Инструкция по применению - Амдоал

шизофрения: острые приступы и поддерживающая терапия; биполярное расстройство I типа: маниакальные эпизоды и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа, недавно перенесших маниакальный или смешанный эпизод; дополнение к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты для лечения маниакальных или смешанных эпизодов в рамках биполярного расстройства I типа при наличии психотических симптомов или без них и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа; дополнение к антидепрессивной терапии при большом депрессивном расстройстве.

Антипсихотический препарат (нейролептик). Считается, что терапевтическое действие арипипразола при шизофрении обусловлено сочетанием частичной агонистической активности в отношении D2-допаминовых и 5НТ1а-серотониновых рецепторов и антагонистической активностью в отношении 5НТ2-серотониновых рецепторов.

Арипипразол обладает высоким сродством in vitro к D2- и D3-допаминовым рецепторам, 5НТ1а- и 5НТ2а-серотониновым рецепторам и умеренным сродством к D4-допаминовым, 5НТ2с- и 5НТ7-серотониновым, α₁-адренорецепторам и Н₁-гистаминовым рецепторам. Арипипразол характеризуется также умеренным сродством к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием аффинности к мускариновым рецепторам. В экспериментах на животных арипипразол проявлял антагонизм в отношении допаминергической гиперактивности и агонизм в отношении допаминергической гипоактивности. Взаимодействием не только с допаминовыми и серотониновыми рецепторами объясняются некоторые клинические эффекты арипипразола.

Всасывание

Арипипразол быстро всасывается после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность арипипразола. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 87%. C_max арипипразола в плазме достигается через 3-5 ч. C_ss достигается через 14 дней.

Распределение

Арипипразол интенсивно распределяется в тканях, кажущийся V_d - 4.9 л/кг. Показатели фармакокинетики арипипразола в равновесном состоянии пропорциональны дозе. При терапевтической концентрации более 99% арипипразола связывается с белками плазмы, главным образом, с альбумином. Главный метаболит арипипразола - дегидроарипипразол, обладает такой же аффинностью к D₂-допаминовым рецепторам, как и арипипразол. Не отмечено суточных колебаний распределения арипипразола и его метаболита дегидроарипипразола. AUC в равновесном состоянии дегидроарипипразола составляет 39% от AUC арипипразола в плазме крови.

Метаболизм

Незначительно подвергается пресистемному метаболизму. Арипипразол является основным компонентом препарата в плазме крови. Арипипразол метаболизируется в печени путем дегидрирования, гидроксилирования и N-дезалкилирования. In vitro дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, а N-дезалкилирование - с участием изофермента CYP3A4.

Выведение

Средний T_1/2 составляет примерно 75 ч у быстрых метаболизаторов изофермента CYP2D6 и примерно 146 ч у медленных метаболизаторов. Общий клиренс арипипразола - 0.7 мл/мин/кг, главным образом, за счет выведения печенью. После однократного приема дозы меченого ¹⁴С арипипразола, примерно 27% дозы было выделено почками и примерно 60% через кишечник. Менее 1% неизмененного арипипразола определяется в моче и примерно 18% принятой дозы в неизмененном виде выводится через кишечник.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Дети: фармакокинетика арипипразола и дегидроарипипразола у подростков 13-17 лет соответствует таковой у взрослых, поэтому коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста: не выявлено различий параметров фармакокинетики арипипразола, обусловленных возрастом, у взрослых пациентов с шизофренией и у здоровых добровольцев.

Пол: отсутствуют различия фармакокинетики у здоровых мужчин и женщин и у пациентов с шизофренией.

Курение: курение не влияет на фармакокинетику арипипразола.

Расовая принадлежность: в исследованиях не было выявлено клинически значимого влияния расовых различий на фармакокинетику арипипразола.

Нарушение функции почек: были выявлены одинаковые фармакокинетические показатели арипипразола и дигидроарипипразола у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек и у молодых здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени: после однократно приема арипипразола пациентами с циррозом печени различной степени тяжести не было выявлено существенного влияния нарушения функции печени на фармакокинетику арипипразола и дигидроарипипразола. В связи с недостаточностью данных невозможно сделать окончательные выводы о метаболической активности печени у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

В плацебо-контролируемых исследованиях наиболее часто регистрировались акатизия и тошнота, каждый из этих эффектов отмечался более чем у 3% пациентов, получавших арипипразол перорально.

Приведенные ниже побочные эффекты встречались чаще (≥1/100), чем в группе плацебо, или были определены как нежелательные реакции, возможно связанные с препаратом (*). Частота побочных эффектов приведена в соответствии со следующей шкалой: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (≥0.01%).

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гиперпролактинемия.

Со стороны обмена веществ: часто - сахарный диабет; нечасто - гипергликемия.

Нарушения психики: часто - неусидчивость, бессонница, тревога; нечасто - депрессия*, гиперсексуальность.

Со стороны нервной системы: часто - экстрапирамидные нарушения, акатизия, тремор, головокружение, сонливость, седация, головная боль.

Cо стороны органа зрения: часто - нарушение остроты зрения; нечасто - диплопия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия*, ортостатическая гипотензия*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - икота.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, рвота, тошнота, запор, повышенное слюноотделение.

Общие реакции: часто - утомляемость.

Постмаркетинговое применение

Приведенные ниже нежелательные реакции были зарегистрированы в ходе постмаркетинговых исследований. Частота нежелательных реакций считается неизвестной, поскольку не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции (анафилактические реакции, ангионевротический отек, включая отек языка, отек лица, зуд, крапивница).

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия, диабетический кетоацидоз, диабетическая гиперосмолярная кома.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, снижение массы тела, анорексия, гипонатриемия.

Нарушения психики: ажитация, повышенная возбудимость, патологическое влечение к азартным играм, агрессия; суицидальные попытки, суицидальные идеи и завершенный суицид.

Со стороны нервной системы: нарушение речи, злокачественный нейролептический синдром, большой эпилептический припадок, серотониновый синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, внезапная смерть, остановка сердца, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт", брадикардия, обморок, артериальная гипертензия, венозная тромбоэмболия (включая тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен).

Со стороны дыхательной системы: спазм ротоглотки, ларингоспазм, аспирационная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, дисфагия, неприятные ощущения в желудке, диарея.

Со стороны печени: печеночная недостаточность, желтуха, гепатит, повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ, ЩФ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, реакции фоточувствительности, алопеция, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз, миалгия, тугоподвижность мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание мочи, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: приапизм.

Беременность, послеродовой период, перинатальные состояния: синдром отмены у новорожденных.

Общие реакции: нарушение регуляции температуры тела (например, гипотермия, лихорадка), боль в груди, периферические отеки.

Лабораторные показатели: увеличение активности КФК, увеличение концентрации глюкозы крови, колебания концентрации глюкозы крови, увеличение концентрации гликозилированного гемоглобина.

— возраст до 18 лет;

— период лактации;

— сенильная деменция;

— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

— повышенная чувствительность к одному из компонентов препарата.

С осторожностью

Заболевания сердечно-сосудистой системы (ИБС, в т.ч. перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, нарушение проводимости; состояния, предрасполагающие к снижению АД (дегидратация, гиповолемия, прием гипотензивных лекарственных средств), в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии; цереброваскулярные заболевания); эпилепсия; заболевания, при которых возможно развитие судорог; у пациентов с риском развития аспирационной пневмонии из-за риска нарушения моторной функции пищевода и аспирации; у пациентов с повышенным риском гипертермии, например, при интенсивных физических нагрузках, перегревании, приеме средств с м-холиноблокирующей активностью, при обезвоживании из-за способности нейролептиков нарушать терморегуляцию; у пациентов с ожирением; сахарный диабет в анамнезе; беременность.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Сообщалось о врожденных нарушениях, однако причинно-следственную связь с арипипразолом установить не удалось. В связи с недостаточностью данных по безопасности препарат Амодал можно принимать во время беременности только если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Пациенток следует предупредить о необходимости немедленно сообщить врачу о наступлении беременности на фоне лечения арипипразолом, а также о необходимости сообщить о планируемой беременности. У новорожденных, матери которых принимали нейролептики в течение III триместра беременности, в послеродовом периоде существует риск развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены. У новорожденных отмечались возбуждение, повышение или снижение мышечного тонус, тремор, сонливость, респираторный дистресс-синдром, нарушения при кормлении. Эти симптомы характеризовались различной степенью тяжести; иногда они проходили без лечения, тогда как в других случаях новорожденным требовалась интенсивная терапия и продолжительная госпитализация. При применении арипипразола развитие у новорожденных подобной симптоматики отмечалось очень редко.

Грудное вскармливание

Арипипразол выделяется с грудным молоком. В случае необходимости применения препарата грудное вскармливание следует отменить.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Коррекции дозы при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью не требуется.

Коррекции дозы при назначении препарата пациентам с печеночной недостаточностью не требуется. Однако пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью следует с осторожностью назначать суточную дозу 30 мг.

В клинических исследованиях и постмаркетинговых наблюдениях описаны эпизоды случайной или умышленной передозировки арипипразола у взрослых пациентов с однократным приемом до 1260 мг, не сопровождавшиеся летальным исходом. Потенциально клинически значимые симптомы: летаргия, повышение АД, сонливость, тахикардия, тошнота, рвота и диарея.

Описаны случаи передозировки арипипразола у детей (прием до 195 мг), не сопровождавшиеся летальным исходом. Потенциально клинически значимые симптомы: сонливость, временная потеря сознания и экстрапирамидные симптомы.

Лечение: поддерживающая и симптоматическая терапия, сохранение проходимости воздушных путей, вентиляции легких и оксигенации. Следует учитывать необходимость назначения нескольких медицинских препаратов. Для выявления аритмий следует немедленно начать сердечно-сосудистый мониторинг, включающий постоянное снятие ЭКГ. При подтвержденной или предполагаемой передозировке арипипразолом показано тщательное наблюдение до исчезновения всех симптомов.

Активированный уголь в дозе 50 г, введенный через 1 ч после приема арипипразола, приводил к снижению AUC и C_max арипипразола на 51% и 41%, соответственно, что свидетельствует о том, что активированный уголь может быть эффективен при лечении передозировки.

Гемодиализ: несмотря на отсутствие информации об эффективности гемодиализа при лечении передозировки арипипразолом, эффективность гемодиализа маловероятна, т.к. арипипразол в значительной степени связывается с белками плазмы.

В связи со свойственным арипипразолу антагонизмом к α₁-адренорецепторам существует вероятность усиления эффекта некоторых антигипертензивных средств.

Поскольку арипипразол оказывает влияние на ЦНС, следует опасаться одновременного приема алкоголя или других препаратов, влияющих на ЦНС, так как это может привести к усилению побочных эффектов, например, седации.

Не выявлено значимого влияния блокатора гистаминовых Н₂-рецепторов фамотидина, вызывающего мощное угнетение секреции соляной кислоты в желудке, на фармакокинетику арипипразола.

Следует соблюдать осторожность при применении арипипразола с лекарственными препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QT.

Известны различные пути метаболизма арипипразола, в т.ч. с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. В исследованиях у здоровых людей мощные ингибиторы изофермента CYP2D6 (хинидин) и изофермента CYP3A4 (кетоконазол) уменьшали клиренс арипипразола при приеме внутрь на 52% и 38%, соответственно. Поэтому следует уменьшать дозу арипипразола при применении его в сочетании с ингибиторами изоферментов CYP3A4 (итраконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ) и CYP2D6. После отмены ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 доза арипипразола должна быть возвращена к исходной.

При применении арипипразола со слабыми ингибиторами изоферментов CYP3A4 (дилтиазем, эсциталопрам) или CYP2D6, следует ожидать небольшого повышения концентрации арипипразола в сыворотке крови.

Прием 30 мг арипипразола вместе с карбамазепином, мощным индуктором изофермента CYP3A4, сопровождался снижением на 68% и 73% C_max и AUC арипипразола, соответственно, и снижением на 69% и 71% C_max и AUC его активного метаболита дегидроарипипразола, соответственно. При применении арипипразола совместно с карбамазепином следует удвоить дозу арипипразола. Можно ожидать аналогичного действия и других мощных индукторов изоферментов CYP3A4 (рифампицин, рифабутин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, эфавиренц, невирапин, зверобой продырявленный) и CYP2D6. После отмены мощных индукторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 дозу арипипразола следует снизить до рекомендованной. В метаболизме арипипразола in vitro не участвуют изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2E1, в связи с чем маловероятно его взаимодействие с препаратами и другими факторами (например, курение), способными ингибировать или активировать эти ферменты.

Одновременный прием лития или вальпроата с арипипразолом не оказал клинически значимого влияния на фармакокинетику арипипразола.

В клинических исследованиях арипипразол в дозах 10-30 мг/сут не оказывал значимого влияния на метаболизм субстратов изоферментов CYP2D6 (декстрометорфан), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол, варфарин) и CYP3A4 (декстрометорфан). Кроме того, арипипразол и его основной метаболит дегидроарипипразол не изменял метаболизм с участием изофермента CYP1A2 in vitro. Маловероятно клинически значимое влияние арипипразола на лекарственные препараты, метаболизируемые с участием этих изоферментов.

Одновременный прием лития, ламотриджина или вальпроата с арипипразолом не приводит к клинически значимому изменению концентраций лития, ламотриджина или вальпроата.

Поскольку улучшение состояния пациента при лечении нейролептиками может потребовать нескольких дней, пациенты должны находиться под пристальным наблюдением.

Склонность к суицидальным мыслям и попыткам, характерная для психозов, может возникать в короткие сроки после начала лечения или смены препарата. Поэтому таких пациентов следует тщательно наблюдать.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердечнососудистой системы (инфаркт миокарда или ИБС в анамнезе, сердечная недостаточность, нарушения проводимости), цереброваскулярные нарушения, факторы риска развития артериальной гипотензии (дегидратация, гиповолемия, прием антигипертензивных препаратов), артериальная гипертензия, включая прогрессирующую и злокачественную. При применении нейролептиков могут развиваться тромбозы вен. Поскольку у пациентов, получающих нейролептики, могут быть предрасполагающие факторы к тромбоэмболиям вен, следует проводить тщательное обследование пациентов до начала лечения арипипразолом и принимать профилактические меры во время лечения.

Нарушения проводимости

Частота удлинения интервала QT при лечении арипипразолом соответствует таковой при приеме плацебо. Однако у пациентов с семейным анамнезом удлинения интервала QT следует соблюдать такую же осторожность при назначении арипипразола, как и применении других нейролептиков.

Поздняя дискинезия

Риск развития поздней дискинезии повышается с длительностью терапии нейролептиками, поэтому при появлении во время лечения симптомов поздней дискинезии следует уменьшить дозу или отменить препарат. После отмены терапии эти симптомы могут временно усилиться или даже впервые появиться.

Злокачественный нейролептический синдром

При лечении нейролептиками возможно развитие угрожающего жизни злокачественного нейролептического синдрома (гиперпирексия, мышечная ригидность, нарушения психики и нестабильность вегетативной нервной системы, в т.ч. нестабильность пульса и АД, тахикардия, потливость и аритмии). Кроме того, иногда возможно повышение активности креатинфосфокиназы, возникновение миоглобинурии (рабдомиолиз) и острой почечной недостаточности. В случае возникновения симптомов злокачественного нейролептического синдрома или необъяснимой лихорадки препарат должен быть отменен.

Судорожные припадки

При лечении арипипразолом были отмечены случаи развития судорожных припадков. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с судорожными припадками в анамнезе или страдающих расстройствами, при которых они могут развиться.

Пожилые пациенты, страдающие сенильной деменцией

Препарат не одобрен для лечения сенильных психозов, т.к. повышается риск смертности и развития цереброваскулярных осложнений.

Гипергликемия и сахарный диабет

Гипергликемия (в некоторых случаях выраженная, с кетоацидозом), которая может привести к гиперосмолярной коме и даже смерти, была отмечена у пациентов, принимавших атипичные нейролептики. Хотя связь между приемом атипичных нейролептиков и гипергликемией остается неясной, больным, у которых диагностирован сахарный диабет, должно регулярно проводиться определение концентрации глюкозы в крови при приеме атипичных нейролептиков. Пациентам с факторами риска сахарного диабета (ожирение, наличие сахарного диабета в семейном анамнезе) при приеме атипичных нейролептиков должно проводиться определение концентрации глюкозы в крови в начале курса и периодически в процессе приема препарата. У всех пациентов, принимающих атипичные нейролептики, необходим постоянный контроль симптомов гипергликемии, включая усиленную жажду, учащенное мочеиспускание, полифагию, слабость.

Гиперчувствительность

Как и другие лекарственные препараты, арипипразол может вызывать реакции гиперчувствительности.

Повышение массы тела

Не было выявлено влияния арипипразола на увеличение массы тела.

Дисфагия

Прием нейролептиков, включая арипипразол, вызывает нарушение моторики пищевода и аспирацию. У пациентов с риском аспирационной пневмонии арипипразол и другие антипсихотические средства должны применяться с осторожностью.

Непереносимость лактозы

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, недостаточностью лактазы lapp или с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.