Résumé des caractéristiques du médicament - ZALASTA

Adultes

ZALASTA est indiqué pour le traitement de la schizophrénie.

ZALASTA maintient efficacement l'amélioration clinique pendant le traitement d'entretien chez les patients qui ont initialement répondu au traitement.

ZALASTA est indiqué pour le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.

Chez les patients dont l'épisode maniaque a répondu au traitement par l'olanzapine, cette dernière est indiquée pour la prévention des récidives de trouble bipolaire .

L'olanzapine est un médicament antipsychotique, antimaniaque et thymorégulateur, doté d'un large profil d'action pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.

Lors des études précliniques, l'olanzapine a fait preuve d'une affinité pour divers récepteurs (Ki <100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆, les récepteurs dopaminergiques D₁, D₂, D₃, D₄, D₅, les récepteurs muscariniques cholinergiques m₁-m₅, les récepteurs alpha1 adrénergiques et récepteurs histaminiques H₁. Des études du comportement animal sous traitement par l'olanzapine montrent un effet antagoniste sur les récepteurs 5HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. In vitro, l'olanzapine a une plus forte affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT₂ que pour les récepteurs dopaminergiques D₂ et sur des modèles in vivo elle a plus d'activité 5HT₂ que D₂. Des études électrophysiologiques prouvent que l'olanzapine réduit sélectivement la transmission au niveau des neurones dopaminergiques mésolimbiques (A10), en n'ayant que peu d'effet sur les voies striées (A9) qui interviennent dans la fonction motrice. L'olanzapine réduit la réponse d'évitement conditionné (test qui indique une activité antipsychotique) à des doses inférieures à celles qui induisent une catalepsie, signe d'effets indésirables moteurs. Contrairement à certains autres antipsychotiques, l'olanzapine augmente la réponse dans un test «d'anxiolyse».

Dans une étude menée par tomographie par émission de positrons (PET) chez des volontaires sains après la prise d'une dose orale unique (10 mg), le taux d'occupation par l'olanzapine des récepteurs 5HT_2A a été plus élevé que le taux d'occupation des récepteurs dopaminergiques D₂. En outre, une étude d'imagerie menée chez des schizophrènes avec le procédé SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography, tomographie par émission monophotonique) a montré que, chez les patients sensibles à l'olanzapine, le taux d'occupation des récepteurs striés D₂ était plus faible que chez les patients répondant à d'autres antipsychotiques et à la rispéridone, mais comparable à celui observé chez les patients sensibles à la clozapine.

Dans les deux essais contrôlés menés contre placebo et dans deux des trois essais contrôlés menés contre médicament actif chez plus de 2 900 schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l'olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante

Lors d'une étude internationale comparative menée en double aveugle chez 1 481 patients souffrant de schizophrénie, de troubles schizo-affectifs et de troubles apparentés s'accompagnant de symptômes dépressifs plus ou moins intenses (valeur moyenne initiale de 16,6 du score de l'échelle de dépression de Montgomery-Asberg), une analyse prospective secondaire des modifications du score de l'humeur entre l'examen initial et la fin de l'étude a prouvé une amélioration statistiquement significativement plus importante (P = 0,001) avec l'olanzapine (-6,0) qu'avec l'halopéridol (-3,1).

Chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l'olanzapine, utilisée pendant 3 semaines, a été plus efficace qu'un placebo et le valproate semi-sodique (divalproex) pour réduire les symptômes maniaques.

Au bout de 6 et 12 semaines, l'efficacité de l'olanzapine était comparable à celle de l'halopéridol du point de vue de la proportion de patients en rémission symptomatique de manie et de dépression. Une étude du traitement concomitant par l'olanzapine et le lithium ou le valproate a montré que l'adjonction de 10 mg d'olanzapine au lithium ou au valproate administrés depuis au moins 2 semaines a induit, au bout de 6 semaines, une réduction plus importante des symptômes maniaques que le lithium ou le valproate en monothérapie.

Dans le cadre de l'évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo, évaluant l'efficacité d'un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d'évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire.

Pour les critères d'évaluation d'une récidive maniaque et d'une récidive dépressive, une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.

Une deuxième étude randomisée évaluant la non-infériorité à 12 mois de l'olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque, après un traitement associant l'olanzapine avec le lithium, a été menée. L'olanzapine s'est montrée statistiquement non inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l'étude (olanzapine 30 %, lithium 38,3 %; p = 0,055).

Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l'olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant l'olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans le délai de survenue d'une récidive syndromique.

Population pédiatrique

Les données disponibles chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des données d'efficacité à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L'olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu'à 20 mg par jour. Durant le traitement par l'olanzapine, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L'ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n'y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées .

Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent au comprimé pelliculé d'olanzapine, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Les comprimés orodispersibles d'olanzapine peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés pelliculés.

L'olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L'absorption n'est pas influencée par la présence d'aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l'administration intraveineuse n'a pas été déterminée.

L'olanzapine est métabolisée dans le foie, par des voies de conjugaison et d'oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide, qui ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les iso-enzymes CYP1A2 et CYP2D6 du système du cytochrome P450 interviennent dans la formation des métabolites N-déméthylé et 2-hydroxyméthylé; chez l'animal, l'activité pharmacologique in vivo de ces deux métabolites est significativement moindre que celle de l'olanzapine. L'activité pharmacologique émane essentiellement de la molécule mère, l'olanzapine. Après administration orale, la demi-vie moyenne d'élimination terminale de l'olanzapine chez les sujets sains varie suivant l'âge et le sexe.

Chez le sujet sain âgés (65 ans et plus), la demi-vie d'élimination moyenne est plus longue que chez des sujets jeunes (51,8 contre 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 contre 18,2 l/heure). La variabilité pharmacocinétique observée chez les personnes âgées est comparable à celle constatée chez les personnes plus jeunes. Chez 44 schizophrènes âgés de plus de 65 ans, l'administration de 5 à 20 mg/jour n'ont pas été associées à un profil d'effets indésirables particulier.

Chez les femmes, la demi-vie d'élimination moyenne est un peu plus longue que chez les hommes (36,7 contre 32,3 heures) et la clairance est moindre (18,9 contre 27,3 l/heures). Cependant, le profil de tolérance de l'olanzapine (5-20 mg) s'est avéré comparable chez les sujets féminins (n = 467) et masculins (n = 869).

On n'a pas constaté de différence significative entre des insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 10 ml/min) et des sujets en bonne santé, du point de vue de la demi-vie d'élimination moyenne (37,7 contre 32,4 heures) ou de la clairance (21,2 contre 25,0 l/heures). Une étude de bilan de masse montre qu'environ 57 % de l'olanzapine radiomarquée apparaissent dans l'urine, principalement sous forme métabolisée.

Chez les fumeurs présentant un léger dysfonctionnement hépatique, la demi-vie d'élimination moyenne est allongée (39,3 heures) et la clairance est réduite (18,0 l/heure) de même que chez les sujets sains non-fumeurs (48,8 heures et 14,1 l/heure, respectivement).

Chez les non-fumeurs des deux sexes, la demi-vie d'élimination moyenne est plus longue que chez les fumeurs (38,6 contre 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 contre 27,7 l/heure).

La clairance plasmatique de l'olanzapine est plus basse chez les personnes âgées que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes et chez les non-fumeurs que chez les fumeurs. Cependant, l'ampleur de l'impact de l'âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l'olanzapine est faible comparativement à la variabilité interindividuelle globale.

Une étude portant sur des sujets caucasiens, japonais et chinois n'a pas montré de différences entre ces trois populations sur le plan des paramètres pharmacocinétiques.

Le taux de liaison de l'olanzapine aux protéines plasmatiques est d'environ 93 % pour des concentrations allant d'environ 7 à environ 1 000 ng/ml. L'olanzapine est essentiellement liée à l'albumine et à l'alpha1-glycoprotéine acide.

Population pédiatrique

Adolescents (âgés de 13 à 17 ans): les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d'exposition à l'olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l'observation de la moyenne d'exposition plus élevée chez les adolescents.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un de ses excipients.

Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

Grossesse

Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'olanzapine. Cependant, l'expérience chez la femme étant limitée, l'olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels.

De très rares cas de tremblement, hypertonie, léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l'olanzapine durant le 3^e trimestre de grossesse.

Dans une étude chez des femmes non malades allaitant, l'olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. L'exposition moyenne des nouveau-nés à l'état d'équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d'olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L'allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.

Signes et symptômes

En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont: la tachycardie, l'agitation/agressivité, la dysarthrie, divers symptômes extrapyramidaux et les altérations de la conscience qui peuvent aller de la sédation au coma.

Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont: délire, convulsions, coma, éventuellement syndrome malin des neuroleptiques, dépression respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies (<2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d'un surdosage par environ 2 g d'olanzapine orale.

Traitement du surdosage

Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé). L'administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60 %.

Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon l'état clinique, y compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire, et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou un autre bêtasympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques peut aggraver l'hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

Interactions potentielles affectant l'olanzapine

Etant donné que l'olanzapine est métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les inducteurs ou inhibiteurs spécifiques de cette iso-enzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Induction de la CYP1A2

Le métabolisme de l'olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire .

Inhibition de la CYP1A2

La fluvoxamine, un inhibiteur spécifique de la CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l'olanzapine. L'augmentation moyenne de la C_max de l'olanzapine après la prise de fluvoxamine a atteint 54 % chez les femmes non-fumeuses et 77 % chez les hommes fumeurs. L'augmentation moyenne de l'ASC de l'olanzapine a été de respectivement 52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de l'olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur de la CYP1A2 comme, par exemple, la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de l'olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur de la CYP1A2 est instauré.

Diminution de la biodisponibilité

Le charbon activé provoque une réduction de 50 à 60 % de la biodisponibilité de l'olanzapine orale et doit donc être pris au moins 2 heures avant ou après l'olanzapine.

La fluoxétine (un inhibiteur de la CYP2D6), des doses uniques d'antiacides (aluminium, magnésium) et la cimétidine n'affectent pas significativement les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Effets possibles de l'olanzapine sur d'autres médicaments

L'olanzapine peut neutraliser les effets des agonistes dopaminergiques directs et indirects.

L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence: antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n'a été constatée lors de l'utilisation concomitante d'olanzapine et de lithium ou de bipéridène.

Le suivi des taux plasmatiques du valproate n'a pas montré la nécessité d'adapter la posologie du valproate après l'instauration d'un traitement par l'olanzapine.

Activité générale sur le Système Nerveux Central

La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l'alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central.

L'utilisation concomitante de l'olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée .

Intervalle QTc

La prudence s'impose si l'olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc .