Résumé des caractéristiques du médicament - VALACICLOVIR

Infections à Virus Varicelle-Zona (VZV)

VALACICLOVIR BIOGARAN est indiqué dans le traitement du zona et du zona ophtalmique chez l'adulte immunocompétent .

VALACICLOVIR BIOGARAN est indiqué dans le traitement du zona chez le patient adulte présentant une immunodépression légère ou modérée .

Infections à Virus Herpes simplex (HSV)

VALACICLOVIR BIOGARAN est indiqué :

dans le traitement et la prévention des infections cutanées et muqueuses à HSV, incluant :

le traitement du premier épisode d'herpès génital chez l'adulte et l'adolescent immunocompétents et l'adulte immunodéprimé,

le traitement des récurrences d'herpès génital chez l'adulte et l'adolescent immunocompétents et l'adulte immunodéprimé,

la prévention des récurrences d'herpès génital chez l'adulte et l'adolescent immunocompétents et l'adulte immunodéprimé.

dans le traitement et la prévention des infections récurrentes oculaires à HSV chez l'adulte et l'adolescent immunocompétents et l'adulte immunodéprimé .

Les études cliniques n'ont été réalisées que chez des patients immunodéprimés infectés par le HSV, dont l'immunodépression était due au VIH .

Infections à Cytomégalovirus (CMV)

VALACICLOVIR BIOGARAN est indiqué en prophylaxie des infections et maladies à CMV, après transplantation d'organe, chez l'adulte et l'adolescent .

Le valaciclovir, qui est un antiviral, est l'ester L-valine de l'aciclovir. L'aciclovir est un analogue nucléosidique purinique (guanine).

Chez l'homme, le valaciclovir est rapidement et presque entièrement métabolisé en aciclovir et en valine, vraisemblablement par l'enzyme appelée l'hydrolase valaciclovir.

L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des Herpes virus avec une activité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) de type 1 et de type 2, virus Varicelle-Zona (VZV), Cytomégalovirus (CMV), Epstein- Barr virus (EBV) et Herpes virus humain de type 6 (HHV-6). L'aciclovir, une fois phosphorylé en aciclovir triphosphate actif, inhibe la synthèse de l'ADN viral.

La première étape de la phosphorylation de l'aciclovir est assurée par une enzyme virale spécifique. Pour les virus HSV, VZV et EBV, il s'agit d'une thymidine kinase (TK) virale, qui n'est présente que dans les cellules infectées par le virus. Pour le CMV, cette sélectivité est conservée, tout au moins partiellement, puisque la phosphorylation est assurée par une activité phosphotransférase dépendante du gène viral UL97. L'activation de l'aciclovir par une enzyme spécifique du virus explique en grande partie sa sélectivité.

La phosphorylation de l'aciclovir monophosphate en di- et tri- phosphate est assurée par des kinases cellulaires. L'aciclovir triphosphate est un inhibiteur compétitif de l'ADN-polymérase virale, et l'incorporation de cet analogue nucléosidique stoppe l'élongation de la chaîne d'ADN, interrompant ainsi la synthèse de l'ADN viral. La réplication virale est donc bloquée.

Effets pharmacodynamiques

La résistance à l'aciclovir est due à un phénotype déficient en thymidine kinase, donnant lieu à un virus défavorisé chez l'hôte naturel. Une sensibilité diminuée à l'aciclovir liée à de légères modifications soit de la thymidine kinase virale, soit de l'ADN polymérase virale, a été décrite. La virulence de ces mutants est similaire à celle du virus sauvage.

La surveillance d'un grand nombre d'isolats cliniques d'HSV et de VZV issus de patients recevant aciclovir en traitement ou en prophylaxie a montré que l'existence de virus à sensibilité diminuée à l'aciclovir est extrêmement rare chez le sujet immunocompétent et occasionnelle chez les patients sévèrement immunodéprimés, comme par exemple les patients avec transplantation d'organe, les patients sous chimiothérapie anticancéreuse et les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

Absorption

Le valaciclovir est une pro-drogue de l'aciclovir. La biodisponibilité de l'aciclovir à partir du valaciclovir est environ 3,3 à 5,5 fois plus élevée que celle de l'aciclovir oral telle que décrite par les données historiques. Après administration orale, le valaciclovir est bien absorbé et métabolisé rapidement et presque intégralement en aciclovir et en valine.

Cette conversion est vraisemblablement médiée par une enzyme retrouvée dans le foie humain et appelée l'hydrolase valaciclovir. La biodisponibilité de l'aciclovir à partir de 1000 mg valaciclovir est de 54 % et n'est pas diminuée par la prise de nourriture.

La pharmacocinétique du valaciclovir n'est pas proportionnelle à la dose. La vitesse et le taux d'absorption diminuent avec l'augmentation de la dose, donnant lieu à une augmentation inférieure et non proportionnelle à la C_max dans l'intervalle des doses thérapeutiques et à une biodisponibilité réduite aux doses supérieures à 500 mg. Le tableau ci-dessous fournit une estimation des valeurs des paramètres pharmacocinétiques (PK) de l'aciclovir suite à l'administration de valaciclovir à des doses uniques comprises entre 250 et 2000 mg chez des sujets sains présentant une fonction rénale normale.

C_max = concentration maximale; T_max = temps auquel la C_max est observée

ASC = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps.

Les valeurs relatives à la C_max et à l'ASC correspondent à la moyenne ± l'écart-type.

Les valeurs relatives à la T_max correspondent à la médiane et à l'étendue des valeurs.

Les concentrations plasmatiques maximales de valaciclovir non métabolisé ne représentent que 4 % environ de celles de l'aciclovir, sont atteintes dans un délai médian de 30 à 100 minutes suite à l'administration de la dose et sont égales ou inférieures à la limite de quantification dans un délai de 3 h suivant l'administration. Les profils pharmacocinétiques du valaciclovir et de l'aciclovir sont similaires après administration d'une dose unique ou de doses répétées. L'existence d'un zona, d'une infection à Herpes simplex ou d'une infection par le VIH n'induit pas de modification significative de la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir suite à l'administration de valaciclovir par voie orale en comparaison à celle des adultes sains. Chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation d'organe et traités par le valaciclovir à la dose de 2000 mg 4 fois par jour, les concentrations maximales d'aciclovir sont similaires ou supérieures à celles observées chez des volontaires sains ayant reçu la même dose. Les estimations des ASC journalières sont sensiblement supérieures.

Distribution

La liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est très faible (15 %). La diffusion dans le LCR, évaluée par le ratio des ASC LCR/plasma, n'est pas influencée par l'état de la fonction rénale et est d'environ 25 % pour l'aciclovir et le métabolite 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV), et d'environ 2,5 % pour le métabolite 9(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG).

Biotransformation

Après administration par voie orale, le valaciclovir est métabolisé en aciclovir et en L-valine par effet de premier passage intestinal et/ou hépatique. L'aciclovir est, dans une moindre mesure, métabolisé en 9(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG) par l'alcool déshydrogénase et l'aldéhyde déshydrogénase et en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) par l'aldéhyde oxydase. Environ 88 % de l'exposition plasmatique totale combinée est imputable à l'aciclovir, 11 % au CMMG et 1 % au 8-OH-ACV. Le valaciclovir et l'aciclovir ne sont pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.

Elimination

Le valaciclovir est éliminé dans les urines, principalement sous forme d'aciclovir (plus de 80 % de la dose décelable) et du métabolite de l'aciclovir, le CMMG (environ 14 % de la dose décelable). Le métabolite 8-OH-ACV est détecté seulement en faible quantité dans les urines (< 2 % de la dose décelable). Moins de 1 % de la dose administrée de valaciclovir est détectée sous forme inchangée dans les urines. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'aciclovir observée après administration d'une dose unique ou de doses répétées de valaciclovir est de 3 heures environ.

Populations particulières

Insuffisance rénale

L'élimination de l'aciclovir est corrélée à l'état de la fonction rénale, l'exposition à l'aciclovir augmentera par conséquent avec l'aggravation de l'insuffisance rénale.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, la demi-vie moyenne d'élimination de l'aciclovir après administration de valaciclovir est de 14 heures environ, par rapport aux 3 heures environ pour une fonction rénale normale .

L'exposition à l'aciclovir et à ses métabolites, le CMMG et le 8-OH-ACV, dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), a été évaluée à l'état d'équilibre suite à l'administration de doses répétées de valaciclovir chez 6 patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine moyenne: 111 ml/min; intervalle: 91 à 144 ml/min) et traités à la dose de 2000 mg toutes les 6 heures et chez trois patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr moyenne: 26 ml/min; intervalle: 17 à 31 ml/min) traités à la dose de 1500 mg toutes les 12 heures. Dans le plasma comme dans le LCR, les concentrations d'aciclovir, de CMMG et de 8-OH-ACV étaient en moyenne 2, 4 et 5 à 6 fois plus élevées, respectivement, en cas d'insuffisance rénale sévère par rapport à une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

Les données pharmacocinétiques indiquent que l'insuffisance hépatique réduit la vitesse de métabolisation du valaciclovir en aciclovir, mais qu'elle ne réduit pas son taux. La demi-vie de l'aciclovir n'est pas modifiée.

Grossesse

Une étude ayant évalué la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir lors de l'exposition en fin de grossesse indique que la grossesse n'a pas d'incidence sur la pharmacocinétique du valaciclovir.

Passage dans le lait maternel

Après administration de valaciclovir à la dose de 500 mg par voie orale, des concentrations maximales (C_max) d'aciclovir de 0,5 à 2,3 fois supérieures aux concentrations sériques maternelles correspondantes ont été observées dans le lait maternel. La concentration médiane d'aciclovir dans le lait maternel était de 2,24 mcg/ml (soit 9,95 micromoles/l). L'administration de valaciclovir à la dose de 500 mg deux fois par jour chez la mère exposerait l'enfant allaité à une dose quotidienne d'aciclovir oral de l'ordre de 0,61 mg/kg/jour. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir à partir du lait maternel est similaire à celle de l'aciclovir sérique. La présence de valaciclovir non métabolisé, que ce soit dans le sérum maternel, dans le lait maternel ou dans les urines de l'enfant allaité, n'a pas été détectée.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées dans au moins une indication, par les patients traités par valaciclovir dans les études cliniques étaient les céphalées et les nausées.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, par classe de système d'organe et par fréquence.

Les catégories de fréquence utilisées pour classer ces effets indésirables sont les suivantes:

Très fréquent : ≥ 1/10,

Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10,

Peu fréquent : ≥ 1/1000 à < 1/100,

Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1000,

Très rare : < 1/10 000La catégorie de fréquence associée à chaque effet indésirable a été établie d'après les données issues des essais cliniques, lorsque l'existence d'une association avec le valaciclovir était démontrée.

Pour les effets indésirables observés après la commercialisation, mais non observées lors des essais cliniques, la valeur la plus conservatrice pour l'estimation ponctuelle (règle de trois) a été utilisée pour attribuer la catégorie de la fréquence de survenue de l'effet indésirable. Pour les effets indésirables identifiés comme étant associés au valaciclovir lors des études post marketing, et observés lors des essais cliniques, l'incidence de l'étude a été utilisée pour attribuer la catégorie de fréquence de l'effet indésirable.

Les données de sécurité d'emploi issues des études cliniques sont basées sur 5855 patients exposés au valaciclovir dans de multiples indications (traitement du zona, traitement/prévention de l'herpès génital et traitement de l'herpès labial).

Données issues des essais cliniques

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Nausées.

Données depuis la commercialisation

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : Leucopénie, thrombopénie.

Les cas de leucopénie ont été rapportés principalement chez des patients immunodéprimés.

Affections du système immunitaire

Rare : Anaphylaxie.

Affections psychiatriques et affections du système nerveux

Fréquent : Sensations de vertiges.

Peu fréquent : Confusion, hallucinations, altération de la conscience, tremblements, agitation.

Rare : Ataxie, dysarthrie, convulsions, encéphalopathie, coma, symptômes psychotiques, délire.

Les troubles neurologiques, parfois sévères, peuvent être liés à une encéphalopathie et comprennent une confusion mentale, une agitation, des convulsions, des hallucinations et un coma. Ces événements sont généralement réversibles et observés habituellement chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants . Chez les patients ayant une transplantation d'organe, traités à des doses élevées de valaciclovir (8000 mg par jour) dans le cadre d'une prophylaxie des infections à CMV, des réactions neurologiques ont été observées plus fréquemment que chez les patients recevant des doses plus faibles, utilisées dans d'autres indications.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Vomissements, diarrhées.

Peu fréquent : Inconfort abdominal

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : Augmentations réversibles des résultats des tests du bilan hépatique (par exemple : bilirubine et enzymes hépatiques).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Eruptions cutanées incluant photosensibilité, prurit.

Peu fréquent : Urticaire

Rare : Angiœdème

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : Douleur rénale, hématurie (souvent associée à d'autres évènements rénaux)

Rare : Altération de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë (notamment chez les sujets âgés ou chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, recevant des doses supérieures aux doses recommandées).

La douleur rénale peut être associée à une insuffisance rénale.

La survenue de précipitation intratubulaire de cristaux d'aciclovir dans le rein a également été rapportée. Un apport hydrique adéquat doit être assuré tout au long du traitement .

Informations supplémentaires pour des populations particulières

Des cas d'insuffisance rénale, d'anémie hémolytique microangiopathique et de thrombopénie (parfois observés en association) ont été rapportés chez des adultes sévèrement immunodéprimés, en particulier chez ceux qui présentaient une maladie VIH à un stade avancé, traités à des doses élevées de valaciclovir (8000 mg par jour) pendant une période de temps prolongée dans des essais cliniques. Ces événements ont également été observés chez des patients non traités par le valaciclovir et présentant les mêmes pathologies sous-jacentes et concomitantes.

Hypersensibilité au valaciclovir, à l'aciclovir ou aux autres constituants de ce médicament.

Grossesse

Un nombre limité de données sur l'utilisation de valaciclovir et un nombre modéré sur l'utilisation de l'aciclovir pendant la grossesse sont disponibles à partir des registres de grossesse (ayant documenté les issues de grossesse chez des femmes exposées au valaciclovir et à l'aciclovir oral ou intraveineux (métabolite actif du valaciclovir); 111 et 1246 issues de grossesse (29 et 756 cas exposés pendant le premier trimestre de grossesse, respectivement) et les données post-commercialisation n'ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né). Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité du valaciclovir sur la reproduction . Le valaciclovir ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice escompté est supérieur aux risques potentiels.

L'aciclovir, qui constitue le principal métabolite du valaciclovir, est excrété dans le lait maternel.

Cependant, aux doses thérapeutiques de valaciclovir, aucun effet sur le nouveau-né/nourrisson allaité n'est attendu puisque la dose ingérée par ce dernier représente moins de 2 % de la dose thérapeutique d'aciclovir intraveineux utilisée dans le traitement de l'herpès néonatal . Le valaciclovir doit être utilisé avec précaution lors de l'allaitement et uniquement si nécessaire.

Fertilité

Le valaciclovir n'a pas affecté la fertilité chez des rats traités par voie orale. A des doses élevées d'aciclovir par voie parentérale, une atrophie testiculaire et une aspermatogénèse ont été observées chez les rats et les chiens. Aucune étude sur la fertilité humaine n'a été réalisée, mais chez 20 patients après 6 mois de traitement quotidien par 400 à 1000 mg d'aciclovir, aucune modification n'a été observée, au niveau de la numération, de la mobilité ou encore de la morphologie des spermatozoïdes.

Le valaciclovir est rapidement et entièrement métabolisé en aciclovir.

L'administration par voie intraveineuse d'une dose élevée d'aciclovir (80 mg/kg) correspond à une dose d'environ 15 g de valaciclovir par voie orale.

Symptômes

Peu de cas de surdosage ont été rapportés avec le valaciclovir.

L'administration par voie orale d'une dose élevée d'aciclovir allant jusqu'à 20 g n'a pas provoqué d'effet indésirable.

L'administration accidentelle et répétée de doses élevées d'aciclovir par voie orale durant plusieurs jours a provoqué des troubles gastro-intestinaux (nausées et vomissements) et neurologiques (céphalée et confusion).

L'administration par voie intraveineuse d'une dose élevée d'aciclovir a provoqué une élévation des taux sériques de créatinine avec insuffisance rénale suite à la précipitation de cristaux dans la lumière tubulaire. Des troubles neurologiques (confusion, hallucinations, agitation, épilepsie et coma) ont été décrits suite à un surdosage par voie intraveineuse.

Chez l'insuffisant rénal traité par des doses d'aciclovir non adaptées à la fonction rénale, des altérations de la conscience allant de la confusion mentale avec hallucinations au coma ont été décrites.

Traitement

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive des signes de toxicité. L'hémodialyse augmente de façon significative l'élimination de l'aciclovir de la circulation sanguine et peut ainsi être un des moyens mis en œuvre dans la prise en charge des symptômes du surdosage.

L'administration concomitante de valaciclovir et de médicaments néphrotoxiques doit faire l'objet d'une attention particulière, notamment chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, et justifie une surveillance régulière de la fonction rénale. Cela s'applique pour l'administration concomitante avec les aminosides, les organoplatines, les produits de contraste iodés, le méthotrexate, la pentamidine, le foscarnet, la ciclosporine et le tacrolimus.

L'aciclovir est éliminé principalement sous forme inchangée dans les urines, par sécrétion tubulaire rénale active. Après administration de 1000 mg de valaciclovir, la cimétidine et le probénécide, via l'inhibition de la sécrétion rénale active de l'aciclovir, diminuent la clairance rénale de l'aciclovir et augmentent l'ASC de l'aciclovir d'environ 25 % et 45 %, respectivement. L'administration concomitante de cimétidine et de probénécide en association avec le valaciclovir induit une augmentation de l'ASC de l'aciclovir de l'ordre de 65 %. La co-administration d'autres médicaments (dont le ténofovir) ayant une action compétitive ou inhibitrice sur la sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations d'aciclovir de par ce mécanisme. De même, l'administration de valaciclovir peut induire une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments administrés en association.

Chez les patients exposés à des doses plus élevées d'aciclovir, à partir du valaciclovir (comme par exemple aux doses utilisées dans le traitement du zona ou dans la prophylaxie des infections à CMV), la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de traitements inhibant la sécrétion tubulaire rénale active.

Une augmentation des ASC plasmatiques d'aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil, un agent immunosuppresseur utilisé chez les patients transplantés, a été mise en évidence lorsque ces deux médicaments sont co-administrés. Aucune modification des concentrations maximales ou des ASC n'a été observée lors d'une co-administration de valaciclovir et de mycophénolate mofétil chez des volontaires sains. L'expérience clinique concernant cette association reste limitée.

Etat d'hydratation du patient

Un apport hydrique suffisant doit être assuré pour les personnes à risque de déshydratation, notamment les personnes âgées.

Utilisation chez le patient insuffisant rénal et le sujet âgé

La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine .

Les sujets âgés et les patients avec antécédent d'insuffisance rénale sont plus à risque de développer des troubles neurologiques . En cas de survenue de troubles neurologiques le traitement devra être arrêté. Lors de la réintroduction, la posologie administrée devra être plus faible.

Utilisation chez le patient insuffisant hépatique ou transplanté hépatique

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du valaciclovir à fortes doses (8 g/j) chez l'insuffisant hépatique. Par conséquent, une attention particulière sera portée lors d'administration de fortes doses de valaciclovir à ces patients.

Utilisation dans l'herpès génital

Le traitement par valaciclovir limite le risque de transmission de l'herpès génital. Il n'éradique pas complètement l'herpès génital ou le risque de transmission. En complément du traitement par valaciclovir, il est recommandé aux patients d'observer des pratiques sexuelles protégées (en particulier d'utiliser des préservatifs).