Résumé des caractéristiques du médicament - TIORFANOR

TIORFANOR 175mg est indiqué dans le traitement symptomatique des diarrhées aiguës chez l'adulte,en l'absence de traitement étiologique.

En cas de traitement étiologique, racécadotril peut être administré en complément.

Le racécadotril est une prodrogue, qui doit être hydrolysée en son métabolite actif, le thiorphan, qui est un inhibiteur de l'enképhalinase, enzyme de la membrane cellulaire, présente dans différents tissus, dont l'épithélium intestinal. Cette enzyme contribue à l'hydrolyse de peptides exogènes et endogènes, telles que les enképhalines. Le racécadotril protège ainsi les enképhalines de la dégradation enzymatique, prolongeant ainsi leur action au niveau des synapses enképhalinergiques de l'intestin grêle, réduisant ainsi l'hypersécrétion.

Le racécadotril est un antisécrétoire intestinal pur. Il diminue l'hypersécrétion intestinale d'eau et d'électrolytes, induite par la toxine cholérique ou l'inflammation, sans avoir d'effet sur la sécrétion basale. Il exerce une activité antidiarrhéique rapide, sans modification du temps de transit intestinal.

Le racécadotril n'entraîne pas de ballonnement abdominal. Durant les essais cliniques, une constipation secondaire est observée avec la même fréquence dans les groupes racécadotril et placebo. Par voie orale, l'activité est uniquement périphérique sans effet sur le système nerveux central. Une étude clinique randomisée, croisée, a montré que le racécadotril 100 mg à la dose thérapeutique (1 gélule) ou à une dose supérieure (4 gélules) n'induit pas de prolongation du QT/QTc chez 56 volontaires sains (contrairement à l'effet observé avec la moxifloxacine, utilisé comme contrôle positif).

Absorption

Après administration orale, le racécadotril est rapidement absorbé. L'activité sur l'enképhalinase plasmatique apparaît dès la trentième minute. La biodisponibilité du racécadotril n'est pas modifiée par les repas, mais le pic d'activité est retardé d'environ 1 heure et demie.

Distribution

Après administration orale de racécadotril marqué au ¹⁴C chez des volontaires sains, la concentration de racécadotril était environ 200 fois supérieure dans le plasma que dans les cellules sanguines et environ 3 fois supérieure dans le plasma que dans le volume total de sang. Le racécadotril ne se lie pas aux cellules sanguines de manière importante.

Dans le plasma, le volume apparent moyen de distribution de 66.4 L/kg démontre une distribution modérée du ¹⁴C dans les autres tissus.

Quatre-vingt-dix % du métabolite actif du racécadotril, thiorphan, (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, sont liés aux protéines plasmatiques, principalement, l'albumine.

Les propriétés pharmacocinétiques du racécadotril ne sont pas modifiées lors de l'administration de doses répétées ou chez le sujet âgé.

L'amplitude et la durée d'action du racécadotril sont liées à la dose administrée. Le pic d'activité sur l'enképhalinase plasmatique survient environ 2 heures après la prise et correspond à une inhibition de 75 % pour la dose de 100 mg.

Pour une dose de 100 mg, la durée d'activité sur l'enképhalinase plasmatique est d'environ 8 heures.

Métabolisme

La demi-vie biologique du racécadotril, déterminée à partir de l'inhibition plasmatique de l'enképhalinase, est de 3 heures.

Le racécadotril est rapidement hydrolysé en thiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, son métabolite actif, lui-même transformé en métabolites inactifs S-methylthiorphan sulfoxyde, S-methyl tiorfan, acide 2-methanesulfinylmethyl propionique et acide 2-methylsulfanylmethyl propionique, qui ont tous été formés à plus de 10% de l'exposition systémique de la molécule mère. D'autres métabolites mineurs ont également été détectés et quantifiés dans les urines et les matières fécales.

L'administration répétée de racécadotril n'induit pas d'accumulation dans l'organisme.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thiorfan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative comme inhibiteurs des isoformes du cytochrome CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thiorfan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative comme inducteurs des isoformes du cytochrome CYP (famille 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, famille 1A, 2E1) et des enzymes qui se lient à la glucuronyltransférase.

Le racécadotril ne modifie pas la liaison protéique de produits fortement liés aux protéines, tels que tolbutamide, warfarine, acide niflumique, digoxine ou phénytoine.

Chez des patients insuffisants hépatiques (cirrhose, Child-Pugh B), le profil cinétique du métabolite montre les mêmes T_max et T½, et de plus faibles C_max (-65 %) et Aire sous la courbe (-29 %), par rapport à des sujets sains.

Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 11 et 39 ml/mn), le profil cinétique du métabolite montre une plus faible C_max (-49 %) et de plus grandes Aire sous la Courbe (+15 %) et T½, par rapport à des volontaires sains (clairance de la créatinine > 70 ml/min).

Dans la population pédiatrique, les résultats pharmacodynamiques sont similaires à ceux de la population adulte, avec une C_max atteinte 2 heures 30minutes après l'administration. Il n'y a pas d'accumulation après administration des doses répétées toutes les 8 heures, pendant 7 jours.

Excrétion

Le racécadotril est éliminé via ses métabolites actifs et inactifs. L'élimination se fait surtout par voie rénale (81.4%), et à moindre degré par voie fécale (environ 8%). L'excrétion par voie pulmonaire n'est pas significative (moins de 1% de la dose).

Dans le cadre des études cliniques sur la diarrhée aigüe, les données de 2193 adultes traités avec

Racécadotril et 282 traités avec placebo sont disponibles.

Les effets indésirables listés ci-dessous ont été observés plus fréquemment avec le racécadotril qu'avec le placebo au cours des essais cliniques, ou ont été rapportés pendant la période de commercialisation.

Ils sont énumérés par classe de système d'organes et selon la convention suivante: très fréquents

(>1/10), fréquents (>1/100 à < 1/10), peu fréquents (>1/1 000 à < 1/100), rares (>1/10 000 à <1/1000),

très rares (<1 /10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système nerveux central

Fréquents : céphalée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquents : rash, érythème.

Fréquence indéterminée: Erythème polymorphe, œdème de la langue, de la face, des lèvres ou des paupières, angio-œdème (œdème de Quincke), urticaire, érythème noueux, rash papulaire, prurit, prurigo, toxidermie.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du racécadotril chez la femme enceinte.

Les études sur l'animal n'ont montré aucun effet nocif direct ou indirect concernant la grossesse, la fertilité, le développement embryo-foetal, au cours de l'accouchement ou du développement post-natal.

Cependant, compte-tenu qu'aucune étude clinique ne soit disponible, il est préférable d'éviter d'utiliser le TIORFANOR 175 mg au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage de racécadotril dans le lait, TIORFANOR 175 mg ne doit pas être administré au cours de l'allaitement.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé lors des études de fertilité menées chez les rats mâle et femelle.

Chez l'adulte, des doses uniques supérieures à 2 g, équivalant à 20 fois la dose thérapeutique, ont été administrées et aucun effet nocif n'a été décrit.

Interaction du racécadotril avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC).

L'utilisation concomitante de racécadotril et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (ex. captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril) peut augmenter le risque d'œdème de Quincke .

La prise concomitante de racécadotril avec le lopéramide ou le nifuroxazide ne modifie pas la cinétique du racécadotril.

L'administration de TIORFANOR 175mg ne dispense pas d'une réhydratation et de mesures diététiques.

La présence de sang ou de pus dans les selles et d'une fièvre peut indiquer la présence de bactéries invasives, causant des diarrhées ou l'existence d'autres maladies sévères.

Le racécadotril n'a également pas été évalué dans les diarrhées associées aux antibiotiques et ne doit donc pas être administré au cours de celles-ci.

La diarrhée chronique n'a pas été suffisamment étudiée avec le racécadotril.

Les données sont limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale. Ces patients devraient donc être traités avec prudence .

Une réduction de la biodisponibilité est possible chez les patients ayant des vomissements prolongés.

Ce médicament contient 139.6 mg (0,4 mmol) de lactose anhydre. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Des réactions cutanées ont été rapportées avec l'utilisation de ce médicament. Dans la plupart des cas, ces réactions sont légères et ne requièrent aucun traitement. Cependant dans certaines situations, ces réactions peuvent être sévères et mettre en jeu le pronostic vital; le lien avec la prise de racécadotril ne peut pas être entièrement exclu. Si des réactions cutanées sévères apparaissent, le traitement par racécadotril doit être immédiatement arrêté.

Des cas d'hypersensibilité et d'œdème de Quincke ont été rapportés chez des patients traités par le racécadotril. Ces évènements peuvent survenir à tout moment au cours du traitement.

Un angioedème du visage, des extrémités, des lèvres et des muqueuses peuvent se produire.

En cas d'angio-œdème associé à une obstruction des voies respiratoires supérieures, comme la langue, la glotte et/ou le larynx, un traitement d'urgence doit être administré rapidement.

Le racécadotril doit être interrompu et le patient doit être mis sous étroite surveillance médicale adéquate, celle-ci devant être amorcée et poursuivie jusqu'à la résolution complète et durable des symptômes.

Les patients ayant des antécédents d'angio-œdème sans rapport avec le traitement par le racécadotril peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème.

L'utilisation concomitante de racécadotril et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) peut augmenter le risque d'œdème de Quincke . Par conséquent, une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice / risque est nécessaire avant d'initier un traitement par le racécadotril chez les patients sous inhibiteurs de l'enzyme de conversion.