Résumé des caractéristiques du médicament - ARTOXAN

Elles procèdent de l'activité anti-inflammatoire du ténoxicam, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donne lieu et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoires actuellement disponibles.

Elles sont limitées chez l'adulte et l'enfant à partir de 15 ans au :

Traitement symptomatique au long cours :

des rhumatismes inflammatoires chroniques notamment polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante ou syndromes apparentés, tel que le syndrome de Fiessinger - Leroy - Reiter et rhumatisme psoriasique ;

de certaines arthroses douloureuses et invalidantes.

Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës des :

rhumatismes abarticulaires, tels que périarthrites scapulo-humérales, tendinites, bursites ;

affections aiguës post traumatiques de l'appareil locomoteur ;

arthroses ;

lombo-radiculalgies sévères.

Le ténoxicam est un anti-inflammatoire non stéroïdien du groupe des oxicams.

Activité anti-inflammatoire, activité antalgique, activité anti-pyrétique.

Activité inhibitrice sur la synthèse des prostaglandines.

Activité inhibitrice sur l'agrégation plaquettaire.

Absorption - Distribution

Le passage systémique du ténoxicam après administration rectale, par rapport à celui des formes orales de ténoxicam est de l'ordre de 80 ± 14 %. Il est fixé dans une proportion de 99,2 % aux protéines plasmatiques.

La valeur des concentrations plasmatiques augmente proportionnellement avec la dose administrée, jusqu'à 40 mg.

La demi-vie d'élimination du ténoxicam est de l'ordre de 70 heures.

En administration prolongée, à la dose de 20 mg par jour, le niveau d'équilibre est atteint après 15 jours.

Les taux plasmatiques observés après un an de traitement sont équivalents à ceux observés après 15 jours de traitement.

Métabolisme - Excrétion

Le ténoxicam est éliminé en quasi-totalité après métabolisation: le métabolite le plus important est le dérivé 5' hydroxylé sur le noyau pyridine dont l'élimination est principalement urinaire (28 % de la dose administrée).

Une faible partie de ce métabolite est éliminée après glucuro-conjugaison. Un second métabolite biliaire a été identifié, représentant 17 % de la dose administrée. Il est glucuro-conjugué en position C₇ ou C₈ du cycle thiényl.

L'insuffisance rénale et la cirrhose hépatique ne modifient pas notablement la pharmacocinétique du ténoxicam, sauf la fixation protéique qui peut être abaissée.

Les données obtenues chez le sujet âgé n'ont pas montré de modifications des paramètres pharmacocinétiques, par rapport aux résultats obtenus chez le sujet jeune.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé .

Les effets indésirables sont présentés selon la classification par système-organe et suivant leur fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée: anémie, agranulocytose, leucopénie, thrombopénie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité telles que dyspnée, asthme (chez certains sujets allergiques à l'aspirine et aux autres AINS), réactions anaphylactiques, dont angio-œdème

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu Fréquent : diminution de l'appétit

Affections psychiatriques

Peu fréquent: trouble du sommeil

Fréquence indéterminée : état confusionnel et hallucinations

Affections du système nerveux

Fréquent : étourdissement, céphalée

Fréquence indéterminée : paresthésie et somnolence

Affections oculaires

Fréquence indéterminée: troubles visuels (tels que troubles de la vue et vision trouble)

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent: vertige

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée: insuffisance cardiaque

Peu fréquent : palpitations

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée : hypertension, vascularite

Affections gastro-intestinales

Celles-ci sont d'autant plus fréquentes que la posologie utilisée est élevée.

Fréquent : hémorragie, perforations gastro-intestinales, douleurs gastriques, épigastriques et abdominales dyspepsie, nausée

Peu fréquent : hémorragies gastro-intestinales (dont hématémèse et méléna), ulcère gastro-intestinal, troubles du transit (constipation, diarrhée), vomissement, ulcération de la bouche, gastrite, sécheresse de la bouche,

Fréquence indéterminée : œsophagite, flatulence, exacerbation de colite et maladie de Crohn

Très rare : pancréatite

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques (transaminases, phosphatases alcalines ou gamma GT),

Fréquence indéterminée : hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : prurit, érythème, exanthème, rash, urticaire

Très rare : effets indésirables cutanées graves : des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell ont été rapportés .

Fréquence indéterminée : éruption, réaction de photosensibilité, érythème pigmenté fixe

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : élévation de l'urémie et de la créatinémie

Fréquence indéterminée: Rétention hydrosodée avec possibilité d'œdème, insuffisance rénale aigue fonctionnelle, aggravation de l'insuffisance rénale préexistante.

Affections des organes de reproduction et du sein

Des cas isolés de stérilité féminine ont été rapportés avec les substances connues pour inhiber la synthèse de la cyclo-oxygénase et de la prostaglandine, y compris le ténoxicam.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : fatigue, œdème

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:

à partir du 6^ème mois de grossesse (au-delà de 24 semaines d'aménorrhée) ,

allergie avérée au ténoxicam et aux substances d'activité proche, telles qu'autres AINS, aspirine,

hypersensibilité à l'un des excipients,

ulcère gastro-duodénal en évolution, antécédents d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrente (au moins deux épisodes objectivés),

antécédents d'hémorragie ou de perforation gastro-intestinale, survenus au cours d'un traitement par AINS,

patient ayant développé des phénomènes d'asthme, de rhinite ou d'urticaire après administration de salicylés ou d'autres AINS,

hémorragies gastro-intestinales,

insuffisance cardiaque sévère,

insuffisance hépatique sévère,

insuffisance rénale sévère,

sigmoïdites et colites évolutives,

enfant de moins de 15 ans,

phénylcétonurie.

Grossesse

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter le déroulement de la grossesse et/ou le développement de l'embryon ou du fœtus.

Aspect malformatif : 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, après traitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moins de 1 %, à approximativement 1,5 %. Le risque paraît augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement. Chez l'animal, il a été montré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de la létalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certaines malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la phase d'organogénèse de la gestation.

Aspect fœtotoxique et néonatal : 2ème et 3ème trimestres

Au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à :

une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canal artériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale voire une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autant plus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle.

une atteinte fonctionnelle rénale :

- in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise en route de la diurèse fœtale): oligoamnios (le plus souvent réversible à l'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une exposition prolongée.

- à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peut persister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec un risque d'hyperkaliémie sévère retardée).

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

un allongement du temps de saignement du fait d'une action anti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faibles doses de médicament ;

une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de terme ou un accouchement prolongé.

En conséquence pour les doses supérieures à 100 mg/j :

Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être prescrit au cours des 24 premières semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus). Si ce médicament est administré chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de six mois, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la plus courte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

Au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus) : toute prise de ce médicament, même ponctuelle, est contre-indiquée. Une prise par mégarde au-delà de 24 semaines d'aménorrhée justifie une surveillance cardiaque et rénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de la molécule.

Allaitement

Les AINS passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite.

Fertilité

Le ténoxicam, comme tout médicament inhibiteur de la synthèse des cyclooxygénases et des prostaglandines, peut altérer la fertilité. Son utilisation n'est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir. Chez les femmes qui présentent des difficultés pour concevoir, ou chez lesquelles des investigations sur la fonction de reproduction sont en cours, un arrêt du traitement par le ténoxicam doit être envisagé.

En général, les symptômes de surdosage sont ceux des AINS tels que nausée et vomissement, douleur gastrique, saignements gastro-intestinaux, diarrhée, désorientation, excitation, acouphènes, atteinte hépatique, céphalée, somnolence, vision trouble et étourdissement. Des cas isolés plus graves ont été rapportés lors de l'ingestion de quantités très importantes (convulsions, coma, insuffisance rénale, arrêt cardiaque, hypothrombinémie et acidose métabolique).

Des antiacides et des inhibiteurs de la pompe à protons peuvent être administrés.

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

La dialyse ne libère pas nettement les AINS de la circulation sanguine

En cas de surdosage :

Transfert immédiat en milieu hospitalier spécialisé.

Evacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique.

Traitement symptomatique

Associations déconseillées

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.

+ Autres AINS (Y compris les salicylés à partir de 3 g/jour chez l'adulte)

Augmentation du risque ulcérogène et hémorragique digestif (synergie additive).

+ Héparines

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique (et biologique pour les héparines non fractionnées) étroite.

+ Lithium: décrit pour le diclofénac, le kétoprofène, l'indométacine, la phénylbutazone, le piroxicam.

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'anti-inflammatoire non stéroïdien.

+ Méthotrexate utilisé à des doses supérieures ou égales à 15 mg/semaine.

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Ticlopidine

Augmentation du risque hémorragique (synergie des activités antiagrégantes plaquettaires).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite (incluant le temps de saignement).

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté (diminution de la filtration glomérulaire par inhibition des prostaglandines rénales).

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Méthotrexate utilisé à des doses inférieures à 15 mg/semaine.

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pentoxifylline

Augmentation du risque hémorragique.

Renforcer la surveillance clinique et contrôle plus fréquent du temps de saignement.

+ Zidovudine

Risque de toxicité accrue sur la lignée rouge (action sur les réticulocytes) avec anémie sévère survenant 8 jours après l'introduction de l'AINS.

Contrôle de la NFS et du taux de réticulocytes 8 à. 15 jours après le début du traitement par l'AINS.

+ Bêta-bloquants par extrapolation, à partir de l'indométacine.

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).

+ Ciclosporine

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.

+ Dispositif intra-utérin

Risque (controversé) de diminution d'efficacité du dispositif intra-utérin.

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.