Résumé des caractéristiques du médicament - VALGANCICLOVIR

Valganciclovir Arrow est indiqué dans le traitement d'attaque et le traitement d'entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les patients adultes atteints de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

Valganciclovir Arrow est indiqué en traitement prophylactique des infections à CMV chez les patients adultes et les enfants (dès la naissance jusqu'à 18 ans) CMV-négatifs ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide à partir d'un donneur CMV-positif.

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluées sur des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, sur des patients atteints du SIDA et de rétinite à CMV et sur des patients ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide.

Absorption

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal, et rapidement et largement métabolisé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. L'exposition systémique au valganciclovir est passagère et faible. La biodisponibilité absolue du ganciclovir dérivé du valganciclovir est d'environ 60 % pour toutes les populations de patients étudiées, et l'exposition au ganciclovir résultante est similaire à celle obtenue après administration intraveineuse (voir ci-dessous). Pour comparaison, la biodisponibilité du ganciclovir après administration orale de 1 000 mg (en gélules) est de 6–8 %.

Valganciclovir chez les patients positifs pour le VIH et le CMV

L'exposition systémique de patients positifs pour le VIH et le CMV après administration biquotidienne de ganciclovir et de valganciclovir pendant une semaine est la suivante :

Paramètre	Ganciclovir (5 mg/kg IV) n = 18	Valganciclovir (900 mg per os) n = 25
		Ganciclovir	Valganciclovir
ASC(0–12h) (μg.h/ml)	28,6 ± 9,0	32,8 ± 10,1	0,37 ± 0,22
Cmax (μg/ml)	10,4 ± 4,9	6,7 ± 2,1	0,18 ± 0,06

L'efficacité du ganciclovir dans l'augmentation du délai avant progression de la rétinite à CMV est corrélée à l'exposition systémique (ASC).

Valganciclovir chez les patients transplantés avec un organe solide

L'exposition systémique à l'état d'équilibre des patients transplantés avec un organe solide après administration quotidienne orale de ganciclovir et de valganciclovir est la suivante :

Paramètre	Ganciclovir (1 000 mg 3 x/j) n = 82	Valganciclovir (900 mg 1 x/j) n = 161
		Ganciclovir
ASC(0–24h) (μg.h/ml)	28,0 ± 10,9	46,3 ± 15,2
Cmax (μg/ml)	1,4 ± 0,5	5,3 ± 1,5

L'exposition systémique au ganciclovir était similaire chez les receveurs de greffe de cœur, de rein ou de foie après administration orale de valganciclovir en respectant l'algorithme de réduction de la posologie selon la fonction rénale.

Effet de l'alimentation

La correspondance de l'ASC à la dose de ganciclovir après administration de 450 à 2 625 mg de valganciclovir n'a été démontrée qu'après la consommation d'aliments. Lorsque le valganciclovir était administré avec des aliments à la dose recommandée de 900 mg, on observait une augmentation de l'ASC moyenne du ganciclovir (environ 30 %) et de la C_max moyenne du ganciclovir (environ 14 %), par comparaison à une administration à jeun. En outre, les variations interindividuelles d'exposition au ganciclovir diminuent lors d'administration de valganciclovir avec des aliments. Dans les études cliniques, le valganciclovir a toujours été administré avec des aliments. Il est donc recommandé d'administrer le valganciclovir avec des aliments .

Distribution

Étant donné la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison du valganciclovir aux protéines n'a pas été déterminée. La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques était de 1–2 % pour des concentrations de 0,5 et 51 µg/ml. Le volume de distribution à l'équilibre (V_d) du ganciclovir après administration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114).

Biotransformation

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir ; aucun autre métabolite n'a été détecté. Aucun métabolite de ganciclovir radiomarqué administré par voie orale (dose unique de 1 000 mg) n'a représenté plus de 1–2 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces ou l'urine.

Élimination

Après administration de valganciclovir, l'excrétion rénale sous forme de ganciclovir par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active est la principale voie d'élimination du valganciclovir. La clairance rénale représente 81,5 % ± 22 % (n = 70) de la clairance systémique du ganciclovir. L'estimation bayésienne post-hoc de la clairance apparente moyenne du ganciclovir chez les patients avec clairance de la créatinine > 60 ml/min est de 14,05 ± 4,13 l/h. Chez les patients avec insuffisance rénale, la clairance apparente moyenne du ganciclovir est de 8,46 ± 1,67 l/h (ClCr entre 40 et 60 ml/min) et de 7,00 ± 1,08 l/h (ClCr entre 25 et 40 ml/min). La demi-vie du ganciclovir issu du valganciclovir est de 4,1 ± 0,9 heures chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisants rénaux

Une diminution de la fonction rénale entraîne une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir et à une augmentation correspondante de la demi-vie terminale. Une adaptation de la posologie est donc nécessaire chez l'insuffisant rénal .

Patients hémodialysés

Il n'est pas possible d'établir une recommandation de posologie de Valganciclovir Cipla 450 mg, comprimé pelliculé, pour les patients hémodialysés. En effet, la dose individuelle de valganciclovir nécessaire pour ces patients est inférieure à la concentration du comprimé à 450 mg. Il ne faut donc pas utiliser les comprimés pelliculés de valganciclovir chez ces patients .

Insuffisants hépatiques

La sécurité et l'efficacité du valganciclovir n'ont pas été étudiées chez l'insuffisant hépatique. L'insuffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du ganciclovir puisqu'il est excrété par voie rénale ; de ce fait, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être donnée.

Patients avec mucoviscidose

Dans une étude pharmacocinétique de phase I menée sur des receveurs d'une greffe du poumon avec ou sans mucoviscidose (MV), 31 patients (16 patients MV/15 non-MV) ont reçu un traitement prophylactique post-transplantation avec du valganciclovir à la posologie de 900 mg/jour. L'étude a montré que la mucoviscidose n'avait pas d'influence statistiquement significative sur l'exposition systémique moyenne globale au ganciclovir chez les receveurs d'une greffe de poumon. L'exposition au ganciclovir chez les receveurs d'une greffe de poumon était comparable à celle avérée efficace dans la prévention de la maladie à CMV chez les receveurs de greffe d'autres organes solides.

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II sur des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir était administré une fois par jour jusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus étaient similaires quel que soit l'organe transplanté, l'âge et étaient comparables à ceux obtenus chez l'adulte. Un modèle pharmacocinétique de population indiquait que la biodisponibilité était d'environ 60 %. La clairance était corrélée positivement à la surface corporelle et à la fonction rénale.

Dans une étude de phase I sur la pharmacocinétique et la sécurité menée sur des receveurs pédiatriques d'une greffe du cœur (âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14), le valganciclovir a été administré une fois par jour pendant les deux jours de l'étude. La pharmacocinétique de la population estimait la biodisponibilité moyenne à 64 %. Une comparaison des résultats de ces deux études et des résultats pharmacocinétiques de la population adulte montre que les plages de l'ASC_0-24h étaient très similaires dans tous les groupes d'âge, y compris les adultes. Les valeurs moyennes de l'ASC_0-24h et de la C_max étaient également similaires dans les groupes d'âge pédiatriques < 12 ans ; il y avait cependant une tendance à une diminution des valeurs moyennes de l'ASC_0-24h et de la C_max pour toute la plage d'âge pédiatrique ; elle était corrélée à l'augmentation de l'âge. Cette tendance était plus apparente pour les valeurs moyennes de la clairance et de la demi-vie (t_1/2) ; c'était cependant attendu, car la clairance est influencée par les changements du poids, de la taille et de la fonction rénale associés à la croissance du patient, comme indiqué par la modélisation de la pharmacocinétique de la population.

Le tableau ci-dessous résume les plages de l'ASC_0-24h estimées par le modèle pour le ganciclovir selon ces deux études, ainsi que les valeurs de la moyenne et de l'écart-type pour l'ASC_0-24h, la C_max, la Cl et la t_½ pour les groupes d'âge pédiatriques pertinents, par comparaison avec les données chez l'adulte :

Paramètre pharmacocinétique	Adultes*	Patients pédiatriques
	≥ 18 ans (n = 160)	< 4 mois (n = 14)	4 mois à ≤ 2 ans (n = 17)	> 2 à < 12 ans (n = 21)	≥ 12 ans à 16 ans (n = 25)
ASC0-24h (μg.h/ml)	46,3 ± 15,2	68,1 ± 19,8	64,3 ± 29,2	59,2 ± 15,1	50,3 ± 15,0
Plage de l'ASC0-24h	15,4–116,1	34–124	34–152	36–108	22–93
Cmax (μg/ml)	5,3 ± 1,5	10,5 ± 3,36	10,3 ± 3,3	9,4 ± 2,7	8,0 ± 2,4
Clairance (l/h)	12,7 ± 4,5	1,25 ± 0,473	2,5 ± 2,4	4,5 ± 2,9	6,4 ± 2,9
t1/2 (h)	6,5 ± 1,4	1,97 ± 0,185	3,1 ± 1,4	4,1 ± 1,3	5,5 ± 1,1

*Extrait du rapport d'étude PV 16000

La pharmacocinétique du ganciclovir après administration de valganciclovir a également été évaluée dans les deux études sur des nouveau-nés et des nourrissons atteints de maladie à CMV congénitale symptomatique. Dans la première étude, 24 nouveau-nés âgés de 8 à 34 jours recevaient 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour. Les patients étaient ensuite traités par valganciclovir oral, avec une dose de valganciclovir poudre pour solution buvable comprise entre 14 mg/kg et 20 mg/kg deux fois par jour ; la durée totale de traitement était de 6 semaines. Chez les nouveau-nés, une dose de 16 mg/kg deux fois par jour de valganciclovir poudre pour solution buvable a donné une exposition au ganciclovir comparable à 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour, et a donné une exposition au ganciclovir similaire à une dose intraveineuse efficace de 5 mg/kg chez l'adulte.

Dans la deuxième étude, 109 nouveau-nés âgés de 2 à 30 jours ont reçu 16 mg/kg de valganciclovir en poudre pour solution buvable deux fois par jour pendant 6 semaines, puis 96 des 109 patients enrôlés ont été randomisés pour continuer à recevoir du valganciclovir ou un placebo pendant 6 mois. Cependant, l'ASC_0-12h moyenne était inférieure aux valeurs moyennes d'ASC_0-12h de la première étude. Le tableau suivant indique les valeurs moyennes de l'ASC, de la C_max et de la t_½, avec les écarts-types, comparativement aux données des adultes :

Paramètre pharmacocinétique	Adultes	Patients pédiatriques (nouveau-nés et nourrissons)
	GAN 5 mg/kg Dose unique (n = 8)	GAN 6 mg/kg Deux fois par jour (n = 19)	VAL 16 mg/kg Deux fois par jour (n = 19)	VAL 16 mg/kg Deux fois par jour (n = 100)
ASC0-∞ (μg.h/ml)	25,4 ± 4,32	-	-	-
ASC0-12h (μg.h/ml)	-	38,2 ± 42,7	30,1 ± 15,1	20,85 ± 5,40
Cmax (μg/ml)	9,03 ± 1,26	12,9 ± 21,5	5,44 ± 4,04	-
t1/2 (h)	3,32 ± 0,47	2,52 ± 0,55	2,98 ± 1,26	2,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir IV

VAL = Valganciclovir oral

Ces données sont trop limitées pour permettre des conclusions concernant l'efficacité ou des recommandations posologiques pour les patients pédiatriques avec infection congénitale par le CMV.

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement et largement métabolisée en ganciclovir après administration orale. Lors d'un traitement par le valganciclovir, la survenue des effets indésirables imputables à l'utilisation du ganciclovir peut être attendue. Tous les effets indésirables observés dans les études cliniques du valganciclovir avaient déjà été observés avec le ganciclovir. Par conséquent, les effets indésirables rapportés avec le ganciclovir intraveineux ou oral (la formulation par voie orale n'est plus disponible) ou avec le valganciclovir sont inclus dans le tableau des effets indésirables ci-dessous.

Chez les patients traités par le valganciclovir/ganciclovir, les effets indésirables les plus graves et les plus fréquents sont hématologiques, notamment neutropénie, anémie et thrombopénie .

Les fréquences présentées dans le tableau des effets indésirables proviennent d'une population de patients (n=1704) recevant un traitement d'entretien par du ganciclovir ou du valganciclovir. A l'exception de la réaction anaphylactique, l'agranulocytose et la granulocytopénie, dont les fréquences sont tirées de l'expérience post-AMM. Les effets indésirables sont présentés par MedDRA systeme organ classe (SOC). Les catégories de fréquence sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1 /100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1 /1000 à < 1 /100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000).

Le profil de sécurité du ganciclovir/valganciclovir est cohérent entre les populations de patients infectés par le VIH et les patients transplantés à l'exception du décollement de la rétine qui a uniquement été rapporté chez les patients VIH avec une rétinite à CMV. Cependant, il y a des différences dans la fréquence de certaines réactions. Le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de diarrhée comparé au ganciclovir intraveineux. La fièvre, les infections à candida, la dépression, les neutropénies sévères (NAN <500/µL) et les réactions cutanées sont plus fréquemment rapportées chez les patients infectés par le VIH. Des dysfonctionnements rénaux et hépatiques sont rapportés plus fréquemment chez les receveurs de greffe d'organe.

Tableau des effets indésirables

Effets indésirables (MedDRA) Système Organ Classe (SOC)	Catégorie de fréquence
Infections et infestations :
Candidoses, y compris buccales	Très fréquent
Infection des voies respiratoires supérieures
Septicémie	Fréquent
Grippe
Infection des voies urinaires
Cellulite
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Neutropénie	Très fréquent
Anémie
Thrombocytopénie	Fréquent
Leucopénie
Pancytopénie
Insuffisance médullaire	Peu fréquent
Anémie aplasique	Rare
Agranulocytose*
Granulocytopénie*
Affections du système immunitaire :
Hypersensibilité	Fréquent
Réaction anaphylactique*	Rare
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Diminution de l'appétit	Très fréquent
Diminution du poids	Fréquent
Affections psychiatriques :
Dépression	Fréquent
État confusionnel
Anxiété
Agitation	Peu fréquent
Troubles psychotiques
Troubles de la pensée
Hallucinations
Affections du système nerveux :
Céphalées	Très fréquent
Insomnie	Fréquent
Neuropathie périphérique
Sensations vertigineuses
Paresthésies
Hypoesthésie
Crises d'épilepsie
Dysgueusie (perturbation du goût)
Tremblements	Peu fréquent
Affections oculaires :
Altération de la vision	Fréquent
Décollement de la rétine**
Corps flottants du vitré
Douleur oculaire
Conjonctivite
Œdème maculaire
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Douleur auriculaire	Fréquent
Surdité	Peu fréquent
Affections cardiaques :
Arythmie ou troubles du rythme cardiaque	Peu fréquent
Affections vasculaires :
Hypotension	Fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Toux	Très fréquent
Dyspnée
Affections gastro-intestinales :
Diarrhée	Très fréquent
Nausées
Vomissements
Douleurs abdominales
Dyspepsie	Fréquent
Flatulences
Douleurs abdominales hautes
Constipation
Ulcération buccale
Dysphagie
Distension abdominale
Pancréatite
Affections hépatobiliaires :
Augmentation de la phosphatase alcaline sérique	Fréquent
Anomalie de la fonction hépatique
Augmentation de l'aspartate aminotransférase
Augmentation de l'alanine aminotransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Dermatite	Très fréquent
Sueurs nocturnes	Fréquent
Prurit
Rash
Alopécie
Peau sèche	Peu fréquent
Urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Dorsalgies	Fréquent
Myalgies
Arthralgies
Spasmes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires :
Altération de la fonction rénale	Fréquent
Diminution de la clairance de la créatinine
Augmentation de la créatininémie
Insuffisance rénale	Peu fréquent
Hématurie
Affections des organes de reproduction et du sein :
Infertilité masculine	Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Pyrexie	Très fréquent
Fatigue
Douleur	Fréquent
Frissons
Malaise
Asthénie
Douleur thoracique	Peu fréquent

* Les fréquences de ces effets indésirables sont tirées de données post-AMM

** Le détachement de la rétine a uniquement été rapporté chez les patients VIH traités pour une rétinite à CMV

Description de certains effets indésirables

Neutropénie

Le risque de neutropénie ne peut être anticipé sur la base du nombre de polynucléaires neutrophiles avant traitement. La neutropénie apparaît habituellement durant la première ou la deuxième semaine du traitement d'induction. La numération des polynucléaires neutrophiles se normalise habituellement en 2 à 5 jours après l'arrêt du médicament ou une réduction de sa dose .

Thrombopénie

Le risque de survenue d'une thrombopénie est plus élevé chez les patients dont la numération plaquettaire est initialement basse (< 100 000/µl). Les patients présentant une immunosuppression iatrogène due à un traitement par des médicaments immunosuppresseurs sont exposés à un risque plus élevé de thrombopénie que les patients atteints du sida . Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvant engager le pronostic vital.

Influence de la durée du traitement ou de l'indication sur les effets indésirables

Des cas de neutropénie sévère (NAN <500/µL) sont plus fréquemment observés chez les patients atteints de rétinite à CMV (14%) sous traitement par valganciclovir, par ganciclovir par voie orale ou intraveineuse que chez les patients ayant reçu une greffe d'organe solide sous traitement par valganciclovir ou ganciclovir oral. Chez les patients recevant du valganciclovir ou du ganciclovir oral jusqu'au 100ème jour après la transplantation, l'incidence de la neutropénie sévère était respectivement de 5% et de 3%, alors que chez les patients recevant du valganciclovir jusqu'au 200ème jour après la transplantation, l'incidence de la neutropénie sévère était de 10%.

En comparaison avec les patients atteints de rétinite à CMV, une augmentation plus importante de la créatinine sérique a été observée chez les patients ayant reçu une greffe d'organe solide traités jusqu'au 100ème jour ou 200ème jour après la transplantation, à la fois par valganciclovir et par ganciclovir oral. Cependant, l'insuffisance rénale est une caractéristique fréquente chez le patient ayant reçu une greffe d'organe solide.

Le profil global de sécurité d'emploi du valganciclovir est resté similaire lorsque la prophylaxie a été prolongée jusqu'à 200 jours chez des patients à haut risque ayant reçu une greffe de rein. Des cas de leucopénie ont été rapportés selon une incidence légèrement supérieure dans le bras 200 jours, tandis que les incidences de la neutropénie, de l'anémie et de la thrombocytopénie ont été similaires dans les deux bras.

Population pédiatrique

Le valganciclovir a été étudié chez 179 enfants (âgés de 3 semaines à 16 ans) ayant reçu une greffe d'organe solide et étant à risque de développer une infection à CMV et chez 133 nouveau-nés présentant une infection à CMV congénitale symptomatique (âgés de 2 à 31 jours), la durée de l'exposition au ganciclovir étant comprise entre 2 et 200 jours.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement dans les études cliniques pédiatriques ont été les suivants : diarrhée, nausées, neutropénie, leucopénie et anémie.

Chez les patients ayant reçu une greffe d'organe solide, le profil global de sécurité d'emploi chez les enfants était similaire à celui des adultes. Cependant, certains événements indésirables, notamment infection des voies respiratoires supérieures, pyrexie, douleur abdominale et dysurie, qui peuvent être caractéristiques de la population pédiatrique, ont été rapportés avec une incidence supérieure chez les enfants par rapport aux adultes. Les cas de neutropénie ont également été rapportés avec une incidence légèrement supérieure dans les deux études réalisées chez des enfants ayant reçu une greffe d'organe solide par rapport aux adultes, mais aucune corrélation entre la neutropénie et les événements indésirables infectieux n'a été observée dans la population pédiatrique. Un risque plus élevé de cytopénies chez les nouveau-nés et les nourrissons justifie une surveillance plus étroite de la numération globulaire au sein de ces groupes d'âge .

Chez les enfants ayant bénéficié d'une greffe de rein, l'exposition prolongée au valganciclovir jusqu'à 200 jours n'a pas été associée à une augmentation globale de l'incidence des événements indésirables. L'incidence des neutropénies sévères (numération absolue des neutrophiles [NAN] < 500/µl) a été plus élevée chez les enfants ayant bénéficié d'une greffe de rein traités pendant 200 jours que chez les enfants traités pendant 100 jours ainsi que chez les adultes ayant reçu une greffe de rein traités pendant 100 ou 200 jours .

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou les nourrissons présentant des infections congénitales symptomatiques à CMV traités par du valganciclovir. Cependant, le profil de sécurité d'emploi semble être conforme au profil de sécurité d'emploi connu du valganciclovir et du ganciclovir.

Du fait de la similarité de structure chimique du valganciclovir (substance active de VALGANCICLOVIR TEVA) avec celle de l'aciclovir et du valaciclovir, une réaction d'hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. De ce fait, VALGANCICLOVIR TEVA est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'aciclovir ou au valaciclovir.

VALGANCICLOVIR TEVA est contre-indiqué durant l'allaitement .

Contraception chez l'homme et la femme

En raison du potentiel de toxicité pour la reproduction et de tératogénicité, les femmes susceptibles de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins 30 jours après la fin dutraitement. Les patients de sexe masculin doivent être informés de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception mécanique durant le traitement et pendant au moins 90 jours après la fin du traitement par valganciclovir, sauf s'il est certain que la partenaire n'est pas exposée à un risque de grossesse .

Grossesse

La sécurité d'emploi du VALGANCICLOVIR SANDOZ chez la femme enceinte n'a pas été établie. Son métabolite actif, le ganciclovir, traverse facilement le placenta humain. Compte tenu de son mécanisme d'action pharmacologique et des effets nocifs sur la reproduction observés avec le ganciclovir dans les études chez l'animal , il existe un risque théorique de tératogénicité chez l'homme.

VALGANCICLOVIR SANDOZ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènes potentiels pour le fœtus

Allaitement

Chez l'être humain, aucune donnée n'est disponible sur la sécrétion de ganciclovir dans le lait maternel; toutefois, l'éventualité d'une excrétion du ganciclovir dans le lait maternel, provoquant des réactions indésirables graves chez le nourrisson, ne peut être écartée. Des données chez l'animal indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de rates allaitantes. En conséquence, l'allaitement maternel doit être interrompu durant le traitement par le valganciclovir .

Fertilité

Une étude clinique de faible envergure chez des patients transplantés rénaux recevant du valganciclovir dans le cadre d'une prophylaxie des infections à CMV jusqu'à 200 jours a démontré un impact du valganciclovir sur la spermatogenèse avec une diminution de la densité et de la motilité des spermatozoïdes mesurés à la fin du traitement. Cet effet semble être réversible, et environ 6 mois après l'arrêt du valganciclovir, la densité moyenne et la motilité des spermatozoïdes retrouvent des niveaux comparables à ceux observés chez les témoins non traités.

Lors d'études pratiquées chez l'animal, le ganciclovir a altéré la fertilité chez les souris mâles et femelles et il a été montré qu'il inhibait la spermatogenèse et induisait une atrophie testiculaire chez la souris, le rat et le chien à des doses considérées comme cliniquement appropriées.

Sur la base d'études cliniques et non cliniques, il est probable que le ganciclovir (et le valganciclovir) puisse provoquer une inhibition temporaire ou permanente de la spermatogenèse chez l'homme .

Symptômes

Expérience du surdosage en valganciclovir

Un adulte a développé une myélosuppression fatale (aplasie médullaire) après plusieurs jours de traitement à une dose au moins 10 fois supérieure à celle recommandée compte tenu du degré d'insuffisance rénale du patient (clairance de la créatinine diminuée).

On peut aussi s'attendre à ce qu'un surdosage en valganciclovir puisse se traduire par une toxicité rénale accrue .

Expérience du surdosage en ganciclovir intraveineux

Des cas de surdosage en ganciclovir intraveineux ont été rapportés durant les études cliniques et après mise sur le marché. Dans certains de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. La majorité des patients a présenté un ou plusieurs des événements indésirables suivants :

Toxicité hématologique : pancytopénie, myélosuppression, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie.

Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique.

Néphrotoxicité : aggravation de l'hématurie chez un patient avec insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë, élévation de la créatinine.

Toxicité gastro-intestinale : douleur abdominale, diarrhée, vomissements.

Neurotoxicité : tremblements généralisés, convulsions.

Gestion

L'hémodialyse et l'hydratation pourraient être bénéfiques en permettant une réduction des concentrations plasmatiques chez les patients ayant reçu un surdosage en valganciclovir .

Interactions médicamenteuses avec valganciclovir

Aucune étude in vivo d'interactions médicamenteuses avec valganciclovir n'a été réalisée. Le valganciclovir étant rapidement et largement métabolisé en ganciclovir, les interactions médicamenteuses observées avec le ganciclovir sont attendues avec le valganciclovir.

Effets des autres médicaments sur le ganciclovir

Imipénème-cilastatine

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de façon concomitante du ganciclovir et de l'imipénème-cilastatine. Ces médicaments ne doivent pas être utilisés de façon concomitante sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus .

Probénécide

L'administration de probénécide et de ganciclovir per os a entraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20 %), provoquant une augmentation statistiquement significative de l'exposition au ganciclovir (40 %). Ces modifications étaient compatibles avec un mécanisme d'interaction faisant intervenir une compétition pour la sécrétion tubulaire rénale. Par conséquent, les patients recevant du probénécide et VALGANCICLOVIR TEVA doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne la toxicité du ganciclovir.

Effets du ganciclovir sur les autres médicaments

Zidovudine

L'administration de zidovudine à des patients traités par le ganciclovir oral s'est accompagnée d'une augmentation faible (17 %) mais statistiquement significative de l'Aire Sous la Courbe (ASC) de la zidovudine.

Lorsque la zidovudine est administrée de façon concomitante avec le ganciclovir, une tendance vers des concentrations plus faibles en ganciclovir a été relevée mais non statistiquement significative. Toutefois, comme la zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité d'induire une neutropénie et une anémie, certains patients peuvent ne pas tolérer un traitement simultané par ces deux produits à la posologie usuelle .

Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine se sont révélées constamment augmentées en cas d'administration concomitante de ganciclovir (par voie intraveineuse ou orale). Aux doses orales de 3 et 6 g de ganciclovir par jour, une augmentation de l'ASC de la didanosine comprise entre 84 et 124 % a été observée ; de même, aux doses intraveineuses de 5 et 10 mg de ganciclovir/kg/jour, une augmentation de l'ASC de la didanosine comprise entre 38 et 67 % a été observée. Aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations de ganciclovir n'a été observé. Les patients doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne la toxicité de la didanosine .

Mycophénolate mofétil

Compte tenu des résultats d'une étude par administration unique aux doses recommandées de mycophénolate mofétil (MMF) par voie orale et de ganciclovir par voie intraveineuse et des effets connus de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du MMF et du ganciclovir, on peut s'attendre à ce que l'administration concomitante de ces médicaments (susceptibles d'entrer en compétition pour la sécrétion tubulaire rénale) conduise à des augmentations des concentrations du glycuroconjugué phénolique de l'acide mycophénolique (MPAG) et du ganciclovir. Aucune modification importante de la pharmacocinétique de l'acide mycophénolique (MPA) n'est attendue et il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie du MMF. Chez les insuffisants rénaux devant recevoir simultanément du MMF et du ganciclovir, la posologie recommandée pour le ganciclovir doit être respectée et les patients doivent être étroitement surveillés. Le MMF et le ganciclovir pouvant tous deux potentiellement entraîner des neutropénies et des leucopénies, les patients doivent être surveillés en raison de cette toxicité additive.

Stavudine

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration associée de stavudine et de ganciclovir par voie orale.

Triméthoprime

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lorsque du triméthoprime et du ganciclovir oral ont été administrés en association. Toutefois, une augmentation potentielle de la toxicité est attendue, ces composés étant tous deux connus comme des myélosuppresseurs ; par conséquent, les deux médicaments ne doivent être utilisés de façon concomitante que si les bénéfices potentiels justifient les risques encourus.

Autres antirétroviraux

Aux concentrations rencontrées en clinique, il est peu probable qu'un effet synergique ou antagoniste se manifeste sur l'inhibition du VIH en présence de ganciclovir ou sur l'inhibition du CMV en présence de divers antirétroviraux. Les interactions métaboliques avec, par exemple, les antiprotéases ou les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), sont improbables car le système du cytochrome P450 n'intervient pas dans le métabolisme du valganciclovir et du ganciclovir.

Autres interactions médicamenteuses potentielles

La toxicité peut être accrue lorsque le valganciclovir est administré avec, ou immédiatement avant ou après d'autres médicaments inhibant la réplication des populations cellulaires en division rapide, notamment celles de la moelle osseuse, des testicules et des couches germinatives de la peau et de la muqueuse digestive. De tels médicaments sont la dapsone, la pentamidine, la flucytosine, la vincristine, la vinblastine, l'adriamycine, l'amphotéricine B, les associations triméthoprime/sulfamide, les analogues nucléosidiques et l'hydroxyurée.

La clairance rénale du ganciclovir peut être diminuée par deux mécanismes : (a) une néphrotoxicité, provoquée par des médicaments tels que le cidofovir et le foscarnet, et (b) une inhibition compétitive de la sécrétion tubulaire active du rein provoquée par exemple par d'autres analogues nucléosidiques.

De ce fait, on n'envisagera d'associer tous ces médicaments au valganciclovir que si les bénéfices attendus justifient les risques encourus .

Hypersensibilité croisée

En raison de la similarité de la structure chimique du ganciclovir et de celle de l'aciclovir et du penciclovir, une réaction d'hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. VALGANCICLOVIR SANDOZ doit donc être prescrit avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodrogues respectives le valaciclovir ou le famciclovir).

Mutagénicité, tératogénicité, carcinogénicité, fertilité et contraception

Avant l'initiation du traitement par le valganciclovir, les patients doivent être avertis des risques potentiels pour le fœtus. Dans les études chez l'animal, le ganciclovir s'est révélé mutagène, tératogène, aspermatogénique et carcinogène, ainsi qu'un agent altérant la fertilité chez les femelles. VALGANCICLOVIR SANDOZ doit donc être considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l'homme, avec la capacité de provoquer des malformations congénitales et des cancers . Il est également probable que VALGANCICLOVIR SANDOZ provoque une inhibition temporaire ou définitive de la spermatogenèse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins 30 jours après l'arrêt du traitement.

Les hommes doivent être informés de la nécessité d'avoir recours à une méthode de contraception mécanique durant le traitement, et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf s'il est certain que la partenaire n'est pas à risque de procréer .

Le valganciclovir est potentiellement carcinogène et toxique à long terme sur la reproduction.

Myélosuppression

Une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, une pancytopénie, une insuffisance médullaire et une anémie d'origine centrale, de caractère sévère, ont été observées chez des patients traités par du valganciclovir (ou par le ganciclovir). Aucun traitement ne devra être entrepris si le nombre absolu des polynucléaires neutrophiles est inférieur à 500 cellules/µl, ou le nombre des plaquettes inférieur à 25 000/µl, ou la valeur de l'hémoglobine inférieure à 8 g/dl .

Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risque éventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris en compte .

VALGANCICLOVIR SANDOZ 450 mg, comprimé pelliculé doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie d'origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients sous radiothérapie.

Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine et le nombre des plaquettes régulièrement durant le traitement. Une surveillance hématologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisants rénaux et chez les enfants, au minimum à chaque fois que le patient se rend dans l'établissement où il a été greffé. Chez les patients développant une leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie de caractère sévère, il est recommandé d'envisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement .

Différence de biodisponibilité avec le ganciclovir par voie orale

La biodisponibilité du ganciclovir après administration unique de 900 mg de valganciclovir est d'environ 60 % comparée à environ 6 % après administration orale de 1000 mg de ganciclovir (en gélules). Une exposition excessive au ganciclovir peut entraîner des effets indésirables pouvant menacer le pronostic vital. Il est donc conseillé de respecter scrupuleusement les posologies recommandées lors de l'instauration du traitement, lors du passage du traitement d'attaque au traitement d'entretien, ainsi que chez les patients qui passent du ganciclovir oral au valganciclovir, car VALGANCICLOVIR SANDOZ ne peut être substitué au ganciclovir en gélules sur la base d'un comprimé pour une gélule. Les patients passant des gélules de ganciclovir à VALGANCICLOVIR SANDOZ doivent être avertis du risque de surdosage s'ils prennent un nombre de comprimés de VALGANCICLOVIR SANDOZ supérieur au nombre prescrit .

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine .

VALGANCICLOVIR SANDOZ ne doit pas être utilisé chez les patients sous hémodialyse .

Utilisation avec d'autres médicaments

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de l'imipénème-cilastatine et du ganciclovir. Le valganciclovir ne doit pas être utilisé en même temps que l'imipénème-cilastatine sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus .

Chez les patients traités par le valganciclovir et par (a) la didanosine, (b) des médicaments connus comme myélosuppresseurs (par exemple la zidovudine), ou (c) des substances modifiant la fonction rénale, la recherche de signes de toxicité accrue devra être étroitement surveillée .

Par conséquent, l'expérience chez ces patients transplantés reste limitée.