Résumé des caractéristiques du médicament - XOMOLIX

Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires (NVPO) chez les adultes, et en seconde intention chez les enfants (âgés de 2 à 11 ans) et les adolescents (âgés de 12 à 18 ans).

Prévention des nausées et vomissements induits par la morphine et ses dérivés en analgésie auto-contrôlée (PCA), en post-opératoire, chez les adultes.

Le dropéridol est un neuroleptique de la classe des butyrophénones. Son profil pharmacologique se caractérise principalement par un blocage des récepteurs dopaminergiques et une faible action α1-adrénolytique. Le dropéridol n'a pas d'activité anticholinergique ni antihistaminique.

L'action inhibitrice du dropéridol sur les récepteurs dopaminergiques de la zone gâchette dite « chémosensible » de l'area postrema lui confère un effet antiémétique puissant particulièrement efficace dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements post-opératoires et/ou des nausées et vomissements induits par les analgésiques opioïdes.

À la dose de 0,15 mg/kg, le dropéridol provoque une chute de la pression artérielle moyenne (PAM) en raison d'une diminution du débit cardiaque dans un premier temps, puis d'une diminution de la précharge. Ces changements surviennent indépendamment de toute altération de la contractilité du myocarde ou de la résistance vasculaire. Le dropéridol n'affecte pas la contractilité myocardique ni la fréquence cardiaque, il n'a donc pas d'effet inotrope négatif. Sa faible activité de blocage α1-adrénergique peut entraîner une légère hypotension et diminution de la résistance vasculaire périphérique, et peut diminuer la pression artérielle pulmonaire (notamment si elle est anormalement élevée). Il peut également réduire l'incidence des arythmies induites par l'épinéphrine, mais il n'empêche pas la survenue d'autres formes d'arythmies cardiaques.

Le dropéridol a un effet anti-arythmique spécifique à une dose de 0,2 mg/kg en affectant la contractilité du myocarde (prolongation de la période réfractaire) et une baisse de la tension artérielle.

Deux études (une étude contrôlée contre placebo et une étude comparative contrôlée contre un traitement actif) qui ont été menées dans le cadre de l'anesthésie générale et conçues pour mieux identifier les modifications de l'intervalle QTc associées au traitement des nausées et vomissements postopératoires par de petites doses de dropéridol (respectivement 0,625 et 1,25 mg par voie intraveineuse, et 0,75 mg par voie intraveineuse) ont identifié un allongement de l'intervalle QT à 3 6 min après administration de 0,625 et 1,25 mg de dropéridol (respectivement 15 ± 40 et 22 ± 41 ms), mais ces modifications ne différaient pas significativement de celles observées avec un sérum physiologique (12 ± 35 ms). Il n'y avait pas de différence statistiquement significative du nombre de patients présentant un allongement de l'intervalle QTc supérieur à 10 % par rapport à leur état initial entre les groupes dropéridol et sérum physiologique. Il n'y avait pas de signe d'allongement de l'intervalle QTc induit par le dropéridol après la chirurgie.

Aucun battement de cœur ectopique n'a été rapporté sur les enregistrements électrocardiographiques ou les enregistrements à 12 dérivations réalisés pendant la période péri-opératoire. L'étude comparant 0,75 mg de dropéridol en intraveineuse à un témoin actif a identifié un allongement significatif de l'intervalle QTc (allongement maximal de 17 ± 9 ms à la deuxième minute après l'injection de dropéridol par rapport à l'intervalle QTc mesuré avant le traitement), avec un intervalle significativement plus court après la 90e minute.

Le délai d'action est de 2 à 3 minutes après l'administration d'une dose intraveineuse unique. Les effets calmants et sédatifs peuvent persister pendant 2 à 4 heures, même si la vigilance peut persister jusqu'à 12 heures.

Distribution

Après une administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques diminuent rapidement durant les 15 premières minutes ; ce phénomène est lié à une redistribution du médicament indépendante du métabolisme. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 85 - 90 %. Le volume de distribution est de l'ordre de 1,5 l/kg.

Biotransformation

Le dropéridol est fortement métabolisé par le foie, et il subit une oxydation, une désalkylation, une déméthylation et une hydroxylation par les isoenzymes 1A2 et 3A4 du cytochrome P450 et, dans une moindre mesure, par l'isoenzyme 2C19. Les métabolites sont dépourvus d'activité neuroleptique.

Élimination

L'élimination se fait principalement par métabolisme ; 75 % de la dose est excrétée par les reins. Seul 1 % de la substance active est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et 11 % dans les fèces. La clairance plasmatique est de 0,8 (0,4 - 1,8) l/min. La demi-vie d'élimination (t_1/2ß) est de 134 ± 13 min.

Population pédiatrique

Dans une étude menée chez 12 enfants (âgés de 3,5 à 12 ans), les valeurs du volume de distribution et de la clairance ont été inférieures à celles observées dans la population adulte (0,58 ± 0,29 l/kg et 4,66 ± 2,28 ml/kg*min respectivement) et ont diminué parallèlement. La demi-vie d'élimination (101,5 ± 26,4 min) est comparable à celle observée chez les adultes.

Les événements les plus fréquemment rapportés en clinique sont une somnolence et une sédation. Une hypotension, des arythmies cardiaques, un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et les symptômes qui lui sont associés ont également été signalés, mais à une fréquence moindre, ainsi que des mouvements anormaux tels que des dyskinésies et des épisodes d'anxiété ou d'agitation.

Des symptômes potentiellement associés au SMN ont parfois été signalés, dont des variations de la température corporelle, une raideur et de la fièvre. Une modification de l'état mental, incluant confusion ou agitation et une conscience altérée, a été observée. Une instabilité neurovégétative peut se manifester par une tachycardie, une fluctuation de la tension artérielle, une transpiration/salivation excessive et des tremblements. Dans les cas extrêmes, le SMN peut aboutir à un coma ou à des problèmes rénaux et/ou hépatobiliaires.

Des cas isolés d'aménorrhée, de galactorrhée, de gynécomastie, d'hyperprolactinémie, d'oligoménorrhée et de symptôme de sevrage néonatal ont été associés à une exposition prolongée dans des indications psychiatriques.

Des cas de maladie thromboembolique veineuse y compris des cas d'embolie pulmonaire et des cas de thrombose veineuse profonde ont été signalés avec les médicaments antipsychotiques — la fréquence est inconnue.

Le dropéridol est contre-indiqué en cas de :

Hypersensibilité aux butyrophénones ;

Hypokaliémie ou hypomagnésémie ;

Bradycardie (fréquence cardiaque < 55 battements par minute) ;

Traitement concomitant connu pour induire une bradycardie ;

Phéochromocytome ;

Etats comateux ;

Maladie de Parkinson ;

Dépression sévère.

Grossesse

Des données cliniques limitées n'ont pas montré d'augmentation du risque de malformation.

Le dropéridol ne s'est pas révélé tératogène chez le rat. Les études animales sont insuffisantes en ce qui concerne les effets sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement et le développement postnatal.

Des troubles neurologiques transitoires de nature extrapyramidale ont été décrits chez les nouveau-nés de mères ayant été traitées de manière prolongée à de fortes doses de neuroleptiques.

En pratique clinique, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas administrer de dropéridol pendant la grossesse. S'il s'avère nécessaire d'administrer du dropéridol en fin de grossesse, il est recommandé de surveiller les fonctions neurologiques du nouveau-né.

Allaitement

Les neuroleptiques de type butyrophénone sont excrétés dans le lait maternel ; le traitement par dropéridol doit donc être limité à une administration unique. Une administration répétée n'est pas recommandée.

Fertilité

Symptômes

Les symptômes observés lors d'un surdosage avec le dropéridol correspondent à une intensification de ses effets pharmacologiques.

Les symptômes d'un surdosage accidentel sont une indifférence psychique avec une transition vers le sommeil, et ils sont parfois associés à une baisse de la tension artérielle.

À plus fortes doses ou chez des patients présentant une sensibilité accrue, des troubles extrapyramidaux (hypersalivation, mouvements anormaux, parfois rigidité musculaire) peuvent apparaitre. Des convulsions peuvent survenir à des doses toxiques.

Des cas d'allongement de l'intervalle QT, d'arythmies ventriculaires et de mort subite ont été rarement rapportés.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Toutefois, lorsque des effets extrapyramidaux apparaissent, un anticholinergique doit être administré.

En cas de surdosage de dropéridol, les patients doivent être étroitement surveillés pour l'apparition de signes d'allongement de l'intervalle QT.

Les facteurs prédisposant aux torsades de pointes, par exemple les troubles électrolytiques (notamment l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie) et la bradycardie doivent être pris en considération.

Une hypotension marquée doit être traitée en augmentant le volume de sang circulant et en prenant d'autres mesures appropriées. Des voies aériennes dégagées et une oxygénation appropriée doivent être maintenues ; la pose d'une canule oropharyngée ou d'une sonde endotrachéale peut être indiquée.

Si nécessaire, le patient devra rester en observation pendant 24 heures ou plus ; une température corporelle normale et un apport en liquides suffisant devant être maintenus.

Associations contre-indiquées

Les médicaments connus pour provoquer des torsades de pointes suite à un allongement de l'intervalle QT ne doivent pas être administrés en association avec le dropéridol. Par exemple :

Antiarythmiques de Classe IA ;

Antiarythmiques de Classe III ;

Antibiotiques de la famille des macrolides ;

Antibiotiques de la famille des fluoroquinolones ;

Antihistaminiques ;

Certains traitements antipsychotiques ;

Antipaludéens ;

Cisapride, dompéridone, méthadone, pentamidine.

Associations déconseillées

L'utilisation concomitante de médicaments provoquant des symptômes extrapyramidaux, comme le métoclopramide et d'autres neuroleptiques, peut accroître l'incidence de ces symptômes et doit donc être évitée.

La prise de médicaments et de boissons contenant de l'alcool doit être évitée.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

La prudence est nécessaire pour réduire le risque d'allongement de l'intervalle QT lorsque des patients prennent des médicaments susceptibles d'induire un déséquilibre électrolytique (hypokaliémie ou hypomagnésémie) comme des diurétiques non épargneurs de potassium, des laxatifs ou des glucocorticoïdes.

Le dropéridol peut potentialiser l'action des sédatifs (barbituriques, benzodiazépines, dérivés morphiniques). Il en va de même pour les antihypertenseurs, de sorte qu'une hypotension orthostatique peut survenir.

Comme les autres sédatifs, le dropéridol peut aggraver la dépression respiratoire induite par les opioïdes.

Puisque le dropéridol bloque les récepteurs dopaminergiques, il peut inhiber l'action des agonistes dopaminergiques comme la bromocriptine, le lisuride et la L-dopa.

Les substances qui inhibent l'activité des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP1A2, CYP3A4 ou des deux peuvent ralentir la vitesse à laquelle le dropéridol est métabolisé et prolonger son action pharmacologique. La prudence est donc recommandée si le dropéridol est administré en association avec des inhibiteurs du CYP1A2, des inhibiteurs du CYP3A4 ou des deux.

Système nerveux central

Le dropéridol peut accroître la dépression du système nerveux central (SNC) provoquée par d'autres médicaments dépresseurs du SNC. Tout patient soumis à une anesthésie et traité par des agents dépresseurs du SNC puissants ou présentant des symptômes de dépression du SNC doit faire l'objet d'une surveillance étroite.

Utiliser avec prudence chez les patients atteints d'épilepsie (ou ayant des antécédents d'épilepsie) ou de pathologies prédisposant à l'épilepsie ou aux convulsions.

Appareil cardio-vasculaire

Une hypotension légère à modérée ainsi que des cas occasionnels de tachycardie (réflexe) ont été observés après l'administration de dropéridol. Généralement, ces réactions disparaissent spontanément. Toutefois, si l'hypotension persiste, la possibilité d'une hypovolémie devra être envisagée et un remplissage vasculaire approprié devra être effectué.

Les patients présentant ou suspectés de présenter les facteurs de risques d'arythmies cardiaques suivants devront être soigneusement évalués avant de recevoir du dropéridol :

Antécédents de maladie cardiaque significative, telles qu'arythmies ventriculaires graves, bloc auriculo-ventriculaire du second ou de troisième degré, dysfonctionnement sinusal, insuffisance cardiaque congestive, cardiopathie ischémique et hypertrophie ventriculaire gauche ;

Antécédents familiaux de mort subite ;

Insuffisance rénale (en particulier chez les patients sous dialyse à long terme) ;

Bronchopneumopathie chronique obstructive et insuffisance respiratoire significatives ;

Facteurs de risque de troubles électrolytiques observés chez les patients traités par laxatifs, glucocorticoïdes ou diurétiques non épargneurs de potassium, en association avec l'administration d'insuline dans les situations aiguës, ou chez des patients présentant des vomissements et/ou des diarrhées prolongés.

Chez les patients à risque d'arythmies cardiaques, les taux sériques d'électrolytes et de créatinine doivent être mesurés et la présence d'un allongement de l'intervalle QT doit être exclue avant toute administration de dropéridol.

Chez les patients présentant un risque identifié ou suspecté d'arythmie ventriculaire, une oxymétrie de pouls doit être effectuée en continu et pendant les 30 minutes qui suivent une injection intraveineuse unique.

Informations générales

La prudence est nécessaire pour prévenir l'allongement de l'intervalle QT lorsque des patients prennent des médicaments susceptibles d'induire un déséquilibre électrolytique (hypokaliémie ou hypomagnésémie) comme des diurétiques non épargneurs de potassium, des laxatifs ou des glucocorticoïdes.

Les patients qui ont, ou sont suspectés d'avoir des antécédents d'alcoolisme ou d'avoir consommé récemment des quantités excessives d'alcool doivent faire l'objet d'une évaluation approfondie avant de leur administrer du dropéridol.

En cas d'hyperthermie inexpliquée, il est primordial d'arrêter le traitement, car ce signe peut être l'un des éléments évocateurs du syndrome malin signalé avec les neuroleptiques.

Des cas de thrombo-embolie veineuse (TEV) ont été signalés avec des médicaments antipsychotiques. Puisque les patients traités avec des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par XOMOLIX 2,5 mg/ml, solution injectable et des mesures préventives doivent être prises.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par ml, c'est-à-dire « sans sodium ».