracil, mais pas suffisamment pour annihiler l'effet de l'aliment. Après un repas, on observait une diminution de 15 % de l'ASC0-inf du 5-FU par rapport à une administration à jeun, et l'exposition au tégafur n'était pas modifiée par la présence d'aliments (démontrant l'absence d'effet de l'aliment). L'ASC0-inf et le Cmax moyennes du 5-FU étaient environ 3 fois plus élevées après l'administration de Teysuno (50 mg exprimé en contenue en tégafur) qu'après l'administration de tégafur seul (800 mg), alors que les valeurs de l'ASC0-inf et de la Cmax du métabolite du 5-FU, l'α-fluoro-β-alanine (FBAL), étaient environ 15 à 22 fois inférieures après l'administration de Teysuno qu'après l'administration de tégafur. Le composant otéracil de Teysuno ne modifiait pas les profils pharmacocinétiques du 5-FU, du tégafur, du giméracil, de la FBAL ou de l'uracile. Le composant giméracil ne modifie pas le profil pharmacocinétique du tégafur. Distribution Les liaisons aux protéines de l'otéracil, du giméracil, du 5-FU et du tégafur étaient respectivement de 8,4 %, 32,2 %, 18,4 % et 52,3 %. La liaison aux protéines dans le sérum humain était indépendante de la concentration dans une plage de 0,1 à 1,0 µg/ml pour l'otéracil, le giméracil et le 5-FU, et de 1,2 à 11,8 µg/ml pour le tégafur. On ne dispose pas de données cliniques sur la distribution de composants radiomarqués de Teysuno. Bien qu'on ne dispose pas de données sur l'administration intraveineuse de Teysuno chez l'être humain, on peut estimer approximativement le volume de distribution sur la base du volume apparent de distribution et des données d'excrétion urinaire, comme valant respectivement 16 l/m2 , 17 l/m2 et 23 l/m2 pour le tégafur, le giméracil et l'otéracil. Biotransformation La principale voie de métabolisation du tégafur est la conversion en 5-FU par le CYP2A6 hépatique. Le giméracil était stable dans un homogénat de foie humain (fraction S9) avec un sel de lithium de 22 l'adénosine 3'-phosphate 5'-phosphosulfate (PAPS ; un co-facteur de la sulfotransférase) ou du nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH). Sur la base des résultats des études in vitro, une partie de l'otéracil est dégradée de manière non enzymatique en 5-azauracile (5-AZU) par le liquide gastrique, et est ensuite convertie en acide cyanurique (AC) dans le tractus gastro-intestinal. Le 5-AZU et l'AC n'inhibent pas activité enzymatique de l'OPRT. Seule une faible partie de l'otéracil est métabolisée dans le foie à cause de sa faible perméabilité. Une évaluation in vitro avec des microsomes de foie humain a montré que le tégafur, le giméracil et l'otéracil n'ont aucun effet inhibiteur significatif sur les activités enzymatiques des isoformes du cytochrome P450 testés (CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4). Une évaluation in vitro avec des cultures primaires d'hépatocytes humains a montré que le tégafur (0,7-70 µM), le giméracil (0,2-25 µM) et l'otéracil (0,04-4 µM) n'ont que ou pas effet inducteur sur les activités métaboliques du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A4/5. En utilisant les concentrations plasmatiques d'uracile pour évaluer l'activité de la DPD dans les études cliniques, aucune modification significative des concentrations plasmatiques d'uracile après l'administration d'une dose unique de 800 mg de tégafur n'a été constatée. En revanche, l'administration d'une dose unique de 50 mg de Teysuno induisait une nette augmentation des concentrations plasmatiques d'uracile (reflétant l'inhibition de la DPD par le giméracil). Après une administration unique (50 mg) et des administrations répétées (30 mg/m2 deux fois par jour) de Teysuno chez l'homme, on observait les concentrations maximales d'uracile reflétant l'inhibition de la DPD environ 4 heures après l'administration. Une inhibition similaire après une administration unique et après des administrations répétées a été observée. La concentration plasmatique d'uracile revenait au niveau initial environ 48 heures après l'administration, montrant la réversibilité de l'inhibition de la DPD par le giméracil. Élimination Chez l'homme, la demi-vie terminale d'élimination apparente (T1/2) du 5-FU observée après l'administration de Teysuno (contenant du tégafur, un promédicament du 5-FU) était plus longue (environ 1,6 à 1,9 heure) que celle antérieurement rapportée après administration intraveineuse de 5-FU (10 à 20 minutes). Après une administration unique de Teysuno, les valeurs de T1/2 étaient de 6,7 à 11,3 heures pour le tégafur, de 3,1 à 4,1 heures pour le giméracil, et de 1,8 à 9,5 heures pour l'otéracil. Après une administration unique de Teysuno, environ 3,8 % à 4,2 % du tégafur administré, 65 % à 72 % du giméracil administré et 3,5 % à 3,9 % de l'otéracil administré étaient excrétés inchangés dans l'urine. Parmi les métabolites, 9,5 % à 9,7 % du tégafur administré était excrété dans l'urine sous forme de 5-FU et environ 70 % à 77 % sous forme de FBAL, représentant environ 83 % à 91 % de la dose de Teysuno administrée (tégafur total + 5-FU + FBAL). Après l'administration de Teysuno, aucun effet du giméracil sur les clairances rénales du tégafur, du FBAL et du 5-FU, par rapport à leurs clairances après l'administration de tégafur seul n'a été observé. Linéarité/non-linéarité Dans une étude japonaise de phase I avec 5 groupes de dose, de 25 à 200 mg/corps, une augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition au tégafur, au giméracil et à l'otéracil a été constatée. Cependant, l'augmentation de l'exposition au 5-FU tend à être plus que proportionnelle à l'augmentation de la dose de tégafur.

On n'observait aucune différence significative des ASC du 5-FU, du tégafur, du giméracil et de l'otéracil après une administration unique ou des administrations répétées de Teysuno à la dose de 30 mg/m2 deux fois par jour chez les patients avec insuffisance hépatique légère, modérée ou grave, par rapport aux patients avec fonction hépatique normale. Après l'administration d'une dose unique, on a constaté une diminution statistiquement significative de la Cmax du 5-FU dans le groupe avec insuffisance hépatique grave, par rapport au groupe normal, mais cette différence n'était pas observée après l'administration de doses répétées.

La plus forte dose unique de Teysuno administrée était 1400 mg. Le patient ayant reçu cette dose a développé une leucopénie (degré 3). Les manifestations de surdosage aigu rapportées sont les suivantes : nausée, vomissement, diarrhée, mucosite, irritation gastro-intestinale, saignement, dépression de la moelle osseuse et insuffisance respiratoire. La prise en charge médicale d'un surdosage doit comporter des interventions médicales classiques et de soutien visant à corriger les manifestations cliniques présentées par le patient et à prévenir leurs complications potentielles. Aucun antidote connu n'est disponible en cas de surdosage.