Résumé des caractéristiques du médicament - VANCOMYCINE

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la vancomycine.

Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes sensibles à la vancomycine (à l'exclusion des méningites) notamment les infections sévères à staphylocoques, y compris les staphylocoques résistants à la méticilline (infections respiratoires banales, ostéites, endocardites, septicémies,...), à streptocoques (y compris l'entérocoque); ou chez les sujets allergiques aux bêta -lactamines.

La vancomycine s'est révélée active seule ou en association avec les aminosides dans les endocardites à Streptococcus viridans ou Streptococcus bovis. Dans les endocardites à entérocoques (par exemple Streptococus faecalis), la vancomycine doit être associé à un aminoside.

La vancomycine est indiquée en prophylaxie des infections post-opératoires dues à des bactéries à Gram positif en :

chirurgie cardiaque et vasculaire,

neurochirurgie,

chirurgie orthopédique avec implantation de matériel prothétique,

en cas de :

réintervention chirurgicale précoce,

colonisation démontrée ou prévisible par des staphylocoques résistants à la méticilline (SAMR) (antibiothérapie préalable ou séjour en milieu hospitalier à épidémiologie de SAMR),

en cas d'allergie aux bêta-lactamines.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

La vancomycine est un antibiotique glycopeptide tricyclique qui inhibe la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries sensibles en se liant avec une forte affinité à la terminaison D-alanyl-D-alanine des précurseurs de la paroi cellulaire. Le médicament est bactéricide sur les micro-organismes en division. De surcoît, il bloque la perméabilité de la membrane de la cellule bactérienne et la synthèse d'ARN.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

La vancomycine présente une activité non dépendante de la concentration avec le rapport de l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration divisée par la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactériecible comme principal paramètre prédictif de l'efficacité. Sur la base de données in vitro, de données chez l'animal et de données limitées chez l'homme, un rapport ASC/CMI de 400 a été établi comme étant la valeur cible PK/PD de l'efficacité clinique de la vancomycine. Pour atteindre cette cible lorsque les CMI sont ≥ 1.0 mg/l, un schéma posologique se situant dans la fourchette supérieure et des concentrations sériques résiduelles élevées (15-20 mg/l) sont nécessaires .

Mécanisme de résistance

La résistance acquise aux glycopeptides est plus fréquente chez les entérocoques et est basée sur l'acquisition de plusieurs complexes de gènes van qui modifient la cible D-alanyl-D-alanine en D-alanyl-D-lactate ou D-alanyl-D-sérine qui se lie faiblement à la vancomycine. Dans certains pays, une augmentation des cas de résistance est observée en particulier chez les entérocoques ; des souches multi-résistantes d'Enterococcus faecium sont particulièrement préoccupantes.

Les gènes van ont été rarement retrouvés chez Staphylococcus aureus, où les modifications de la paroi cellulaire induisent une sensibilité "intermédiaire", qui est le plus souvent hétérogène. Aussi, des souches de Staphylococcus résistantes à la méticilline (SARM) avec sensibilité diminuée à la vancomycine ont été rapportées. La sensibilité diminuée ou la résistance à la vancomycine pour Staphylococcus n'est pas encore bien élucidée. Plusieurs éléments génétiques et de nombreuses mutations sont nécessaires.

Il n'y a pas de résistance croisée entre la vancomycine et les autres classes d'antibiotiques. Une résistance croisée avec d'autres antibiotiques glycopeptides, comme la teicoplanine, peut apparaitre. Le développement de résistance secondaire en cours de traitement est rare.

Synergie

L'association de la vancomycine à un antibiotique aminoglycoside a un effet synergique sur de nombreuses souches de Staphylococcus aureus, streptocoques de groupe D non entérocoques, entérocoques et streptocoques du groupe Viridans. L'association de la vancomycine à une céphalosporine a un effet synergique sur certaines souches de Staphylococcus epidermidis résistantes à l'oxacilline, et l'association de la vancomycine à la rifampicine a un effet synergique sur Staphylococcus epidermidis et un effet synergique partiel sur certaines souches de Staphylococcus aureus. Comme la vancomycine en association avec une céphalosporine pourrait également avoir un effet antagoniste contre certaines souches de Staphylococcus epidermidis et en association avec la rifampicine un effet antagoniste contre certaines souches de Staphylococcus aureus, il serait utile de réaliser préalablement un test de synergie

Il devrait être procédé à des prélèvements pour culture bactérienne afin d'isoler et d'identifier la bactérie causale et déterminer la sensibilité à la vancomycine.

Concentrations critiques

La vancomycine est active contre de bactéries à Gram positif, tels que staphylocoques, streptocoques, entérocoques, pneumocoques et clostridies. Les bactéries à Gram négatifs sont résistantes.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographique et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d''information sur la résistance locale, notamment pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable de disposer d'un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale. Cette information donne une orientation sur la probabilité qu'un micro-organisme soit sensible à la vancomycine.

Les valeurs seuils des concentrations minimales inhibitrices établies par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sont comme suit :

¹ Les S. aureus avec valeurs de CMI de 2 mg/L pour la vancomycine sont à la limite de la distribution du type sauvage et il pourrait y avoir une moindre réponse clinique^.

Absorption

La vancomycine est administrée par voie intraveineuse pour le traitement d'infections systémiques.

Chez les patients à fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques moyennes après perfusion intraveineuse de plusieurs doses de 1 g de vancomycine (15 mg/kg) pendant 60 minutes, sont d'environ de 50-60 mg/L, 20-25 mg/L et 5-10 mg/L, immédiatement, 2 heures et 11 heures après la fin de la perfusion, respectivement. Les taux plasmatiques obtenus après plusieurs doses sont similaires à ceux atteints après une dose unique.

Distribution

Le volume de distribution est environ de 60 L/1.73 m² de surface corporelle. A des concentrations sériques de vancomycine de 10 mg/L à 100 mg/L, la liaison de la vancomycine aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 30-55%, mesurée par ultra-filtration.

La vancomycine diffuse facilement au travers du placenta et est distribuée dans le sang ombilical. Dans le cas de méninges non inflammées, seules de petites quantités de vancomycine traversent la barrière hémato-encéphalique.

Biotransformation

Le médicament est faiblement métabolisé. Après administration parentérale, la vancomycine est excrétée par voie rénale par filtration glomérulaire presqu'entièrement sous forme de substance microbiologiquement active (approx. 75-90% dans les 24 heures).

Élimination

La demi-vie d'élimination de la vancomycine est de 4 à 6 heures chez les patients avec fonction rénale normale, et 2,2 à 3 heures chez les enfants. La clairance plasmatique est de l'ordre de 0,058 L/kg/h et la clairance rénale de l'ordre de 0,048 L/kg/h. Dans les premières 24 heures, approximativement 80% d'une dose administrée de vancomycine est excrétée dans l'urine par filtration glomérulaire. Le dysfonctionnement rénal retarde l'élimination de la vancomycine. Chez les patients anéphriques, la demi-vie moyenne est de 7,5 jours. A cause de l'ototoxicité de la vancomycine, la surveillance des concentrations plasmatiques est indiquée pendant le traitement.

L'excrétion billiaire est peu significative (moine de 5% d'une dose).

Même si la vancomycine n'est pas éliminée efficacement par hémodialyse ou dialyse péritonéale, des cas d'augmentation de la clairance de la vancomycine avec l'hémoperfusion et l'hémofiltration ont été rapportés.

Linéarité/non-linéarité

La concentration de vancomycine augmente en règle générale de manière proportionnelle à l'augmentation de la dose. Les concentrations plasmatiques obtenues après l'administration de plusieurs doses sont similaires à celles qui sont atteintes après administration d'une dose unique.

Caractéristiques dans des populations particulières

Insuffisance rénale

La vancomycine est principalement éliminée par filtration glomérulaire. Chez les patients avec une défaillance de la fonction rénale, la demi-vie d'élimination terminale de la vancomycine est prolongée et la clairance corporelle totale est diminuée. Posologie et mode d'administration.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la vancomycine n'est pas modifiée chez les patients avec insuffisance hépatique.

Femmes enceintes

Des doses significativement plus élevées peuvent être requises pour atteindre des concentrations sériques thérapeutiques chez les femmes enceintes .

Patients avec excès pondéral

La distribution de la vancomycine peut être modifiée chez les patients présentant un excès pondéral en raison de l'augmentation du volume de distribution, de la clairance rénale et des possibles changements dans la liaison aux protéines plasmatiques. Chez ces sous-populations, les concentrations sériques de vancomycine ont été plus élevées que celles attendues chez les adultes sains de sexe masculin .

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la vancomycine a montré une large variabilité inter-individuelle chez les nouveau-nés prématurés et les nouveau-nés à terme. Chez les nouveau-nés, après administration intraveineuse, le volume de distribution de la vancomycine varie entre 0,38 et 0,97 L/kg, similaire aux valeurs de chez l'adulte, tandis que la clairance varie entre 0,63 et 1,4 ml/kg/min. Le demi-vie varie entre 3,5 et 10 h et est plus longue que chez l'adulte, ce qui reflète les valeurs habituellement plus basses chez le nouveau-né.

Chez les nourrissons et enfants plus âgés, le volume de distribution varie entre 0,26-1,05 L/kg tandis que la clairance varie entre 0,33-1,87 ml/kg/min.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont la phlébite, les réactions pseudo-allergiques et une éruption érythémateuse brusque de la partie supérieure du corps (« syndrome du cou rouge”) en relation avec des perfusions intraveineuses de vancomycine trop rapides.

Tableau des effets indésirables :

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés en ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables listés ci-après sont définis en utilisant la convention suivante du dictionnaire MedDRA et des classes de système d'organes :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1,000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10,000 à < 1/1,000) ; très rare (< 1/10,000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur base des données disponibles).

Description des effets indésirables sélectionnés :

¹Une neutropénie réversible débute habituellement une semaine ou plus après le début du traitement intraveineux ou après une dose totale de plus de 25 g.

²Pendant ou peu de temps après une perfusion rapide, des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes y compris une respiration sifflante peuvent survenir. Les réactions disparaissent à l'arrêt de l'administration, généralement entre 20 minutes et 2 heures. La vancomycine doit être perfusée lentement . Une nécrose peut survenir après une injection intramusculaire.

³Des acouphènes, qui peuvent précéder l'apparition d'une surdité, devraient être considérés comme une indication à arrêter le traitement.

⁴L'ototoxicité a été principalement rapportée chez des patients ayant reçu des doses élevées, ou chez ceux recevant en association un traitement avec d'autres médicaments ototoxiques comme un aminoglycoside, ou chez ceux présentant une altération pré-existante de la fonction rénale ou de l'audition.

⁵Si une réaction bulleuse est suspectée, le médicament doit être arrêté et un avis dermatologique spécialisé devrait être requis.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité est généralement cohérent entre les patients pédiatriques et les patients adultes. La néphrotoxicité a été décrite chez les enfants, généralement en association avec d'autres médicaments néphrotoxiques tels que les aminoglycosides.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

La vancomycine ne doit pas être administrée par voie intramusculaire en raison du risque de nécrose au niveau du site d'administration.

Grossesse

Il n'y a pas ou peu de données relatives à l'utilisation de la vancomycine pendant la grossesse. Les études chez les animaux ne suggèrent aucun effet direct ou indirect néfastes sur la toxicologie de la reproduction pendant le développement .

La vancomycine traverse le placenta et un risque potentiel d'ototoxicité ou de néphrotoxicité embryonnaire et néonatal ne peut être exclu. Compte tenu du potentiel ototoxique de la vancomycine, une évaluation des fonctions auditives du nouveau-né est recommandée. C'est pourquoi la vancomycine ne sera administrée pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue et après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque.

Allaitement

Comme la vancomycine est excrétée dans le lait maternel, elle ne doit être utilisée pendant l'allaitement qu'en cas d'échec des autres antibiotiques. La prudence sera de rigueur en cas d'administration de la vancomycine à des mères allaitantes en raison des réactions indésirables éventuelles pouvant survenir chez le nourrisson (troubles de la flore intestinale avec diarrhée, colonisation par des champignons de type levures et éventuellement sensibilisation). Si l'administration de ce médicament est importante pour la mère allaitante, la décision doit être prise d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter le traitement de vancomycine en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'y a pas d'étude disponible.

Une toxicité due au surdosage a été rapportée. 500 mg IV chez un enfant de 2 ans a entraîné une intoxication mortelle. L'administration d'un total de 56 g à un adulte sur une période de 10 jours a entraîné une insuffisance rénale. Dans le cas de certaines affections (par ex. une insuffisance rénale sévère), la concentration sérique peut être élevée et des effets oto- et néphrotoxiques peuvent apparaître.

Mesures à prendre en cas de surdosage

Aucun antidote spécifique n'est connu.

Il est nécessaire d'instaurer un traitement symptomatique pendant le maintien de la fonction rénale.

La vancomycine est très faiblement éliminée du sang par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. L'hémofiltration ou l'hémoperfusion par des résines de polysulfone ont été utilisées pour réduire les concentrations sériques de vancomycine.

Autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ou ototoxiques

L'administration concomitante ou séquentielle de vancomycine et d'autres médicaments potentiellement ototoxiques ou néphrotoxiques peut accroître l'ototoxicité ou la néphrotoxicité. Les médicaments néphrotoxiques peuvent être des produits de contraste iodés, des aminosides, des organoplatines, du méthotrexate à doses élevées, et certains médicaments antirétroviraux comme la pentamidine, le foscarmet, l'aciclovir, le ganciclovir, le famciclovir, le valaciclovir, le valganciclovir la ciclosporine, ou le tacrolimus. Les médicaments ototoxiques peuvent être des aminosides, des organoplatines, certains diurétiques. Une surveillance étroite du patient est nécessaire, particulièrement en cas d'administration concomitante d'aminosides. La dose maximale de vancomycine sera alors limitée à 500 mg toutes les 8 heures.

Anesthésiques

Il a été signalé que l'incidence des effets indésirables éventuels (par exemple hypotension, érubescence de la peau, érythème, urticaire, dépression myocardique ou prurit) augmentait lorsque la vancomycine était administrée conjointement à des anesthésiques. Pour éviter ces effets indésirables, la vancomycine doit être administrée au moins 60 minutes avant l'induction de l'anesthésie .

Relaxants musculaires

Si le chlorhydrate de vancomycine est administré pendant ou immédiatement après l'intervention chirurgicale, les effets des relaxants musculaires conjointement administrés (notamment la succinylcholine), comme un blocage neuromusculaire, peuvent être renforcés ou prolongés.

Anticoagulants oraux

L'administration concomitante de vancomycine et de warfarine peut augmenter les effets de ces anticoagulants. De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Il est recommandé de suivre l'INR fréquemment pendant et rapidement après l'administration concomitante de vancomycine avec des anticoagulants oraux.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR:

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité sévères et parfois d'issue fatale peuvent survenir . En cas de réactions d'hypersensibilité, le traitement par vancomycine doit être arrêté immédiatement et les mesures d'urgence appropriées doivent être instaurées.

Chez les patients traités par vancomycine sur une longue période ou avec d'autres médicaments qui peuvent causer une neutropénie ou une agranulocytose, le taux des leucocytes doit être contrôlé à intervalles réguliers. Il est attendu que tous les patients traités par la vancomycine fassent l'objet périodiquement d'un bilan hématologique, d'analyses d'urines, de tests de la fonction rénale et hépatique.

La vancomycine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des réactions allergiques à la teicoplanine, car des réactions d'hypersensibilité croisée, incluant des chocs anaphylactiques d'issue fatale, peuvent survenir.

Spectre d'activité antibactérienne

La vancomycine a un spectre d'activité antibactérienne limitée à des bactéries à Gram positif. L'utilisation de la vancomycine en monothérapie n'est pas adaptée au traitement de certains types d'infections sauf si le pathogène identifié est déjà connu comme étant sensible, ou s'il y a une forte suspicion que le(s) pathogène(s) le(s) plus suspecté(s) soi(en)t sensible(s) à la vancomycine.

L'utilisation appropriée de la vancomycine doit tenir compte du spectre d'activité antibactérienne, du profil de sécurité d'emploi et de la pertinence du traitement antibiotique avec la situation du patient.

Ototoxicité

L'ototoxicité, qui peut être transitoire ou permanente , a été rapportée chez des patients ayant antécédents de surdité, qui ont reçu des doses intraveineuses excessives, ou qui reçoivent un traitement concomitant avec une autre substance active ototoxique comme un aminoside glycoside. La vancomycine doit être également évitée chez les patients avec antécédents de perte de l'audition. La surdité peut être précédée par des acouphènes. L'expérience avec d'autres antibiotiques suggère que la surdité puisse être évolutive malgré l'arrêt du traitement. Pour réduire le risque d'ototoxicité, les taux sanguins doivent être contrôlés régulièrement et un contrôle régulier de la fonction auditive est recommandé.

Les personnes âgées sont particulièrement exposées aux lésions auditives. Il est attendu que les fonctions auditive et vestibulaire soient surveillées pendant et après le traitement, et que l'usage concomitant ou séquentiel avec d'autres substances ototoxiques soit évité.

Réactions liées à la perfusion

L'administration rapide en bolus (p. ex. en quelques minutes) peut être associée à une hypotension importante (y compris avec un choc et, rarement, un arrêt cardiaque), des réactions de type histaminique et une éruption maculo-papuleuse ou érythémateuse (« syndrome de l'homme rouge » ou « syndrome du cou rouge »).

La vancomycine doit être perfusée lentement sous forme d'une solution diluée (2,5 à 5,0 g/l) à une vitesse ne dépassant pas 10 mg/min et sur une période d'au moins 60 minutes, afin d'éviter des réactions liées aux perfusions rapides. L'arrêt de la perfusion entraîne généralement la disparition rapide de ces réactions.

La fréquence des réactions liées à la perfusion (hypotension, éruptions érythémateuses brusques, érythème, urticaire et prurit) augmente en cas d'administration concomitante d'anesthésiques . Ces réactions peuvent être réduites en administrant la vancomycine en perfusion sur au moins 60 minutes, avant l'induction anesthésique.

Réactions bulleuses sévères

Le syndrome de Steven-Johnson (SJS) a été rapporté avec la vancomycine . Si les symptômes ou des signes de SJS apparaissent (p.ex. éruption cutanée progressive souvent accompagnée de cloques ou de lésions des muqueuses), le traitement par vancomycine doit être arrêté immédiatement et un avis dermatologique spécialisé devrait être sollicité.

Réactions liées au site d'administration

Une douleur et une thrombophlébite peuvent survenir chez de nombreux patients recevant de la vancomycine administrée par voie intraveineuse et elles sont parfois sévères. La fréquence et la sévérité de la thrombophlébite peuvent être réduites en administrant lentement le médicament sous forme de solution diluée et en variant régulièrement les sites de perfusion.

L'efficacité et la sécurité de la vancomycine n'a pas été établie pour les voies d'administration intra-thécale, intra-lombaire et intra-ventriculaire.

Nephrotoxicité

La vancomycine doit être utilisée avec précaution chez les patients insuffisants rénaux, incluant les patients anuriques, car le risque de développer des effets toxiques est beaucoup plus élevé en présence de concentrations sanguines élevées et prolongées. Le risque de toxicité est plus élevé en cas de fortes concentrations sanguines ou de traitement prolongé.

Un contrôle régulier des taux sanguins de vancomycine est indiqué en cas de traitement à des doses élevées et d'utilisation prolongée, en particulier chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal ou une altération de l'audition, ainsi qu'en cas d'administration concomitante de substances néphrotoxiques ou ototoxiques, respectivement .

Population pédiatrique

Les recommandations actuelles de doses pour l'administration intraveineuse dans la population pédiatrique, en particulier pour les enfants âgés de moins de 12 ans, peuvent conduire à des taux sub-thérapeutiques de vancomycine chez un nombre important d'enfants. Cependant, la sécurité de doses élevées de vancomycine n'a pas été complètement évaluée et des doses dépassant 60 mg/kg/jour ne peuvent généralement pas être recommandées.

La vancomycine doit être utilisée avec une prudence toute particulière chez les nouveau-nés prématurés et les jeunes nourrissons, à cause de leur immaturité rénale et de l'augmentation possible des concentrations sériques de vancomycine. Les concentrations sanguines de vancomycine doivent par conséquent faire l'objet d'un suivi minutieux chez ces enfants. L'administration concomitante de vancomycine et d'anesthésiques a été associée à un érythème et à des bouffées congestives de type histaminique chez les enfants. De manière similaire, l'usage concomitant de médicaments néphrotoxiques comme les antibiotiques aminoglycosides, les AINS (p.ex. ibuprofène pour la fermeture du canal artériel persistant) ou l'amphothéricine B est associé à un risque accru de néphrotoxicité et par conséquent un suivi plus fréquent des taux sériques de vancomycine et de la fonction rénale est indiqué.

Utilisation chez les personnes âgées

La diminution naturelle de la filtration glomérulaire liée à l'âge peut entrainer une augmentation des concentrations sériques de vancomycine si la posologie n'est pas adaptée .

Interactions médicamenteuses avec les anesthésiques

La dépression myocardique induite par l'anesthésique peut être majorée par la vancomycine. Pendant l'anesthésie, les doses doivent être bien diluées et administrées lentement sous surveillance cardiaque étroite. Il convient de ne pas procéder à des changements de position jusqu'à la fin de la perfusion pour permettre ensuite une adaptation posturale .

Entérocolite pseudomembraneuse

En cas de diarrhée sévère persistante, la possibilité d'une entérocolite pseudomembraneuse pouvant menacer le pronostic vital doit être prise en compte . Les anti-diarrhéiques ne doivent pas être administrés.

Surinfection

L'utilisation prolongée de la vancomycine peut induire la prolifération d'organismes non sensibles. Les patients doivent être attentivement surveillés. Des mesures appropriées doivent être prises en cas de surinfection au cours du traitement.