Résumé des caractéristiques du médicament - TROLISE

Réduction du cholestérol total (CT) et du LDL-cholestérol (LDL-C) chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans et plus présentant une hypercholestérolémie pure (type IIa, incluant les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes) ou une dyslipidémie mixte (type IIb), lorsque la réponse au régime et autres mesures non pharmacologiques est insuffisante.

La pitavastatine inhibe de façon compétitive la HMG-CoA réductase, l'enzyme régulatrice de la biosynthèse hépatique du cholestérol. Elle inhibe ainsi la synthèse du cholestérol par le foie.

Il en résulte une augmentation de l'expression des récepteurs LDL dans le foie, ce qui favorise la capture des LDL circulant dans le sang et diminue les concentrations sanguines de cholestérol total (CT) et de LDL-cholestérol (C-LDL).

L'inhibition prolongée de la synthèse hépatique du cholestérol réduit la sécrétion des VLDL dans le sang, ce qui diminue les concentrations plasmatiques des triglycérides (TG).

Effets pharmacodynamiques

La pitavastatine diminue les taux élevés du LDL-cholestérol, du cholestérol total et des triglycérides et augmente celui du HDL-cholestérol (C-HDL).

Elle diminue l'Apo-B et entraîne des augmentations variables de l'Apo-A1 (voir Tableau 1). Elle diminue également le non-HDL-cholestérol, le rapport TC/C-HDL ainsi que le rapport Apo-B/Apo-A1.

Tableau 1: Effet dose chez les patients présentant une hypercholestérolémie pure (Variation moyenne ajustée entre la valeur initiale et celle à 12 semaines en %).

Absorption

La pitavastatine est rapidement absorbée à partir du tube digestif supérieur et les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues dans l'heure suivant la prise orale. L'absorption n'est pas altérée par la prise d'aliments. La molécule sous forme inchangée subit un cycle entérohépatique et est bien absorbée à partir du jéjunum et de l'iléon. La biodisponibilité absolue de la pitavastatine est de 51%.

Distribution

La pitavastatine est liée aux protéines plasmatiques à plus de 99%, essentiellement à l'albumine et à l'alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution moyen est d'environ 133 l. La pitavastatine pénètre dans les hépatocytes, son site d'action et le siège de son métabolisme grâce à un transport actif faisant intervenir plusieurs systèmes de transport hépatiques dont l'OATP1B1 et l'OATP1B3. L'ASC plasmatique est variable, avec un facteur d'environ 4 entre les valeurs les plus faibles et les plus élevées. Les études menées sur le SLCO1B1 (le gène codant pour l'OATP1B1) laissent penser que le polymorphisme de ce gène pourrait être à l'origine d'une grande partie de la variabilité de l'ASC. La pitavastatine n'est pas un substrat de la glycoprotéine p.

Biotransformation

La pitavastatine sous forme inchangée constitue la fraction prédominante de la molécule dans le plasma. Le principal métabolite est la lactone inactive qui est formée via un glucuroconjugué de la pitavastatine de type ester, grâce à l'intervention de glucuronosyltransférases UDP (UGT1A3 et 2B7).

Les études in vitro, menées avec 13 isoformes humaines du cytochrome P450 (CYP), indiquent que le métabolisme de la pitavastatine par le CYP est limité ; le CYP2C9 (et dans une moindre mesure le CYP2C8) est responsable du métabolisme de la pitavastatine en métabolites mineurs.

Élimination

La pitavastatine inchangée est rapidement éliminée du foie dans la bile, mais elle subit un cycle entérohépatique, contribuant à la durée de son action. Moins de 5% de la pitavastatine sont excrétés dans l'urine. La demi-vie d'élimination plasmatique varie entre 5,7 heures (dose unique) et 8,9 heures (plateau) et la moyenne géométrique de la clairance orale apparente est de 43,4 l/h après une dose unique.

Effet des aliments

La concentration plasmatique maximale de pitavastatine a été diminuée de 43% en présence d'un repas riche en lipides, mais l'ASC est demeurée inchangée.

Populations particulières

Personnes âgées :

Dans une étude pharmacocinétique ayant comparé des volontaires sains jeunes et âgés (³ 65 ans), l'ASC de la pitavastatine était 1,3 fois plus élevée chez les sujets âgés. Dans les essais cliniques, chez les patients âgés, aucune conséquence sur l'efficacité et la tolérance de pitavastatine n'a été observée.

Sexe :

Dans une étude pharmacocinétique ayant comparé des volontaires sains de sexe masculin et féminin, l'ASC de la pitavastatine était 1,6 fois plus élevée chez les femmes. Cela n'a pas eu de conséquence sur l'efficacité et la tolérance de pitavastatine chez les femmes dans les essais cliniques.

Groupe ethnique :

Il n'y a pas eu de différence de profil pharmacocinétique de la pitavastatine entre les volontaires sains japonais et caucasiens, lorsque l'âge et le poids corporel sont pris en considération.

Population pédiatrique :

Les données pharmacocinétiques chez les enfants et adolescents sont limitées. Dans l'étude NK 104 4.01EU , des prélèvements limités ont montré un effet dose dépendant sur les concentrations plasmatiques de pitavastatine à 1 heure post dose. Des données indiquaient également que les concentrations à 1 heure post dose étaient (inversement) corrélées au poids corporel et qu'elles peuvent être plus élevées chez les enfants que chez les adultes.

Insuffisance rénale :

En cas d'atteinte rénale modérée ainsi que chez les patients hémodialysés, les ASC ont été augmentées respectivement de 1,8 et 1,7 fois .

Insuffisance hépatique :

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l'ASC était augmentée de 1,6 fois par rapport à celle des sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l'ASC était 3,9 fois plus élevée. Une diminution de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée . La pitavastatine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques contrôlés, aux doses recommandées, moins de 4% des patients traités par pitavastatine ont arrêté l'étude pour événements indésirables. L'effet indésirable le plus fréquemment décrit avec la pitavastatine dans les essais cliniques contrôlés est la myalgie.

Résumé des effets indésirables

Aux doses recommandées, les effets indésirables et leurs fréquences, observés dans les essais cliniques contrôlés internationaux et dans le suivi des études sont mentionnés ci-dessous par système de classe d'organes. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 < 1/100), rare (≥ 1/10 000 < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) fréquence indéterminée.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : Anémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : Anorexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : Insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquent : Céphalées,

Peu fréquent : Vertiges, dysgueusie, somnolence.

Affections oculaires

Rare : Baisse d'acuité visuelle.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : Acouphènes.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Constipation, diarrhée, dyspepsie, nausées,

Peu fréquent : Douleurs abdominales, sécheresse buccale, vomissements,

Rare : Glossodynie, pancréatite aiguë.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : Elévation des transaminases (ASAT, ALAT),

Rare : Ictère cholestatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : Prurit, éruption cutanée,

Rare : Urticaire, érythème.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Myalgie, arthralgie,

Peu fréquent : Spasmes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : Pollakiurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : Asthénie, malaise, fatigue, œdème périphérique.

Dans les essais cliniques contrôlés, une augmentation de la créatine kinase sérique supérieure à 3 fois la limite normale supérieure (LSN) a été observée chez 49 des 2 800 patients (1,8%) recevant de la pitavastatine. Dans le programme d'études cliniques, les concentrations supérieures ou égales à 10 fois la LSN associées à des symptômes musculaires étaient rares et n'ont été observées que chez un patient parmi les 2 406 traités par 4 mg de pitavastatine (0,04%).

Population pédiatrique

La base de données de sécurité clinique inclut des données de sécurité de 142 enfants et adolescents ayant été traités par la pitavastatine, dont 87 patients dans la tranche d'âge de 6 à 11 ans et 55 patients dans la tranche d'âge de 12 à 17 ans. Au total, 91 patients ont reçu la pitavastatine pendant un an, 12 patients l'ayant reçue pendant 2,5 ans et 2 patients pendant 3 ans. Le traitement a été arrêté en raison d'événements indésirables chez moins de 3 % des patients traités par la pitavastatine. Les effets indésirables liés à la pitavastatine les plus fréquemment rapportés dans le programme clinique étaient des céphalées (4,9 %), des myalgies (2,1 %) et des douleurs abdominales (4,9 %). Sur la base des données disponibles, il est attendu que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables soient comparables chez les enfants et adolescents et chez les adultes.

Surveillance post-commercialisation

Une étude prospective de surveillance post-commercialisation a été réalisée pendant 2 ans chez approximativement 20 000 patients au Japon. La grande majorité des 20 000 patients de l'étude étaient traités par 1 ou 2 mg de pitavastatine, la posologie de 4 mg n'ayant pas été utilisée dans cette étude. 10,4% des patients ont signalé des événements indésirables pour lesquels l'imputabilité de la pitavastatine ne pouvait être exclue. 7,4% des patients ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables. La fréquence des myalgies était de 1,08%. La majorité des événements indésirables étaient d'intensité légère. La fréquence des événements indésirables était plus élevée après 2 ans chez les patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse (20,4%), d'atteinte rénale ou hépatique (13,5%). Les effets indésirables et leur fréquence, observés dans l'étude de surveillance après commercialisation (en dehors des essais cliniques contrôlés internationaux) aux doses recommandées, sont mentionnés ci-après.

Affections hépatobiliaires

Rare : Anomalie de la fonction hépatique, troubles hépatiques.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare : Myopathie, rhabdomyolyse.

Dans cette étude, deux cas de rhabdomyolyse ayant nécessité une hospitalisation (0,01% des patients) ont été décrits. Chez les patients traités par pitavastatine, à toutes les doses, des cas de notifications spontanées d'effets indésirables musculo-squelettiques, parmi lesquels des cas de myalgie et de myopathie, ont été observés. Des cas de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë, y compris des décès, ont également été notifiés. Des rapports spontanés des évènements ci-dessous ont également été reçus (la fréquence est basée sur celle observée dans les études post AMM).

Affections du système nerveux

Peu fréquent :

Hypoesthésie.

Affections gastro intestinales.

Rare :

Gêne abdominale.

Effets de la classe des statines

Les événements indésirables suivants ont été décrits avec certaines statines :

• Troubles du sommeil, dont cauchemars,

• Troubles de la mémoire,

• Troubles de la sexualité,

• Dépression,

• Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, notamment lors de traitements prolongés ,

• Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédents d'hypertension artérielle).

La pitavastatine est contre-indiquée :

• chez les patients ayant une hypersensibilité connue à la pitavastatine ou à l'un des excipients ou aux autres statines ;

• chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une affection hépatique évolutive ou une élévation prolongée et inexpliquée des transaminases sériques (supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) ;

• chez les patients atteints de myopathie ;

• chez les patients recevant un traitement concomitant par ciclosporine ;

• pendant la grossesse, pendant l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives efficaces.

Grossesse

La pitavastatine est contre-indiquée pendant la grossesse . Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant toute la durée d'un traitement par pitavastatine. Pendant la grossesse, le cholestérol et les autres produits de la biosynthèse du cholestérol étant essentiels au développement du fœtus, le risque éventuel d'inhibition de la HMG-CoA réductase est prépondérant par rapport au bénéfice du traitement. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction mais sans risque tératogène . En cas de désir de grossesse, le traitement doit être interrompu au moins un mois avant la conception. En cas de grossesse survenant pendant l'utilisation de pitavastatine, le traitement doit être interrompu immédiatement.

Allaitement

Fertilité

Il n'existe pas de données disponibles actuellement.

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage. Un traitement symptomatique ainsi que des mesures complémentaires peuvent être nécessaires. La fonction hépatique et la concentration de la CK doivent être surveillées. L'hémodialyse présente peu d'intérêt.

La pitavastatine pénètre de façon active dans les hépatocytes humains, grâce à plusieurs systèmes de transport hépatiques (y compris le polypeptide de transport d'anions organiques OATP), susceptibles d'être impliqués dans certaines des interactions suivantes.

Ciclosporine

Lors de l'administration concomitante d'une dose unique de ciclosporine et de pitavastatine, les valeurs de l'ASC de la pitavastatine sont augmentées de 4,6 fois. L'effet d'une concentration maximale de ciclosporine sur la pitavastatine à concentration maximale n'est pas connu. La pitavastatine est donc contre-indiquée chez les patients recevant de la ciclosporine .

Erythromycine

L'administration concomitante d'érythromycine et de pitavastatine entraîne une augmentation de 2,8 fois de l'ASC de la pitavastatine. Il est recommandé de suspendre temporairement la pitavastatine pendant toute la durée d'un traitement par érythromycine ou par d'autres macrolides.

Gemfibrozil et autres fibrates

De rares cas de myopathie ont été décrits en cas d'utilisation de fibrates en monothérapie. Une augmentation des cas de myopathie et de rhabdomyolyse a été observée en cas d'administration concomitante de fibrates et de statines. La pitavastatine doit être administrée avec précaution en cas d'utilisation concomitante avec les fibrates . Des études pharmacocinétiques ont montré que l'administration concomitante de pitavastatine et de gemfibrozil entraîne une augmentation de 1,4 fois de l'ASC de la pitavastatine ; avec le fénofibrate, l'ASC a augmenté de 1,2 fois.

Niacine

Aucune étude d'interaction entre la pitavastatine et la niacine n'a été effectuée. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été observés en cas d'utilisation de niacine en monothérapie. Par conséquent, la pitavastatine doit être administrée avec précaution lors de l'utilisation concomitante de niacine.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être majoré par l'administration concomitante d'acide fusidique systémique avec des statines. Le mécanisme de cette interaction (qu'il soit pharmacodynamique et/ou pharmacocinétique) n'est pas encore connu. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas fatals) ont été rapportés chez les patients recevant cette association. Si l'administration d'acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par TROLISE doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique .

Rifampicine

L'administration concomitante et simultanée a augmenté de 1,3 fois l'ASC de la pitavastatine, du fait d'un métabolisme hépatique diminué.

Inhibiteurs de protéase et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse :

L'administration concomitante de lopinavir/ritonavir, de darunavir/ritonavir, d'atazanavir ou d'éfavirenz avec TROLISE peut entraîner des modifications mineures de l'ASC de la pitavastatine.

Ezétimibe

L'ézétimibe et ses métabolites glucuroconjugués inhibent l'absorption du cholestérol d'origine alimentaire ou biliaire. L'administration concomitante de pitavastatine n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques d'ézétimibe ou de ses métabolites glucuroconjugués ; de même, l'ézétimibe n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques de la pitavastatine.

Inhibiteurs du CYP3A4

Les études d'interaction avec l'itraconazole et le jus de pamplemousse, des inhibiteurs connus du CYP3A4, n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques de la pitavastatine.

Digoxine

Aucune interaction n'a été mise en évidence entre la digoxine, un substrat connu de la P-gp, et la pitavastatine. Lors de l'administration concomitante, les concentrations de pitavastatine ou de digoxine ne sont pas modifiées significativement.

Warfarine

Chez des volontaires sains, à concentration maximale, les paramètres pharmacodynamiques (INR et TP) et pharmacocinétiques de la warfarine ne sont pas modifiés par l'administration concomitante de 4 mg par jour de pitavastatine. Cependant, comme avec les autres statines, chez les patients traités par la warfarine, la surveillance du taux de prothrombine ou de l'INR est nécessaire en cas de traitement par pitavastatine.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. L'ampleur des interactions dans la population pédiatrique n'est pas connue.