Инструкция по применению - Апроваск

артериальная гипертензия (при неэффективности монотерапии ирбесартаном или амлодипином).

Фармакодинамические свойства каждого из активных веществ, входящих в состав препарата Апроваcк, ирбесартана и амлодипина, способствуют их аддитивному антигипертензивному действию при применении в комбинации по сравнению таковым при применении каждого этих препаратов в отдельности. Как антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), так и блокаторы медленных кальциевых каналов, снижают АД за счет снижения периферического сопротивления сосудов, блокада поступления кальция в клетку и уменьшение обусловленного воздействием ангиотензина II сосудосуживающего действия являются дополняющими друг друга механизмами.

Ирбесартан

Ирбесартан является селективным сильно действующим АРА II (подтип-AT₁). Ангиотензин II является важным компонентом РААС, участвующим в патофизиологии развития артериальной гипертензии и в гомеостазе ионов натрия. Для проявления своего действия ирбесартан не нуждается в метаболической активации.

Ирбесартан блокирует сильное сосудосуживающее и альдостерон-секретирующее действия ангиотензина II за счет селективного антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтипа-AT₁), находящихся в клетках гладкой мускулатуры сосудов и коры надпочечников. Ирбесартан не имеет агонистической активности по отношению к АТ₁-рецепторам. Его аффинность к AT₁-рецепторам в 8500 раз больше, чем к АТ₂-рецепторам (рецепторам, у которых не было показано связи с поддержанием равновесия [гомеостаза] сердечно-сосудистой системы).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ), а также не влияет на другие гормональные рецепторы или ионные каналы в сердечно-сосудистой системе, участвующие в регуляции АД и гомеостаза ионов натрия. Блокада ирбесартаном AT₁-рецепторов разрывает петлю обратной связи в ренин-ангиотензиновой системе, увеличивая плазменные концентрации ренина и ангиотензина II. При применении ирбесартана снижается плазменная концентрация альдостерона, однако при применении препарата в рекомендованных дозах не происходит существенных изменений содержания калия в сыворотке крови (среднее увеличение содержания калия в сыворотке крови составляет менее 0.1 мЭкв/л). Ирбесартан не оказывает значимого влияния на концентрации триглицеридов, холестерина или глюкозы в сыворотке крови. Ирбесартан не влияет на сывороточные концентрации мочевой кислоты или выведение мочевой кислоты почками.

Антигипертензивный эффект ирбесартана развивается после приема первой дозы со значительным развитием терапевтического действия в течение 1-2 недель лечения с максимальным эффектом, наступающим через 4-6 недель. В долгосрочных наблюдательных исследованиях эффект ирбесартана сохранялся в течение более 1 года.

Однократный прием ирбесартана в дозах до 900 мг/сут вызывал дозозависимое снижение АД. Однократный прием ирбесартана в дозах 150-300 мг/сут приводил к большему снижению систолического (САД)/диастолического (ДАД) АД (через 24 ч после приема дозы) в положении лежа или сидя (в среднем на 8-13/5-8 мм рт. ст.), чем таковое при приеме плацебо. Эффект препарата через 24 ч после приема дозы составлял 60-70% от соответствующего максимального снижения ДАД и САД. Оптимальная эффективность в отношении снижения АД в течение 24 ч достигается при однократном приеме препарата в сутки.

АД снижается приблизительно в одинаковой степени в положении стоя и лежа. Ортостатический эффект возникает редко, и, как и при применении ингибиторов АПФ, его возникновение может ожидаться у пациентов с гипонатриемией или гиповолемией.

Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков является аддитивным. У пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном, добавление к приему ирбесартана 1 раз/сут небольших доз гидрохлоротиазида (12.5 мг) приводит к дополнительному (по сравнению с эффектом добавления плацебо) снижению САД/ДАД, определяемых через 24 ч после их приема, на 7-10/3-6 мм рт. ст. соответственно.

Возраст и пол не влияют на эффективность ирбесартана. Как и в случае лечения другими лекарственными препаратами, влияющими на РААС, у пациентов негроидной расы наблюдается более слабое антигипертензивное действие при монотерапии ирбесартаном. Когда ирбесартан принимается с малыми дозами гидрохлоротиазида (например, 12.5 мг/сут) антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы приближается к таковому у пациентов европеоидной расы.

После отмены ирбесартана АД постепенно возвращается к исходному уровню. Синдрома отмены при прекращении приема ирбесартана не наблюдалось.

Амлодипин

Амлодипин является блокатором медленных кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина, который ингибирует трансмембранный транспорт ионов кальция внутрь клеток миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов.

Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает частоту и выраженность приступов стенокардии, до конца не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию миокарда за счет указанных ниже двух эффектов.

1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает ОПСС, так называемую постнагрузку. Т.к. ЧСС при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу уменьшает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде.

2. Механизм антиангинального действия амлодипина также, по-видимому, связан с расширением главных коронарных артерий и коронарных артериол, как в зонах миокарда с нормальным кровотоком, так и в ишемизированных зонах миокарда. Это расширение коронарных сосудов увеличивает доставку кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (при стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя в течение 24 ч. Вследствие медленного начала своего действия амлодипин не предназначен для купирования гипертонических кризов.

У пациентов со стенокардией однократный в течение суток прием амлодипина при выполнении пробы с физической нагрузкой увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до начала приступа стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ глубиной 1 мм. Кроме этого, прием препарата уменьшает суточное количество приступов стенокардии и суточную потребность в приеме таблеток нитроглицерина.

При приеме амлодипина не наблюдалось каких-либо нежелательных метаболических эффектов или изменения концентраций липидов в крови. Амлодипин можно назначать пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Клинические доказательства эффективности комбинации ирбесартана и амлодипина с фиксированными дозами были получены в двух многоцентровых, проспективных, открытых исследованиях параллельных групп со слепой оценкой показателей эффективности: исследования I-ADD и I-COMBINE. Результаты обоих исследований продемонстрировали достоверно большую эффективность комбинаций с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином или монотерапией ирбесартаном.

Ирбесартан

Всасывание

Ирбесартан является препаратом, активным при приеме внутрь, который не нуждается в биотрансформации для проявления своей активности. После приема внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается. C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность ирбесартана при приеме внутрь составляет 60-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%, ирбесартан практически не связывается с форменными элементами крови. V_d ирбесартана составляет 53-93 л/кг.

После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С ирбесартана на долю неизмененного ирбесартана в плазме крови приходится 80-85% циркулирующей в системном кровотоке радиоактивности.

Метаболизм

Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Главным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6%). Ирбесартан подвергается окислению, главным образом, при участии изофермента CYP2C9; изофермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме ирбесартана. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, обычно участвующих в метаболизме лекарственных средств, таких как изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1, и достоверно не индуцирует или ингибирует эти изоферменты. Ирбесартан не ингибирует изофермент CYP3A4.

Выведение

T_1/2 ирбесартана составляет 11-15 ч. Общий клиренс при в/в введении ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, из которых 3-3.5 мл/мин приходится на долю почечного клиренса.

Ирбесартан и его метаболиты выводятся, как печенью (с желчью), так и почками. После приема внутрь или после в/в введения ¹⁴С ирбесартана около 20% радиоактивности обнаруживается в моче с небольшим остаточным количеством в кале. Менее 2% дозы выводится почками в виде неизмененного ирбесартана.

Ирбесартан при применении в терапевтическом диапазоне доз обладает линейной фармакокинетикой. C_ss достигается на третий день после начала приема препарата 1 раз/сут. Наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (<20%) на фоне курсового приема препарата 1 раз/сут.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У женщин с артериальной гипертензией, по сравнению с мужчинами с артериальной гипертензией, наблюдались более высокие (на 11-44%) плазменные концентрации ирбесартана после его однократного приема, однако на фоне курсового приема ирбесартана у женщин и мужчин не наблюдалось различий в накоплении ирбесартана или в его T_1/2. Не наблюдалось связанных с полом различий в клинической эффективности ирбесартана.

У пациентов пожилого возраста без артериальной гипертензии (мужчин и женщин) (65-80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени AUC и C_max в плазме крови были приблизительно на 20-50% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет), однако T_1/2 у пациентов молодого и пожилого возраста были сопоставимыми. Не наблюдалось значимых, связанных с возрастом, различий клинической эффективности ирбесартана.

У пациентов негроидной расы с нормальными значениями АД AUC и T_1/2 ирбесартана были приблизительно на 20-25% выше, чем у пациентов европеоидной расы с нормальными значениями АД, однако C_max ирбесартана у них была практически одинаковой.

У пациентов с почечной недостаточностью (независимо от ее степени тяжести) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика ирбесартана существенно не изменяется. Ирбесартан не удаляется из крови с помощью гемодиализа.

У пациентов с печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени легкой или средней степени тяжести фармакокинетика ирбесартана значительно не изменяется.

Исследования эффективности и безопасности ирбесартана у детей не проводились.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется, C_max в крови достигается через 6-12 ч после его приема. Абсолютная биодоступность составляет 64-90%. Прием пищи не нарушает абсорбцию амлодипина.

Распределение

V_d амлодипина составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, связывание амлодипина, находящегося в системном кровотоке, с белками плазмы составляет приблизительно 97.5%.

Метаболизм и выведение

Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

T_1/2 из плазмы крови составляет приблизительно 35-50 ч при приеме 1 раз/сут. Почками выводится 10% неизмененного амлодипина и 60% его метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У людей пожилого и более молодого возраста время достижения C_max амлодипина в крови является одинаковым. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к уменьшению, в результате этого увеличивается AUC и T_1/2.

У детей 6-12 лет и подростков 13-17 лет клиренс амлодипина при приеме препарата внутрь составлял 22.5 и 27.4 л/ч, соответственно, у мальчиков и 16.4 и 21.3 л/ч, соответственно, у девочек. Наблюдалась большая вариабельность системной экспозиции амлодипина у разных детей и подростков. Данные, полученные по применению препарата у детей младше 6 лет, являются ограниченными.

Как и у других блокаторов медленных кальциевых каналов, при печеночной недостаточности возможно увеличение T_1/2 амлодипина.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (во всех возрастных группах) наблюдалось увеличение AUC и T_1/2.

Фармакокинетика при применении комбинации ирбесартан/амлодипин у взрослых

Одновременный прием ирбесартана и амлодипина в виде фиксированных комбинаций в таблетках или в виде свободных комбинаций не оказывал влияния на фармакокинетику каждого из активных веществ этой комбинации.

Три фиксированные комбинации доз ирбесартана и амлодипина (150 мг/10 мг, 300 мг/5 мг и 300 мг/10 мг) являются биоэквивалентными свободным комбинациям доз (150 мг/10 мг, 300 мг/5 мг и 300 мг/10 мг), как в отношении скорости, так и в отношении степени абсорбции.

При приеме по отдельности или одновременно в дозах 300 мг и 10 мг время до достижения медиан C_max ирбесартана и амлодипина в плазме крови остается неизмененным, то есть, 0.75-1 ч и 5 ч после приема, соответственно. Аналогично C_max и AUC ирбесартана и амлодипина при приеме по отдельности или одновременно в дозах 300 мг и 10 мг находятся в одинаковых диапазонах, в результате чего при совместном приеме относительная биодоступность ирбесартана составляет 95%, а амлодипина - 98%.

Среднее значение T_1/2 для ирбесартана и амлодипина, принятых по отдельности или в комбинации, является практически одинаковым: 17.6 ч против 17.7 ч для ирбесартана и 58.5 ч против 52.1 ч для амлодипина. Выведение ирбесартана и амлодипина не изменяется при их приеме по отдельности или совместно.

Фармакокинетика ирбесартана и амлодипина была линейной при применении ирбесартана в дозах от 150 мг до 300 мг и амлодипина в дозах от 5 мг до 10 мг.

Фармакокинетика при применении комбинации ирбесартан/амлодипин у детей

Отсутствует какая-либо информация по применению фиксированной комбинации ирбесартана и амлодипина у детей.

Частота нежелательных явлений/реакций (НЯ/НР), о которых сообщалось в клинических исследованиях по применению комбинации с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина (клинические исследования I-ADD, I-СОМВINЕ и I-COMBO), в клинических исследованиях по применению ирбесартана и при его постмаркетинговом применении, а также в клинических исследованиях по применению амлодипина, определялась по классификации ВОЗ следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%), частота неизвестна - по имеющимся данным нельзя оценить частоту встречаемости НЯ/НР.

Частота HP, о которых сообщалось при постмаркетинговом применении препарата, определялась как "частота неизвестна", т.к. сведения об этих HP поступали из спонтанных сообщений, без указания количества пациентов, принимавших препарат.

В клинических исследованиях по сравнению комбинацией с фиксированными дозами ирбесартан/амлодипин с монотерапией ирбесартаном или амлодипином виды и частота возникающих во время лечения нежелательных явлений, возможно, связанных с изучаемым лечением, были подобны таковым, которые наблюдались в проведенных ранее клинических исследованиях или в постмаркетинговых сообщениях при монотерапии ирбесартаном и амлодипином. Наиболее часто встречающимся НЯ были периферические отеки, главным образом, связанные с амлодипином.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся во время лечения и, возможно, связанные с исследуемым препаратом в клинических исследованиях ирбесартана/амлодипина (I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO)

Фиксированная комбинация ирбесартан/амлодипин

Общие реакции: часто - периферические отеки, отеки; нечасто - астения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия; нечасто - синусовая брадикардия, чрезмерное снижение АД.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - парестезия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - отечность десен; нечасто - тошнота, боли в верхней части живота, запор.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия; нечасто - азотемия, гиперкреатинемия.

Со стороны половой системы: нечасто - эректильная дисфункция.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперкалиемия.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - тугоподвижность суставов, артралгия, миалгия.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении ирбесартана в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) и при его постмаркетинговом применении

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции повышенной чувствительности (аллергические реакции).

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - гиперкалиемия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; частота неизвестна - тиннитус.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль*; нечасто - ортостатическое головокружение.

* частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто".

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция; частота неизвестна - лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота/рвота, боли в верхней части живота, нарушения со стороны языка, глоссодиния (ощущение жжения и болезненности в языке); нечасто - диарея, диспепсия, изжога; частота неизвестна - дисгевзия (извращение вкуса).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - желтуха, повышение показателей функциональных печеночных проб, гепатит.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - нарушение функции почек, включая отдельные случаи почечной недостаточности у пациентов с факторами риска ее развития.

Со стороны половой системы: нечасто - эректильная дисфункция.

Общие реакции: часто - повышенная утомляемость*, отеки; нечасто - боли в грудной клетке; частота неизвестна - астения.

* частота встречаемости повышенной утомляемости в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто".

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - падения.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении амлодипина в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO)

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, лабильность настроения.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль*, сонливость; нечасто - гипестезия, парестезия, тремор, извращения вкуса, синкопальные состояния; очень редко - периферическая невропатия.

* частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-СОМВО была оценена как "нечасто".

Со стороны органа зрения: нечасто - зрительные расстройства.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже с чувством жара, покраснение кожных покровов*; нечасто - чрезмерное снижение АД; очень редко - инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия), васкулит.

* частота встречаемости покраснения кожных покровов в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто".

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - одышка, ринит; очень редко - покашливание.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе, глоссодиния, глоссит; нечасто - диспепсия, рвота, изменение ритма дефекации, сухость слизистых оболочек полости рта; очень редко - панкреатит, гастрит, гиперплазия десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит, желтуха и повышение активности печеночных ферментов (главным образом, связанное с холестазом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - контактный дерматит; нечасто - кожная сыпь, зуд, пурпура, повышенное потоотделение, изменение пигментации кожи (появление обесцвеченных участков кожи), алопеция; очень редко - ангионевротический отек, многоформная эритема, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, мышечные судороги, миалгия, боли в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - увеличение частоты мочеиспускания, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия.

Со стороны половой системы: нечасто - импотенция, гинекомастия.

Общие реакции: часто - повышенная утомляемость, отеки*, периферические отеки; нечасто - боли в грудной клетке, астения, чувство недомогания, боли; редко - отеки лица.

* по данным исследований I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO частота встречаемости отеков: "нечасто".

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела.

повышенная чувствительность к ирбесартану, амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также к вспомогательным веществам препарата; кардиогенный шок; клинически значимый аортальный стеноз; нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала); беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²); одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

С осторожностью:

У пациентов с гиповолемией и гипонатриемией, возникающих, например, при интенсивном лечении диуретиками, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте.

У пациентов, у которых функция почек зависит от активности РААС (таких как пациенты с артериальной гипертензией со стенозом почечной артерии одной или обеих почек, пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA), лечение лекарственными препаратами, влияющими на РААС, ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии и редко - острой почечной недостаточности и/или смертью, риск развития которых нельзя исключить и при приеме АРА II, включая ирбесартан).

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации NYHA неишемической этиологии (из-за содержания в составе препарата амлодипина, применение которого у таких пациентов ассоциировалось с увеличением сообщений о развитии отека легких по сравнению с приемом плацебо, несмотря на отсутствие различий в частоте прогрессирования сердечной недостаточности).

У пациентов с печеночной недостаточностью (риск увеличения T_1/2 амлодипина).

У пациентов с почечной недостаточностью и после трансплантации почки (из-за содержания в составе препарата ирбесартана, рекомендуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в крови); после недавней трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения ирбесартана).

У пациентов со стенозом аортального и митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (ГОКМП).

У пациентов с ИБС и/или клинически значимым атеросклерозом сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических расстройств, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и инсульта).

У пациентов с СССУ (из-за содержания в составе препарата амлодипина).

Беременность

Отсутствуют достаточные по объему и хорошо контролируемые исследования применения препарата Апроваск у беременных женщин. Воздействие на плод ингибиторов АПФ, которые принимали беременные женщины во II и III триместрах беременности, вызывало повреждение и гибель развивающегося плода. Как любые другие лекарственные средства, которые непосредственно воздействуют на РААС, Апроваск противопоказан при беременности.

Апроваск не следует применять у женщин детородного возраста, не использующих эффективные методы контрацепции. В случае выявления беременности во время лечения препаратом Апроваск, следует как можно скорее прекратить его прием.

В доклинических исследованиях при пероральном введении беременным крысам с 0 по 20 день гестации ирбесартана в дозах ≥50 мг/кг массы тела/сут (что при пересчете на кг массы тела приблизительно эквивалентно максимальной рекомендованной дозе ирбесартана у человека [МРДИЧ], составляющей 300 мг/сут) у плодов крыс наблюдались преходящие эффекты (незначительное или умеренное расширение почечных лоханок, гидроуретер и/или отсутствие почечных сосочков). При пероральном введении ирбесартана в дозах ≥180 мг/кг массы тела/сут (приблизительно эквивалентных 4×МРДИЧ при пересчете на кг массы тела) беременным крысам с 0 по 20 день гестации у плодов крыс наблюдалось развитие подкожного отека. Т.к. эти нарушения развития не наблюдались при ограниченном пероральном введении ирбесартана в дозах 50, 150 и 450 мг/кг массы тела/сут беременным крысам с 6 по 15 день гестации, то они, по-видимому, являются поздними гестационными эффектами ирбесартана. У кроликов применение ирбесартана в дозе 30 мг/кг массы тела/сут ассоциировалось с материнской смертностью и абортированием. Выжившие самки, получавшие дозу, эквивалентную 1.5×МРДИЧ при пересчете на кг массы тела, имели незначительное увеличение резорбции плодов и, соответственно, уменьшение количества живых плодов в помете. Было установлено, что ирбесартан проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов. У крыс и кроликов не было выявлено тератогенного действия амлодипина.

Период грудного вскармливания

Апроваск противопоказан в период грудного вскармливания.

Противопоказан детям в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

Вследствие ингибирования РААС можно ожидать изменений в функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов, у которых функция почек зависит от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией со стенозом почечной артерии одной или обеих почек или пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса [по классификации NYHA]), лечение другими препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемией и редко с почечной недостаточностью и/или смертью. Нельзя исключить возможности возникновения такого эффекта при применении АРА II, включая ирбесартан.

Как и при приеме других блокаторов «медленных» кальциевых каналов, T_1/2 амлодипина увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени, а рекомендации по режиму его дозирования при нарушении функции печени не установлены. Поэтому препарат Апроваск должен применяться с осторожностью у таких пациентов.

Симптомы: при приеме взрослыми ирбесартана в дозах до 900 мг/сут установлено отсутствие токсичности.

Имеющиеся данные для амлодипина предполагают, что сильная передозировка может привести к выраженной периферической вазодилатации и, возможно, к развитию рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии выраженного и длительного чрезмерного снижения АД, вплоть до развития шока со смертельным исходом.

Лечение: пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим основные жизненно важные функции организма.

Отсутствует специальная информация по лечению передозировки ирбесартана. Предлагаемые меры при передозировке препарата Апроваск включают промывание желудка. Прием активированного угля здоровыми добровольцами сразу после или через 2 ч после приема внутрь 10 мг амлодипина показал незначительное уменьшение абсорбции амлодипина.

В связи с тем, что амлодипин характеризуется высокой степенью связывания с белками крови, а ирбесартан не выводится из организма при помощи гемодиализа, маловероятно, что при передозировке может быть полезен гемодиализ.

При тяжелой передозировке следует начать активный мониторинг сердечной деятельности и дыхания. Необходимо частое измерение АД. Клинически значимое снижение АД вследствие передозировки амлодипина требует активного поддержания сердечно-сосудистой деятельности, включая придание возвышенного положения конечностям. Следует контролировать ОЦК и диурез. Может потребоваться введение сосудосуживающих препаратов для восстановления сосудистого тонуса и АД (при условии отсутствия противопоказаний к их введению). В/в введение глюконата кальция может быть полезным в ликвидации последствий блокады кальциевых каналов.

Комбинация ирбесартана и амлодипина

На основании фармакокинетических исследований, в которых ирбесартан и амлодипин принимались по отдельности и в комбинации, отсутствовало фармакокинетическое взаимодействие между ирбесартаном и амлодипином.

Не проводилось исследований по лекарственному взаимодействию препарата Апроваск с другими лекарственными средствами.

Ирбесартан

На основании данных исследований in vitro не следует ожидать возникновения какого-либо взаимодействия с препаратами, метаболизм которых осуществляется при участии изоферментов: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4.

Ирбесартан преимущественно метаболизируется при участии изофермента CYP2C9, однако во время клинических исследований по взаимодействию, когда осуществлялся прием ирбесартана одновременно с варфарином, который метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, не наблюдалось значимого фармакокинетического взаимодействия.

Фармакокинетические показатели ирбесартана не изменяются при его одновременном применении с нифедипином и гидрохлоротиазидом.

Ирбесартан не изменяет фармакокинетику симвастатина, который метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, или дигоксина (субстрата Р-гликопротеина).

Комбинация препарата Апроваск с препаратами, содержащими алискирен, противопоказана у пациентов с сахарным диабетом или умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1.73 м² поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Ингибиторы АПФ: применение препарата Апроваск в сочетании с ингибиторами АПФ противопоказано пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендовано другим пациентам.

На основании опыта применения других лекарственных средств, влияющих на РААС, одновременное применение ирбесартана с препаратами калия; заменителями соли, содержащими калий; калийсберегающими диуретиками или другими, способными повышать содержание калия в плазме крови лекарственными средствами (гепарин), иногда может значительно увеличить сывороточную концентрацию калия, что требует тщательного наблюдения за содержанием калия в плазме крови у пациентов во время лечения.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией (вследствие приема диуретиков) или с нарушением функции почек одновременное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 совместно с АРА II, включая ирбесартан, может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих АРА II и НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Литий: на фоне совместного применения ирбесартана с препаратами лития было описано повышение концентрации лития в плазме крови и токсическое действие лития. У пациентов, принимающих ирбесартан совместно с препаратами лития, следует контролировать концентрации лития в плазме крови.

Амлодипин

Амлодипин безопасно сочетался с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, альфа-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Данные исследований in vitro с человеческой плазмой крови показали, что амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы дигоксина, фенитоина, варфарина или индометацина.

Циметидин: одновременный прием амлодипина и циметидина не нарушал фармакокинетику амлодипина.

Грейпфрутовый сок: одновременный прием 240 мг грейпфрутового сока с одной дозой амлодипина 10 мг у 20 здоровых добровольцев не оказывал достоверного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил: при одновременном применении амлодипина и силденафила каждый из препаратов независимо проявлял свое снижающее АД действие.

Аторвастатин: одновременный курсовой прием амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг приводил к недостоверным изменениям фармакокинетических показателей аторвастатина в состоянии достижения C_ss.

Дигоксин: одновременный прием амлодипина с дигоксином не изменял концентрацию дигоксина в сыворотке крови или почечный клиренс дигоксина у здоровых добровольцев.

Варфарин: одновременный прием амлодипина не изменял протромбиновое время при приеме варфарина.

Циклоспорин: фармакокинетические исследования с циклоспорином продемонстрировали, что амлодипин не оказывает достоверного воздействия на фармакокинетику циклоспорина.

Такролимус: при одновременном применении такролимуса и амлодипина возможно увеличение концентрации такролимуса в плазме крови. Необходимо контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию его дозы.

Симвастатин: одновременное применение амлодипина с симвастатином может увеличивать экспозицию симвастатина, по сравнению с терапией симвастатином. При одновременном применении симвастатина и амлодипина необходимо ограничить суточную дозу симвастатина до 20 мг.

Чрезмерное снижение АД: пациенты с гиповолемией и гипонатриемией

Ирбесартан редко вызывал чрезмерное снижение АД у пациентов с артериальной гипертензией без другой сопутствующей патологии. Как и при приеме ингибиторов АПФ, может ожидаться чрезмерное снижение АД с соответствующей симптоматикой у пациентов с гиповолемией и гипонатриемией, к которым относятся пациенты, которым проводится интенсивная диуретическая терапия, и/или пациенты с ограничениями в потреблении поваренной соли или пациенты, находящиеся на гемодиализе. Гипонатриемию и гиповолемию следует скорректировать перед началом лечения препаратом Апроваск или следует рассмотреть вопрос о применении препарата в более низких начальных дозах.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса (по классификации NYHA) неишемической этиологии амлодипин ассоциировался с увеличением сообщений об отеке легких, несмотря на отсутствие достоверного различия в частоте прогрессирования сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.

Печеночная недостаточность

Как и при приеме других блокаторов медленных кальциевых каналов, T_1/2 амлодипина увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени, а рекомендации по режиму его дозирования при нарушении функции печени не установлены. Поэтому препарат Апроваск следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Гипертонический криз

Безопасность и эффективность препарата Апроваск при гипертоническом кризе не установлены.

Влияние на функцию почек

Вследствие ингибирования РААС можно ожидать изменений в функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов, у которых функция почек зависит от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией со стенозом почечной артерии одной или обеих почек или пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса [по классификации NYHA]), лечение другими препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемией и редко с почечной недостаточностью и/или смертью. Нельзя исключить возможности возникновения такого эффекта при применении АРА II, включая ирбесартан.

Двойная блокада РААС при сочетании препарата Апроваск с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, и с ингибитором АПФ

Двойная блокада РААС при применении комбинации препарата Апроваск с ингибитором АПФ или с алискиреном не рекомендуется, т.к. имеется повышенный риск развития резкого снижения АД, гиперкалиемии и нарушения функции почек.

У пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (с СКФ <60 мл/мин/1.73 м² поверхности тела) применение препарата Апроваск в комбинации с алискиреном противопоказано.

Пациентам с диабетической нефропатией противопоказано применение препарата Апроваск в сочетании с ингибиторами АПФ.

Применение у пациентов пожилого возраста

В клинических исследованиях не наблюдалось какого-либо различия в эффективности или безопасности ирбесартана у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность у детей на настоящий момент не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Апроваск на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, не изучалось. Однако, исходя из фармакодинамических свойств, влияние препарата Апроваск на эту способность маловероятно. В случае возникновения головокружения, вертиго, слабости управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не рекомендуется.