Инструкция по применению - Феморикс

Лечения взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим РС.

Терифлуномид - иммуномодулирующее средство, обладающее противовоспалительными свойствами. Точный механизм его действия при рассеянном склерозе (РС) до конца не изучен, но может быть обусловлен уменьшением количества циркулирующих лимфоцитов. Терифлуномид, селективно и обратимо подавляя активность дигидрооротатдигидрогеназы (ДГОДГ) - ключевого митохондриального фермента, необходимого для синтеза пиримидина de novo, тем самым блокирует пролиферацию активированных Т- и В-лимфоцитов, вовлеченных в патологические процессы при РС. Его цитотоксические эффекты распространяются только на клетки, использующие ДГОДГ для синтеза пиримидина, т.е. на активированные, пролиферирующие клетки, и не распространяются на медленно делящиеся клетки кроветворной системы, которые используют "запасной" путь образования пиримидина без участия ДГОДГ. При этом пул таких клеток не снижается, благодаря чему сохраняется защитный иммунитет. Поэтому действие терифлуномида чаще определяют не как иммуносупрессивное, хотя формально он относится к этой группе, а как иммуномодулирующее, селективно подавляющее клональную экспансию аутосенсибилизированных клеток.

Терифлуномид изменяет течение РС. У пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим РС он уменьшает частоту рецидивов, снижает риск нарастания инвалидизации (при условии применения в высокой дозировке), а также активность болезни (общий объем поражений) на уровне головного мозга.

Среднее время достижения Cmax в плазме составляет от 1 до 4 ч после многократного перорального введения. Фармакокинетика линейная, биодоступность высокая (приблизительно 100%). Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида.

Согласно средним прогнозированным фармакокинетическим параметрам, вычисленным по результатам анализа популяционной фармакокинетики с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с РС, равновесная концентрация достигается медленно (примерно в течение 100 дней до достижения 95% равновесной концентрации), а рассчитанное отношение кумуляции AUC составляет примерно 34.

Терифлуномид практически полностью связывается с белками плазмы (> 99%), вероятно, с альбумином, и преимущественно распределяется в плазме. Объем распределения после однократного в/в введения низкий (11 л).

Умеренно метаболизируется и является единственным компонентом, определяемым в плазме. Выводится в неизмененном виде через ЖКТ, в основном с желчью. В течение 21 дня 60,1% введенной дозы выводится с калом (37,5%) и мочой (22,6%). Период полувыведения после многократного приема - 19 дней. После однократного в/в введения общий клиренс терифлуномида из организма составил 30,5 мл/ч.

Выведение терифлуномида из кровотока при необходимости может быть ускорено назначением перорально колестирамина (4 или 8 г 3 раза/день) или активированного угля (50 г 2 раза/день). При этом плазменная концентрация снижается более чем на 98% в течение 11 дней после начала процедуры элиминации. Действие колестирамина более быстрое, чем активированного угля.

Терифлуномид - основной метаболит лефлуномида. Информация о профиле безопасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом может быть использована при назначении терифлуномида пациентам с РС.

На фоне терапии терифлуномидом отмечались нетяжелые нежелательные явления со стороны ЖКТ, истончение волосяного покрова, повышение уровня печеночных трансаминаз. В целом диарея, тошнота и алопеция носили легкий или умеренный характер, проходили быстро и изредка приводили к прекращению терапии. Частота злокачественных новообразований и серьезных инфекций была сопоставима в группах терифлуномида и плацебо.

Нежелательные реакции, отмеченные при приеме терифлуномида в дозе 14 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых исследований

Инфекционные осложнения: очень часто - грипп, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочеполовых путей, ларингит, микоз стоп; часто - бронхит, синусит, фарингит, цистит, вирусный гастроэнтерит, герпес ротовой полости, инфекции пародонта.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - нейтропения (менее чем на 15% от исходного уровня), нечасто - анемия, тромбоцитопения легкой степени.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергическая реакция легкой степени.

Психические нарушения: часто - тревога.

Со стороны нервной системы: очень часто - парестезия; часто - пояснично-крестцовый радикулит, заболевания запястного канала, гиперестезия, невралгия, периферическая нейропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - интерстициальные заболевания легких (только на основании информации о профиле безопасности лефлуномида).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - рвота, зубная боль; очень редко - панкреатит (только на основании информации о профиле безопасности лефлуномида).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, часто - сыпь, угревая сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - мышечно-скелетные боли, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы: часто - меннорагия.

Лабораторные показатели: очень часто - увеличение уровня АЛТ; часто - увеличение уровня гаммаглутамилтрансферазы, АСТ, уменьшение массы тела, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества лейкоцитов.

- Гиперчувствительность;

- Тяжелая форма печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью);

- Беременность (перед началом терапии терифлуномидом необходимо исключить беременность), кормление грудью;

- Женщины с сохраненным детородным потенциалом, не использующие надежные методы контрацепции, и при плазменной концентрации терифлуномида выше 0,02 мг/л;

- Тяжелый иммунодефицит (например, СПИД);

- Тяжелое нарушение костномозгового кроветворения, включая клинически значимую анемию, лейкопению, нейтропению или тромбоцитопению;

- Тяжелая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа;

- Тяжелые активные инфекции;

- Тяжелая гипопротеинемия;

- Возраст до 18 лет.

Беременность. Данные о применении терифлуномида беременными женщинами ограничены. Исследования на животных продемонстрировали его репродуктивную токсичность. Поэтому он не рекомендован беременным. Беременным женщинам следует прибегнуть к процедуре ускоренного выведения для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме.

Женщинам детородного возраста до начала лечения необходимо оценить возможный серьезный потенциальный риск для плода и использовать эффективные средства контрацепции в период лечения терифлуномидом, а также после прекращения терапии до достижения его концентрации в плазме не более 0,02 мг/л (обычно период составляет 8 мес). В случае задержки менструации на фоне приема терифлуномида необходимо выполнить тест на беременность, при положительном его результате - обсудить с врачом все риски, связанные с беременностью, проверить остаточную концентрацию терифлуномида. Если она превышает 0,02 мг/л, рекомендуется повторить процедуру ускоренной элиминации.

Женщинам, стремящимся к беременности, следует воспользоваться процедурой ускоренного выведения для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме.

Применение у мужчин. Риск эмбриофетальной токсичности в результате приема терифлуномида отцом ребенка считается низким.

Фертильность. Результаты исследований на животных не выявили какого-либо влияния терифлуномида на фертильность. Несмотря на отсутствие данных для людей, воздействие на мужскую и женскую фертильность маловероятно.

Грудное вскармливание. Исследования на животных продемонстрировали выделение терифлуномида в грудное молоко. Неизвестно, попадает ли это ЛС в грудное молоко у женщин. Учитывая, что многие ЛС проникают в грудное молоко, а также вероятность развития серьезных нежелательных реакций, связанных с действием терифлуномида, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема терифлуномида с учетом степени его необходимости для матери.

Категория действия на плод по FDA - С

Информации по передозировке или интоксикации терифлуномидом у человека нет. Терифлуномид в дозе 70 мг/сут в течение 14 дней хорошо переносился здоровыми людьми. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности терифлуномида при приеме пациентами с РС.

В случае существенной передозировки или токсичности для ускоренного выведения рекомендуется колестирамин или активированный уголь

Фармакокинетические взаимодействия других ЛС с терифлуномидом

Основным путем биотрансформации терифлуномида является гидролиз, менее значимым - окисление. Одновременное длительное применение (600 мг 1 раз/день в течение 22 дней) рифампицина (индуктора изофермента CYP2B6, 2С8, 2С9, 2С19, ЗА), а так же индуктора белков-переносчиков, Р-гликопротеина и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP) и терифлуномида (разовая доза 70 мг) приводили к снижению эффектов терифлуномида приблизительно на 40%. Рифампицин и другие известные индукторы CYP и белков-переносчиков (такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой продырявленный) следует назначать с осторожностью на фоне терапии терифлуномидом.

Колестирамин или активированный уголь. Одновременный прием не рекомендован, поскольку приводит к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение.

Фармакокинетические взаимодействия терифлуномида с другими ЛС

Субстраты CYP2C8. Терифлуномид действует как ингибитор изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому ЛС, метаболизируемые изоферментом CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон), на фоне терифлуномида следует применять с осторожностью из-за увеличения средних значений Cmax и AUC0-24 этих ЛС.

Субстраты изофермента CYP1A2. После многократного приема терифлуномида наблюдалось снижение средних значений Сmах и AUC кофеина (субстрата изофермента CYP1A2), что позволяет предположить, что терифлуномид может быть слабым индуктором CYP1A2 in vivo. Поэтому ЛС, метаболизм которых опосредуется CYP1A2 (дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), должны применяться с осторожностью на фоне лечения терифлуномидом из-за возможного снижение их эффективности.

Варфарин. Повторные дозы терифлуномида не оказывали влияния на фармакокинетику S-варфарина. Это свидетельствует, что терифлуномид не является ни ингибитором, ни индуктором изофермента CYP2C9. Однако при одновременном применении терифлуномида и варфарина отмечалось снижение на 25% максимального МНО по сравнению с таковым на фоне приема только варфарина. Поэтому при одновременном приеме варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательный текущий и последующий мониторинг MHO.

Пероральные контрацептивны. После многократного приема терифлуномида отмечалось увеличение среднего значения Сmах и AUC0-24 для этинилестрадиола и левоногрестрела. Хотя такое взаимодействие терифлуномида не должно оказать неблагоприятного влияния на эффективность пероральных контрацептивов, следует учитывать их тип или дозу при одновременном назначении с терифлуномидом.

Субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОАЗ). Повторные дозы терифлуномида увеличивали Сmах и AUC цефаклора. Это свидетельствует, что терифлуномид является ингибитором ПОАЗ in vivo. Следовательно, необходимо проявлять осторожность при назначении терифлуномида совместно с субстратами ПОАЗ (такими как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин).

Субстраты BCRP и/или транспортирующих органические анионы полипептидов В1 и ВЗ (ОАТР1В1/ВЗ). Введение повторных доз терифлуномида увеличивало значения Сmах и AUC розувастатина (субстрата ОАТР1В1 и BCRP), что не влияло на активность ГМГ-КоА-редуктазы. При совместном приеме с терифлуномидом дозу розувастатина рекомендуется уменьшить на 50%. Другие субстраты BCRP (например, метотрексат, топотекан, сульфазалин, даунорубицин, доксорубицин) и семейства ОАТР, особенно ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин), одновременно с терифлуномидом следует назначать с осторожностью. У пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг на признаки и симптомы избыточного воздействия ЛС и при необходимости уменьшать их дозу.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с РС. До начала лечения у пациента следует оценить АД и активность АЛТ, сделать общий анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Во время лечения терифлуномидом следует регулярно контролировать АД и активность AJIT. В случае появления во время лечения новых симптомов и признаков (например, инфекции) необходимо выполнить общий анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Терифлуномид медленно выводится из плазмы: его концентрация в плазме достигает значений ниже 0,02 мг/л в среднем за 8 мес, хотя из-за индивидуальных отклонений в выведении ЛС этот процесс может продолжаться до 2 лет. Выведение можно ускорить посредством описанных выше процедур с применением колестирамина или активированного угля: в течение 11 дней концентрация терифлуномида в плазме снижается более чем на 98%. Процедура ускоренного выведения может быть использована в любое время после прекращения приема терифлуномида.

Пациенты старшей возрастной группы

Необходимо назначать с осторожностью пациентам в возрасте 65 лет и старше в связи с недостаточным количеством данных об эффективности и безопасности терифлуномида в данной возрастной группе.

Детская популяция

Безопасность и эффективность терифлуномида у детей в возрасте от 10 до 18 лет не установлена. Детям в возрасте до 10 лет терифлуномид для лечения РС не назначается.

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, не находящимся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, находящиеся на гемодиализе, не принимали участия в клинических исследованиях. Терифлуномид этой группе пациентов противопоказан.

Влияние на печень

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью терифлуномид противопоказан.

У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение активности ферментов печени. Эти нежелательные реакции происходили в основном в первые 6 мес лечения. Необходимо контролировать активность печеночных ферментов перед началом терапии терифлуномидом, затем каждые 2 нед в течение первых 6 мес лечения и каждые 8 нед впоследствии или при появлении клинических признаков и симптомов, указывающих на нарушение функции печени (таких как тошнота, рвота, боль в брюшной полости, утомляемость, потеря аппетита, желтуха и/или потемнение мочи). Для АЛТ допустимо повышение уровня, кратное 2-3 ВГН, при этом мониторинг должен проводиться еженедельно. Терапию терифлуномидом следует прекратить при подозрении на поражение печени. Необходимость прекращения терапии рассматривается при подтвержденном повышении активности печеночных ферментов более чем в 3 раза от ВГН. Пациенты с заболеваниями печени в анамнезе входят в группу риска, в которой следует тщательно мониторировать симптомы поражения печени.

Терифлуномид с осторожностью назначают пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Гипопротеинемия

Трифлуномид в высокой степени связывается с белками, преимущественно с альбумином. У пациентов с гипопротеинемией концентрация несвязанного терифлуномида в плазме крови может повышаться (например, при нефротическом синдроме), поэтому его не следует назначать таким пациентам.

Артериальное давление

На фоне применения терифлуномида может отмечаться повышение АД, его уровень следует измерить перед началом лечения и периодически контролировать впоследствии. В случае повышения АД необходимо проводить соответствующую антигипертензивную терапию до и на фоне лечения терифлуномидом.

Инфекции

Пациенты с активными или хроническими инфекциями не должны начинать лечение терифлуномидом до полного выздоровления. В плацебо-контролируемых исследованиях не отмечено повышения частоты серьезных инфекций при приеме терифлуномида. Однако, учитывая его иммуномодулирующий эффект, при развитии у пациента серьезной инфекции следует рассмотреть необходимость приостановки терапии, а перед ее возобновлением - оценить возможные преимущества и риски. В связи с длительным периодом полувыведения в случае необходимости можно ускорить элиминацию терифлуномида с помощью колестирамина или активированного угля.

Безопасность терифлуномида у лиц с латентной туберкулезной инфекцией неизвестна. Скрининг на туберкулез в клинических исследованиях систематически не проводился. Пациентам, имеющим позитивный тест на туберкулез на скрининге, перед началом приема терифлуномида необходимо пройти соответствующее лечение.

Респираторные реакции

В клинических исследованиях терифлуномида случаев интерстициальных заболеваний легких не зафиксировано. Однако о подобных потенциально фатальных заболеваниях сообщалось при изучении профиля безопасности лефлуномида, активным метаболитом которого является терифлуномид. Поэтому при терапии терифлуномидом могут развиться интерстициальные заболевания легких, их риск повышен у пациентов, у которых такие заболевания развивалась на фоне лечении лефлуномидом. Легочные симптомы, такие как постоянный кашель и одышка, могут стать причиной прекращения терапии и проведения дальнейшего обследования.

Гематологические эффекты

Наблюдается уменьшение количества белых клеток крови менее чем на 15% от исходного уровня. В качестве меры предосторожности необходимо сделать общий клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов перед началом терапии и на фоне лечения при появлении определенных симптомов и признаков (например, при инфекциях). У пациентов с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушенной функцией костного мозга или имеющих риск супрессии костномозгового кроветворения, риск гематологических заболеваний на фоне терапии терифлуномидом повышен. В случае развития указанных нежелательных реакций необходимо рассмотреть возможность применения процедуры ускоренного выведения терифлуномида для уменьшения его концентрации в плазме.

В случаях выраженных гематологических реакций, включая панцитопению, прием терифлуномида и любой другой миелосупрессивной терапии следует прекратить и рассмотреть целесообразность проведения процедуры ускоренного выведения.

Кожные реакции

В клинических исследованиях терифлуномида случаев тяжелых кожных реакций не зафиксировано, однако у пациентов, прошедших лечение лефлуномидом, были отмечены редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза.

При появлении язвенного стоматита на фоне терифлуномида его прием следует прекратить. Если кожные и/или слизистые нарушения вызывают подозрения о серьезной генерализированной кожной реакции (синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз - синдром Лайелла), прием терифлуномида (и любых других возможно связанных препаратов) необходимо прекратить, а также немедленно начать процедуру его ускоренной элиминации. В таких случаях пациентам не следует вновь назначать терифлуномид.

Периферическая нейропатия

У пациентов, принимавших терифлуномид, были зафиксированы случаи периферической нейропатии. После прекращения приема препарата выраженность нежелательной реакции у большинства пациентов уменьшалась. Однако у одних пациентов симптомы периферической нейропатии исчезали полностью, а у других оставались. Если пациент, принимавший терифлуномид, имеет подтвержденную периферическую нейропатию, следует рассмотреть возможность прекращения терапии и проведение процедуры ускоренного выведения.

Вакцинация

В клинических исследованиях пациенты, принимавшие терифлуномид, имели нормальный иммунный ответ на сезонные вакцины от гриппа, соответствующий нормальному ответу на бустерную вакцинацию. Достигался титр антител, достаточный для серопротекции. Данных об эффективности и безопасности первичной вакцинации против неопатогенов нет. Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования, поэтому его следует избегать.

Иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапия

Поскольку терифлуномид является активным метаболитом лефлуномида, их совместный прием не рекомендован. Совместный прием с антинеопластическими или иммуносупрессивными ЛС, используемыми для лечения РС, не изучался. Исследования безопасности, в которых терифлуномид одновременно вводился с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом на протяжении одного года, не выявили проблем с безопасностью, но наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций в сравнении с монотерапией терифлуномидом. Безопасность этой комбинации при длительном приеме для лечения РС не исследовалась.

Переход на или с терифлуномида

На основании клинических данных об одновременном приеме терифлуномида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом можно утверждать, что нет никакой необходимости в периоде ожидания при начале терапии терифлуномидом после интерферона бета или глатирамера ацетата или при начале терапии интерфероном бета или глатирамера ацетатом после терифлуномида.

В связи с длительным периодом полувыведения натализумаба при начале терапии терифлуномидом в течение 2-3 мес после прекращения приема натализумаба может произойти одновременная экспозиция и, следовательно, одновременное воздействие этих ЛС на иммунную систему. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии натализумабом на терифлуномид.

С учетом периода полувыведения финголимода для элиминации из организма его циркулирующих метаболитов необходим 6-недельный интервал без терапии. После прекращения приема финголимода для возвращения количества лимфоцитов к норме требуется от 1 до 2 мес. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии финголимодом на терифлуномид. Это может привести к сочетанному воздействию на иммунную систему.

Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами

Терифлуномид не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или пользоваться механизмами. Однако при возникновении нежелательных явлений со стороны нервной системы, например головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.