Résumé des caractéristiques du médicament - TILCOTIL

Elles procèdent de l'activité anti-inflammatoire du ténoxicam, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donne lieu et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoires actuellement disponibles.

Elles sont limitées chez l'adulte et l'enfant à partir de 15 ans au :

Traitement symptomatique au long cours :

des rhumatismes inflammatoires chroniques notamment polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante ou syndromes apparentés, tel que le syndrome de Fiessinger - Leroy - Reiter et rhumatisme psoriasique ;

de certaines arthroses douloureuses et invalidantes.

Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës des :

rhumatismes abarticulaires, tels que périarthrites scapulo-humérales, tendinites, bursites ;

affections aiguës post traumatiques de l'appareil locomoteur ;

arthroses ;

lombo-radiculalgies sévères.

Le ténoxicam est un anti-inflammatoire non stéroïdien du groupe des oxicams.

Activité anti-inflammatoire, activité antalgique, activité anti-pyrétique.

Activité inhibitrice sur la synthèse des prostaglandines.

Activité inhibitrice sur l'agrégation plaquettaire.

Absorption

Après administration orale, le ténoxicam est absorbé dans un délai de 1 à 2 heures. Son absorption est complète.

L'alimentation ralentit la vitesse d'absorption du ténoxicam mais ne modifie pas sa quantité biodisponible.

A la dose recommandée de 20 mg par jour, l'état d'équilibre est atteint entre 10 à 15 jours de traitement.

La concentration moyenne à l'état d'équilibre est de 11 mg/L après l'administration répétée de ténoxicam selon un schéma posologique de 20 mg par jour jusqu'à 4 ans.

Distribution

La fixation aux protéines plasmatiques est importante: de l'ordre de 99 %.

La valeur des concentrations plasmatiques augmente proportionnellement avec la dose administrée, jusqu'à 40 mg.

En administration prolongée, à la dose de 20 mg par jour, le niveau d'équilibre est atteint après 15 jours.

Les taux plasmatiques observés après un an de traitement sont équivalents à ceux observés après 15 jours de traitement.

Biotransformation / Élimination

Le ténoxicam est éliminé en quasi-totalité après métabolisation: le métabolite le plus important est le dérivé 5' hydroxylé sur le noyau pyridine dont l'élimination est principalement urinaire (28 % de la dose administrée).

Une faible partie de ce métabolite est éliminée après glucuro-conjugaison. Un second métabolite biliaire a été identifié, représentant 17 % de la dose administrée. Il est glucuro-conjugué en position C₇ ou C₈ du cycle thiényl.

La demi-vie d'élimination du ténoxicam est de l'ordre de 70 heures.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du ténoxicam est linéaire dans la fourchette des doses étudiées allant de 10 mg à 100 mg.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

L'insuffisance rénale et la cirrhose ne modifient pas notablement la pharmacocinétique du ténoxicam, sauf la fixation protéique qui peut être abaissée.

Les données obtenues chez le sujet âgé n'ont pas montré de modifications des paramètres pharmacocinétiques, par rapport aux résultats obtenus chez le sujet jeune.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé .

Les effets indésirables sont présentés selon la classification par système-organe et suivant leur fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée: anémie, agranulocytose, leucopénie, thrombopénie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité telles que dyspnée, asthme (chez certains sujets allergiques à l'aspirine et aux autres AINS), réactions anaphylactiques, dont angio-œdème

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu Fréquent : diminution de l'appétit

Affections psychiatriques

Peu fréquent: trouble du sommeil

Fréquence indéterminée : état confusionnel et hallucinations

Affections du système nerveux

Fréquent : étourdissement, céphalée

Fréquence indéterminée : paresthésie et somnolence

Affections oculaires

Fréquence indéterminée: troubles visuels (tels que troubles de la vue et vision trouble)

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent: vertige

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée: insuffisance cardiaque

Peu fréquent : palpitations

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée : hypertension, vascularite

Affections gastro-intestinales

Celles-ci sont d'autant plus fréquentes que la posologie utilisée est élevée.

Fréquent : hémorragie, perforations gastro-intestinales, douleurs gastriques, épigastriques et abdominales dyspepsie, nausée

Peu fréquent : hémorragies gastro-intestinales (dont hématémèse et méléna), ulcère gastro-intestinal, troubles du transit (constipation, diarrhée), vomissement, ulcération de la bouche, gastrite, sécheresse de la bouche,

Fréquence indéterminée : œsophagite, flatulence, exacerbation de colite et maladie de Crohn

Très rare : pancréatite

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques (transaminases, phosphatases alcalines ou gamma GT),

Fréquence indéterminée : hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : prurit, érythème, exanthème, rash, urticaire

Très rare : effets indésirables cutanées graves : des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell ont été rapportés .

Fréquence indéterminée : éruption, réaction de photosensibilité, érythème pigmenté fixe

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : élévation de l'urémie et de la créatinémie

Fréquence indéterminée: Rétention hydrosodée avec possibilité d'œdème, insuffisance rénale aigue fonctionnelle, aggravation de l'insuffisance rénale préexistante.

Affections des organes de reproduction et du sein

Des cas isolés de stérilité féminine ont été rapportés avec les substances connues pour inhiber la synthèse de la cyclo-oxygénase et de la prostaglandine, y compris le ténoxicam.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : fatigue, œdème

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:

à partir du 6^ème mois de grossesse (au-delà de 24 semaines d'aménorrhée) ,

allergie avérée au ténoxicam et aux substances d'activité proche, telles qu'autres AINS, aspirine,

hypersensibilité à l'un des excipients,

ulcère gastro-duodénal en évolution, antécédents d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrente (au moins deux épisodes objectivés),

antécédents d'hémorragie ou de perforation gastro-intestinale, survenus au cours d'un traitement par AINS,

patient ayant développé des phénomènes d'asthme, de rhinite ou d'urticaire après administration de salicylés ou d'autres AINS,

hémorragies gastro-intestinales,

insuffisance cardiaque sévère,

insuffisance hépatique sévère,

insuffisance rénale sévère,

sigmoïdites et colites évolutives,

enfant de moins de 15 ans,

phénylcétonurie.

Grossesse

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter le déroulement de la grossesse et/ou le développement de l'embryon ou du fœtus.

Aspect malformatif : 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, après traitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moins de 1 %, à approximativement 1,5 %. Le risque paraît augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement. Chez l'animal, il a été montré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de la létalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certaines malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la phase d'organogénèse de la gestation.

Aspect fœtotoxique et néonatal : 2ème et 3ème trimestres

Au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à :

une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canal artériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale voire une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autant plus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle.

une atteinte fonctionnelle rénale :

- in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise en route de la diurèse fœtale): oligoamnios (le plus souvent réversible à l'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une exposition prolongée.

- à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peut persister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec un risque d'hyperkaliémie sévère retardée).

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

un allongement du temps de saignement du fait d'une action anti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faibles doses de médicament ;

une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de terme ou un accouchement prolongé.

En conséquence pour les doses supérieures à 100 mg/j :

Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être prescrit au cours des 24 premières semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus). Si ce médicament est administré chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de six mois, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la plus courte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

Au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus) : toute prise de ce médicament, même ponctuelle, est contre-indiquée. Une prise par mégarde au-delà de 24 semaines d'aménorrhée justifie une surveillance cardiaque et rénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de la molécule.

Allaitement

Les AINS passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite.

Fertilité

Le ténoxicam, comme tout médicament inhibiteur de la synthèse des cyclooxygénases et des prostaglandines, peut altérer la fertilité. Son utilisation n'est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir. Chez les femmes qui présentent des difficultés pour concevoir, ou chez lesquelles des investigations sur la fonction de reproduction sont en cours, un arrêt du traitement par le ténoxicam doit être envisagé.

En général, les symptômes de surdosage sont ceux des AINS tels que nausée et vomissement, douleur gastrique, saignements gastro-intestinaux, diarrhée, désorientation, excitation, acouphènes, atteinte hépatique, céphalée, somnolence, vision trouble et étourdissement. Des cas isolés plus graves ont été rapportés lors de l'ingestion de quantités très importantes (convulsions, coma, insuffisance rénale, arrêt cardiaque, hypothrombinémie et acidose métabolique).

Des antiacides et des inhibiteurs de la pompe à protons peuvent être administrés.

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

La dialyse ne libère pas nettement les AINS de la circulation sanguine

En cas de surdosage :

Transfert immédiat en milieu hospitalier spécialisé.

Evacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique.

Traitement symptomatique

Risque lié à l'hyperkaliémie

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.

Associations déconseillées

Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastroduodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, voire biologique.

Autres Anti-inflammatoires

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif

Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

Héparines de bas poids moléculaire et apparentés et héparines non fractionnées (doses curatives et/ou sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique par agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'AINS

Méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min).

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de sa clairance rénale par les AINS).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Ciclosporine, tacrolimus

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

Diurétiques

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé et /ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux antiinflammatoires non stéroidiens). Ces effets sont généralement réversibles. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l'association.

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et antagonistes des récepteurs de !'angiotensine Il

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté, sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux anti­inflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sont généralement réversibles. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l'association.

Aucune interaction cliniquement significative n'a été notée entre le TILCOTIL et le furosémide mais le tenoxicam diminue l'effet anti-hypertenseur de l'hydrochlorothiazide.

Méthotrexate utilisé à des doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine.

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires non-steroidiens).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Pemetrexed en cas de fonction rénale normale

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de sa clairance rénale par les AINS). Surveillance biologique de la fonction rénale.

Tenofovir disoproxil

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir, notamment avec des doses élevées de l'anti­inflammatoire ou en présence de facteurs de risque d'insuffisance rénale. En cas d'association, surveiller la fonction rénale.

Associations à prendre en compte

Acide acétylsalicylique à des doses anti-agrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

Anti-agrégants plaquettaires (abciximab, cangrelor, cilostazol, clopidogrel, epoprostenol, eptifibatide, iloprost, iloprost trometamol, prasugrel, proteine c activee recombinante, proteine c humaine, ticlopidine, tirofiban, treprostinil)

Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale

Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par I' AINS).

Déférasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

Glucocorticoïdes administrés par voie orale

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale.

Héparines de bas poids moléculaire et apparentés et héparines non fractionnées (à doses préventives et en dehors du sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (fluvoxamine, fluoxétine, paroxétine, sertraline, citalopram, escitalopram)

Majoration du risque hémorragique.

Médicaments mixtes adrénergiques-sérotoninergiques (amitriptylline, clomipramine, duloxétine, imipramine, milnacipran, oxitriptan, venlafaxine)

Majoration du risque hémorragique.

Pentoxifylline

Majoration du risque hémorragique.

Colestyramine

La prise de résine chélatrice peut diminuer l'absorption intestinale et, potentiellement, l'efficacité d'autres médicaments pris simultanément.

D'une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.

Mise en garde spéciales

En raison de la gravité possible des manifestations gastro-intestinales, notamment chez les malades soumis à un traitement anticoagulant, il convient de surveiller particulièrement l'apparition d'une symptomatologie digestive.

En cas d'hémorragie gastro-intestinale, interrompre le traitement.

En raison de la gravité possible des manifestations cutanées, il convient de surveiller particulièrement l'apparition de ces dernières.

En cas de manifestation cutanée ou muqueuse de type prurit, rash, aphte, conjonctivite, interrompre immédiatement le traitement.

Des réactions cutanées pouvant engager le pronostic vital (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell et dermite exfoliative) ont été rapportées avec l'utilisation de ténoxicam.

Les patients doivent être surveillés et informés des signes et symptômes cutanés de ces syndromes. Leur risque de survenue est plus élevé au cours des premières semaines de traitement.

Si des signes ou des symptômes de syndrome de Stevens-Johnson ou de Lyell apparaissent tels qu'une éruption cutanée progressive souvent bulleuse ou caractérisée par des lésions des muqueuses, le traitement par ténoxicam doit être arrêté.

La prise en charge des syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell est améliorée par un diagnostic précoce et l'arrêt immédiat de tout médicament suspect. De plus, un arrêt précoce du tenoxicam est associé à un meilleur pronostic.

Si le patient a développé un syndrome de Stevens-Johnson ou de Lyell au cours d'un traitement par ténoxicam, celui-ci doit être définitivement contre-indiqué au patient.

La prescription de ténoxicam n'est pas recommandée pour le traitement des affections rhumatologiques ou post traumatiques spontanément régressives et/ou peu invalidantes.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez les patients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'œdème ayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 et de certains AINS (en particulier à fortes doses et lors de traitement de longue durée) pourrait être associée à une légère augmentation du risque d'événements artériels thrombotiques (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral).

Une augmentation de survenue d'événements thrombotiques n'a pas été démontrée avec le ténoxicam, mais les données disponibles étant insuffisantes, celles-ci ne permettent pas d'exclure un tel risque.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artérielle périphérique, et/ou ayant un antécédent d'accident vasculaire ne devront être traités par le ténoxicam qu'après un examen attentif.

Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d'un traitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risques pour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, une hyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).

Le ténoxicam peut inhiber l'agrégation plaquettaire et perturber l'hémostase. TILCOTIL n'a pas d'influence significative sur les facteurs de la coagulation, sur le temps de coagulation, sur le temps de la prothrombine ou le temps de la thromboplastine activée.

Les patients ayant des troubles de la coagulation ou prenant des traitements interférant avec l'hémostase doivent être surveillés étroitement au cours d'un traitement par TILCOTIL.

Comme tout AINS, le ténoxicam peut masquer les symptômes d'une infection sous-jacente.

Les AINS inhibent la synthèse rénale de prostaglandine et peuvent par conséquent avoir des effets indésirables sur les paramètres hémodynamiques et l'équilibre hydrique et sodique. Une surveillance clinique est donc nécessaire pour les patients à risque de développer une insuffisance rénale (les patients diabétiques ayant une insuffisance rénale, en cas de cirrhose hépatique, d'insuffisance cardiaque, une déplétion volémique ou un traitement concomitant avec des médicaments potentiellement néphrotoxiques, des diurétiques et des corticoïdes), en particulier en post-opératoire en raison d'une possible perte importante de sang.

Des effets secondaires oculaires ont été reportés avec les AINS dont le TILCOTIL. En cas de survenue de troubles de la vue en cours de traitement, un examen ophtalmologique complet doit être effectué.

Le ténoxicam peut altérer la fertilité. Son utilisation n'est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir. Chez les femmes qui présentent des difficultés pour concevoir, ou chez lesquelles des investigations sur la fonction de reproduction sont en cours, un arrêt du traitement par le ténoxicam doit être envisagé .

Précautions d'emploi

La survenue de crise d'asthme chez certains patients peut être liée à une allergie à l'aspirine ou à un AINS. Dans ce cas, ce médicament est contre-indiqué.

Le ténoxicam sera administré avec prudence et sous surveillance particulière chez les patients ayant des antécédents digestifs (ulcère, hernie hiatale, hémorragies digestives, rectocolite hémorragique, maladie de Crohn...), de rares cas fatals d'ulcères et de saignements gastro-intestinaux ayant été rapportés.

En cas de traitement prolongé, il est recommandé de contrôler la formule sanguine, la fonction hépatique et rénale.

La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec un autre anti-inflammatoire non stéroidien, avec un anticoagulant oral, avec du lithium, avec de l'aspirine à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires, avec du méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine, avec les héparines de bas poids moléculaire et apparentés et les héparines non fractionnées (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé), avec le pemetrexed (chez le patient avec une fonction rénale faible à modérée)