Résumé des caractéristiques du médicament - TIGECYCLINE

La tigécycline est indiqué chez l'adulte et l'enfant âgé de 8 ans et plus dans le traitement des infections suivantes :

Infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM), à l'exclusion des infections du pied chez les patients diabétiques ;

Infections intra-abdominales compliquées (IIAC).

La tigécycline ne doit être utilisée qu'en l'absence d'antibiothérapie alternative appropriée .

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Absorption

La tigécycline est administrée par voie intraveineuse et sa biodisponibilité est donc de 100 %.

Distribution

In vitro, la liaison de la tigécycline aux protéines plasmatiques est comprise entre 71 % et 89 % quand elle est mesurée à des concentrations comparables à celles observées dans les études cliniques (0,1 à 1,0 mcg/ml). Des études pharmacocinétiques menées chez l'animal et chez l'homme ont montré que la tigécycline était largement distribuée dans les tissus.

Chez des rats recevant des doses uniques ou répétées de ¹⁴C-tigécycline, la radioactivité était bien répartie dans la plupart des tissus, l'exposition totale la plus élevée étant retrouvée dans la moelle osseuse, les glandes salivaires, la thyroïde, la rate et les reins. Chez l'homme, le volume de distribution de la tigécycline à l'état d'équilibre est en moyenne de 500 à 700 l (7 à 9 l/kg), indiquant une large diffusion de la tigécycline dans le compartiment extravasculaire et une concentration dans les tissus.

Il n'existe actuellement aucune donnée sur le passage éventuel de la tigécycline à travers la barrière hémato-encéphalique chez l'homme.

Dans les études de pharmacologie clinique utilisant le schéma posologique préconisé : dose initiale de charge de 100 mg suivie d'une dose de 50 mg toutes les 12 heures, la C_max sérique de la tigécycline observée à l'état d'équilibre est de 866 ± 233 ng/ml quand la tigécycline est perfusée en 30 minutes et de 634 ± 97 ng/ml avec des perfusions en 60 minutes. L'ASC_0-12h à l'état d'équilibre est de 2349 ± 850 ng.h/ml.

Biotransformation

En moyenne, la tigécycline est faiblement métabolisée (moins de 20 %). Les études réalisées chez le volontaire sain et utilisant la ¹⁴C-tigécycline, montrent que celle-ci est excrétée par voies rénale et fécale essentiellement sous forme inchangée. Un métabolite glucuronide et N-acétyl ainsi qu'un épimère de la tigécycline sont également retrouvés dans les excrétas.

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains relatent que la tigécycline ne montre pas de potentiel inhibiteur compétitif pour les 6 isoformes suivants du cytochrome P450 (CYP) : 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. De plus, l'inhibition des cytochromes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A ne dépend pas de la NADPH, ce qui suggère l'absence d'inhibition compétitive de ces enzymes.

Élimination

Le bilan d'excrétion réalisé en utilisant la ¹⁴C-tigécycline indique qu'environ 59 % de la dose sont éliminés par excrétion biliaire/fécale, et 33 % sont excrétés par voie rénale. Globalement, la principale voie d'élimination de la tigécycline est l'excrétion biliaire sous forme inchangée. La glucuronidation et l'excrétion rénale de la tigécycline inchangée sont des voies secondaires.

La clairance totale de la tigécycline est de 24 l/h après perfusion intraveineuse. La clairance rénale est égale à environ 13 % de la clairance totale. L'élimination de la tigécycline dans le sérum, après doses répétées, suit une courbe poly-exponentielle. Une demi-vie moyenne d'élimination terminale de 42 heures est observée, avec une variabilité interindividuelle importante.

Les études in vitro utilisant des cellules Caco-2 indiquent que la tigécycline n'inhibe pas le flux de digoxine, suggérant que la tigécycline n'est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). Cette information in vitro est cohérente avec l'absence d'effet de la tigécycline sur l'exposition de la digoxine observée dans l'étude d'interaction in vivo décrite ci-dessus .

La tigécycline est un substrat de la P-gp d'après une étude utilisant une lignée cellulaire surexprimant la P-gp. L'implication éventuelle de la protéine de transport P-gp sur la distribution in vivo de la tigécycline n'est pas connue. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp (comme le kétoconazole ou la ciclosporine) ou d'inducteurs de la P-gp (comme la rifampicine) pourrait affecter la pharmacocinétique de la tigécycline.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la tigécycline après administration d'une dose unique n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Cependant, chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score Child Pugh B ou C), la clairance systémique de la tigécycline est réduite de 25 % et 55 %, et sa demi-vie prolongée, respectivement de 23 % et 43 % .

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la tigécycline après administration d'une dose unique n'est pas modifiée chez les patients ayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min, n = 6). En cas d'insuffisance rénale sévère, l'ASC était 30 % plus importante que chez les patients ayant une fonction rénale normale .

Personnes âgées

Aucune modification de la pharmacocinétique n'a été observée chez les sujets âgés en bonne santé comparativement aux sujets jeunes .

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la tigécycline a été étudiée dans deux études. La première étude a inclus des enfants âgés de 8 à 16 ans (n=24) qui ont reçu des doses uniques de tigécycline (0,5, 1, ou 2 mg/kg jusqu'à une dose maximale de 50 mg, 100 mg et 150 mg, respectivement) administrées par voie intraveineuse pendant 30 minutes. La seconde étude a été réalisée chez des enfants âgés de 8 à 11 ans (n=47) qui ont reçu toutes les 12 heures des doses répétées de tigécycline (0,75, 1, ou 1,25 mg/kg jusqu'à une dose maximale de 50 mg) administrées par voie intraveineuse pendant 30 minutes. Aucune dose de charge n'a été administrée durant ces études. Les paramètres pharmacocinétiques sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Chez les adultes, l'ASC_0-12h cible après administration de la dose de charge recommandée de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures, était approximativement de 2500 ng.h/ml.

L'analyse pharmacocinétique de population des deux études a identifié le poids corporel comme une covariable de la clairance de la tigécycline chez les enfants âgés de 8 ans et plus. Il est attendu qu'avec un schéma posologique de 1,2 mg/kg de tigécycline toutes les 12 heures (jusqu'à une dose maximale de 50 mg toutes les 12 heures) chez l'enfant âgé de 8 à moins de 12 ans, et de 50 mg toutes les 12 heures chez l'adolescent de 12 à moins de 18 ans, des expositions comparables soient obtenues par rapport à celles observées chez l'adulte traité avec le schéma posologique approuvé.

Des valeurs de C_max supérieures à celles des patients adultes ont été observées chez plusieurs enfants dans ces études. Par conséquent, la vitesse de perfusion de la tigécycline doit être ajustée avec soin chez l'enfant et l'adolescent.

Sexe

Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance de la tigécycline n'a été constatée entre les hommes et les femmes. La valeur de l'ASC a été estimée plus élevée de 20 % chez la femme que chez l'homme.

Groupe ethnique

Aucune différence concernant la clairance de la tigécycline n'a été constatée en fonction de l'origine ethnique des sujets.

Poids

La clairance, la clairance rapportée au poids, et l'ASC n'étaient pas notablement différentes parmi les patients de poids différents, notamment ceux pesant 125 kg ou plus. L'ASC était 24 % plus basse chez les patients pesant 125 kg ou plus. Aucune donnée n'est disponible pour les patients pesant 140 kg ou plus.

Résumé du profil de sécurité

Au total, 2393 patients ayant une infection compliquée de la peau et des tissus mous ou une infection intra-abdominale compliquée ont été traités par la tigécycline dans les études cliniques de phase 3 et de phase 4.

Dans les essais cliniques, les événements indésirables émergents liés au traitement médicamenteux les plus fréquents étaient des nausées (21 %) et des vomissements (13 %). Ils étaient réversibles, d'intensité légère à modérée et survenaient généralement précocement (après 1 à 2 jours de traitement).

Les effets indésirables rapportés avec la tigécycline au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation, sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Tableau des effets indésirables

Description de certains effets indésirables

Effets de classe des antibiotiques

Colites pseudomembraneuses de sévérité légère à mettant en jeu le pronostic vital .

Croissance excessive de micro-organismes résistants, dont les champignons .

Effets de classe des tétracyclines :

La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines est similaire à celle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Les effets indésirables de la classe des tétracyclines peuvent être une photosensibilité, un syndrome d'hypertension intracrânienne bénigne, une pancréatite, un effet antianabolique pouvant entraîner une augmentation de l'urée sanguine, une azotémie, une acidose et une hyperphosphatémie .

L'administration de la tigécycline pendant la période de développement dentaire peut provoquer une coloration permanente des dents .

Dans les études cliniques de phase 3 et 4 menées dans les ICPTM et les IIAC, les effets indésirables graves liés aux infections ont été plus fréquents chez les patients traités par la tigécycline (7,1 %) que chez les patients recevant les traitements comparateurs (5,3 %). Des différences significatives ont été observées concernant le sepsis/choc septique entre la tigécycline (2,2 %) et les comparateurs (1,1 %).

Chez les patients traités par tigécycline, les anomalies des ASAT et des ALAT ont été plus fréquemment rapportées après le traitement alors que chez les patients recevant les traitements comparateurs, elles ont été plus fréquemment rapportées pendant le traitement.

Dans l'ensemble des études de phases 3 et 4 (menées dans les ICPTM et les IIAC), le taux de décès a été de 2,4 % (54/2216) chez les patients traités par tigécycline et 1,7 % (37/2206) chez les patients traités par des comparateurs actifs.

Population pédiatrique

Des données très limitées de sécurité d'emploi proviennent de deux études de pharmacocinétique . Aucun événement nouveau ou inattendu relatif à la sécurité d'emploi n'a été observé avec la tigécycline dans ces études.

Dans une étude de pharmacocinétique menée en ouvert à dose unique croissante, la sécurité d'emploi de la tigécycline a été évaluée chez 25 enfants âgés de 8 à 16 ans récemment guéris de leurs infections. Le profil d'effets indésirables de la tigécycline chez ces 25 sujets était globalement comparable avec celui observé chez l'adulte.

La sécurité d'emploi de la tigécycline a également été évaluée dans une étude de pharmacocinétique menée en ouvert à doses multiples croissantes, chez 58 enfants âgés de 8 à 11 ans atteints d'ICPTM (n = 15), d'IIAC (n = 24) ou de pneumonie communautaire (n = 19). Le profil d'effets indésirables de la tigécycline chez ces 58 sujets était globalement comparable avec celui observé chez l'adulte, à l'exception des nausées (48,3 %), des vomissements (46,6 %) et d'une élévation de la lipasémie (6,9 %) qui se sont révélés plus fréquents chez l'enfant que chez l'adulte.

Les patients allergiques aux antibiotiques de la classe des tétracyclines peuvent être allergiques à la tigécycline.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la tigécycline chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Comme les antibiotiques de la classe des tétracyclines, la tigécycline peut entraîner des anomalies dentaires irréversibles (coloration des dents et hypoplasie de l'émail dentaire) de même qu'un retard du processus d'ossification chez le foetus, exposé in utero durant la seconde partie de la grossesse, et chez les enfants de moins de 8 ans en raison d'un enrichissement des tissus à fort taux de renouvellement calcique et de la formation de complexes chélateurs de calcium . La tigécycline ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la tigécycline.

Allaitement

On ne sait pas si la tigécycline/métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la tigécycline/métabolites dans le lait . Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec la tigécycline, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

La tigécycline n'a affecté ni l'accouplement ni la fertilité chez les rats exposés à des doses allant jusqu'à 4,7 fois la dose journalière humaine sur la base de l'Aire sous la courbe (ASC). Chez les rates, il n'y avait pas d'effets liés au produit sur les cycles ovariens ou utérins à des expositions allant jusqu'à 4,7 fois la dose journalière humaine sur la base de l'Aire sous la courbe (ASC).

Il n'existe aucune information spécifique disponible sur la conduite à tenir en cas de surdosage. L'administration intraveineuse de tigécycline en dose unique de 300 mg sur 60 minutes chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de la fréquence des nausées et vomissements. La tigécycline n'est pas éliminée en quantité significative par hémodialyse.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

L'administration concomitante de tigécycline et de warfarine (25 mg en dose unique) chez des volontaires sains a entraîné une diminution de la clairance de la R-warfarine et de la S-warfarine de 40 % et 23 %, respectivement, et une augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) de 68 % et 29 %, respectivement. Le mécanisme de cette interaction n'est toujours pas élucidé. Les données disponibles ne suggèrent pas que cette interaction puisse être responsable de modifications significatives de l'INR. Cependant, étant donné que la tigécycline peut prolonger à la fois le temps de prothrombine (TP) et le temps de céphaline activé (TCA), les tests de coagulation appropriés doivent être étroitement surveillés lorsque la tigécycline est administrée chez des patients sous anticoagulants . La warfarine n'a pas eu d'effet sur le profil pharmacocinétique de la tigécycline.

La tigécycline est faiblement métabolisée. Par conséquent, la clairance de la tigécycline ne devrait pas être modifiée par des substances actives inhibant ou induisant l'activité des isoformes du CYP450. In vitro, la tigécycline n'est ni un inhibiteur compétitif ni un inhibiteur irréversible des enzymes du CYP450 .

L'administration de la tigécycline à la posologie recommandée chez le volontaire sain, n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité de la digoxine (donnée à la posologie de 0,5 mg suivi de 0,25 mg/j) ou sur sa clairance. La digoxine n'affecte pas le profil pharmacocinétique de la tigécycline. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque la tigécycline est administrée en association avec la digoxine.

Dans les études in vitro, il n'a pas été observé d'antagonisme entre la tigécycline et d'autres classes d'antibiotiques fréquemment utilisées.

L'utilisation concomitante d'antibiotiques et de contraceptifs oraux peut diminuer l'efficacité de ces contraceptifs.

Sur la base d'une étude in vitro, la tigécycline est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). L'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp (comme le kétoconazole ou la ciclosporine) ou d'inducteurs de la P-gp (comme la rifampicine) pourrait affecter la pharmacocinétique de la tigécycline .

Au cours des études cliniques menées dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM), les infections intra-abdominales compliquées (IIAC), les infections cutanées du pied chez les patients diabétiques, les pneumonies nosocomiales et au cours des études sur des infections dues à des bactéries résistantes, un taux de mortalité plus élevé a été observé chez les patients traités par tigécycline par rapport à ceux traités avec les comparateurs. Les causes de ces résultats n'ont pas été identifiées, mais une efficacité et sécurité moindres que celles des comparateurs ne peuvent être exclues.

Surinfection

Dans les essais cliniques menés chez des patients ayant une infection intra-abdominale compliquée, un retard de cicatrisation de la plaie chirurgicale a été associé à une surinfection. Un patient chez qui est constaté un retard de cicatrisation doit être surveillé afin de détecter une surinfection .

Les patients chez qui surviennent des surinfections, notamment des pneumonies nosocomiales, semblent avoir une évolution plus défavorable. La survenue d'une surinfection doit être étroitement surveillée. Si un foyer infectieux différent d'une infection compliquée de la peau et des tissus mous ou d'une infection intra-abdominale compliquée, est mis en évidence après le début du traitement par tigécycline, une autre antibiothérapie ayant fait la preuve de son efficacité dans le traitement de cette nouvelle infection, doit être envisagée.

Anaphylaxie

Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, pouvant mettre en jeu le pronostic vital, ont été rapportées avec la tigécycline .

Insuffisance hépatique

Des cas d'atteinte hépatique, principalement d'aspect cholestatique, et quelques cas d'insuffisance hépatique d'issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par la tigécycline. Bien qu'une insuffisance hépatique puisse survenir chez les patients traités par la tigécycline en raison des affections sous-jacentes ou des médicaments concomitants, une possible contribution de la tigécycline doit être envisagée .

Antibiotiques de la classe des tétracyclines

La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines est similaire à celle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. La tigécycline peut entraîner des effets indésirables similaires à ceux des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Ces effets peuvent être une photosensibilité, un syndrome d'hypertension intracrânienne bénigne, une pancréatite, un effet anti-anabolique pouvant entraîner une augmentation de l'urée sanguine, une azotémie, une acidose et une hyperphosphatémie .

Pancréatite

Des cas de pancréatite aiguë, pouvant être graves, ont été rapportés (de façon peu fréquente) lors du traitement par la tigécycline . Le diagnostic de pancréatite aiguë doit être évoqué chez des patients sous tigécycline développant des symptômes, signes cliniques ou des anomalies biologiques évocateurs d'une pancréatite aiguë. La plupart des cas rapportés sont apparus après au moins une semaine de traitement. Des cas ont été rapportés chez des patients sans facteur de risque connu de pancréatite. Habituellement, l'état des patients s'améliore après l'arrêt de la tigécycline. En cas de suspicion de pancréatite, l'arrêt du traitement par la tigécycline doit être envisagé.

Pathologies sous-jacentes

Les données concernant l'utilisation de la tigécycline dans le traitement d'infections survenant chez les patients ayant des pathologies sous-jacentes sévères, sont limitées.

Dans les études cliniques menées dans les ICPTM, l'infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était la cellulite (58,6 %), suivie des abcès majeurs (24,9 %). N'ont pas été inclus les patients ayant une pathologie sous-jacente sévère, tels les immuno-déprimés, les patients avec ulcère de decubitus infecté ou les patients dont l'infection nécessite un traitement de plus de 14 jours (par exemple une fasciite nécrosante). Le nombre de patients inclus avec des facteurs de co-morbidité tels que diabète (25,8 %), maladie vasculaire périphérique (10,4 %), toxicomanie intraveineuse (4,0 %) et infection par le VIH (1,2 %), était restreint. L'expérience est aussi limitée dans le traitement des patients avec bactériémie concomitante (3,4 %). Par conséquent, ces patients doivent être traités avec précaution par la tigécycline. Les résultats d'une large étude menée chez des patients atteints d'une infection du pied diabétique, ont montré que la tigécycline était moins efficace que le comparateur. Par conséquent, la tigécycline ne doit pas être utilisée chez ces patients .

Dans les études cliniques menées dans les IIAC, l'infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était l'appendicite compliquée (50,3 %), suivie par d'autres infections moins fréquemment rapportées telles que les cholécystites compliquées (9,6 %), les perforations intestinales (9,6 %), les abcès intra-abdominaux (8,7 %), les perforations d'ulcère gastrique ou duodénal (8,3 %), les péritonites (6,2 %) et les complications de diverticulite (6,0 %). Parmi ces patients, 77,8 % avaient une péritonite constatée en per opératoire. Les patients ayant une pathologie sous-jacente sévère, tels que les patients immunodéprimés, les patients avec un score APACHE II > 15 (3,3 %) ou avec des abcès intra-abdominaux multiples constatés chirurgicalement (11,4 %) étaient en nombre limité. L'expérience chez les patients présentant une bactériémie concomitante est également restreinte (5,6 %). Par conséquent, ces patients doivent être traités avec précaution par la tigécycline.

L'association de la tigécycline à d'autres antibiotiques doit être envisagée lors de traitement de patients sévères ayant une IIAC secondaire à une perforation intestinale cliniquement décelable ainsi que lors de traitement de patients ayant un début de sepsis ou étant en choc septique .

L'effet de la cholestase sur la pharmacocinétique de la tigécycline n'a pas été clairement établi. L'excrétion biliaire représente approximativement 50 % de l'excrétion totale de la tigécycline. Par conséquent, les patients présentant une cholestase doivent être étroitement surveillés.

Le temps de prothrombine ou tout autre test de coagulation approprié doit être utilisé pour surveiller les patients sous anticoagulant traités par tigécycline .

Des cas de colites pseudomembraneuses de sévérité légère à mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés avec presque tous les antibiotiques. Par conséquent, il est important d'évoquer ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou au décours du traitement antibiotique .

L'utilisation de la tigécycline peut entraîner une croissance excessive de micro-organismes résistants, dont les champignons.

Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement, et des mesures appropriées doivent être prises en cas de surinfection .

Les résultats des études sur la tigécycline menées chez le rat ont mis en évidence une coloration osseuse. Chez l'homme, l'administration de la tigécycline pendant la période de développement dentaire peut provoquer une coloration permanente des dents .

Population pédiatrique

L'expérience clinique avec l'utilisation de la tigécycline dans le traitement des infections chez les patients pédiatriques âgés de 8 ans et plus est très limitée . Par conséquent, l'utilisation chez l'enfant doit se limiter aux situations cliniques où aucun autre antibiotique n'est disponible.

Les nausées et les vomissements sont des effets indésirables très fréquents chez l'enfant et l'adolescent . Une attention particulière doit être accordée au risque de déshydratation. La tigécycline doit de préférence être administrée par perfusion de 60 minutes chez les patients pédiatriques.

Les douleurs abdominales sont fréquemment rapportées chez l'enfant et chez l'adulte. Les douleurs abdominales peuvent évoquer une pancréatite. En présence d'une pancréatite, le traitement par tigécycline doit être interrompu.

Les tests de la fonction hépatique, les paramètres de coagulation, les paramètres hématologiques, l'amylase et la lipase doivent être surveillés avant l'instauration du traitement par tigécycline et régulièrement pendant le traitement.

La tigécycline ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 8 ans en raison de l'absence de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité dans cette tranche d'âge et parce que la tigécycline peut être associée à une coloration définitive des dents .

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».