Résumé des caractéristiques du médicament - CEFABOL

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques du céfotaxime.

Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées:

aux infections sévères dues aux germes sensibles au céfotaxime, en particulier les septicémies, les endocardites et les méningites, à l'exclusion de celles à Listeria monocytogenes.

à la prophylaxie des résections endoscopiques de prostate.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 4 mg/l et R > 32 mg/l

CMI pneumocoque : S ≤ 0,5 mg/l et R > 2 mg/l (voie parentérale)

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium diphtheriae
Staphylococcus méti-S
Streptococcus
Streptococcus pneumoniae	15 - 35 %
Aérobies à Gram négatif
Borrelia burgdorferi
Branhamella catarrhalis
Citrobacter freundii	20 - 30 %
Citrobacter koseri
Enterobacter	20 - 40 %
Escherichia coli
Haemophilus
Haemophilus influenzae
Klebsiella	0 - 20 %
Morganella morganii
Neisseria y compris Neisseria meningitidis et Neisseria gonorrhoeae
Pasteurella multocida
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia
Salmonella
Serratia	20 - 30 %
Shigella
Yersinia
Anaérobies
Clostridium perfringens
Fusobacterium	15 - 20 %
Peptostreptococcus
Prevotella	15 - 20 %
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Entérocoques
Listeria
Staphylococcus méti-R *
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter baumannii
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Stenotrophomonas maltophilia
Anaérobies
Bacteroides fragilis
Clostridium difficile

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

Distribution

Concentration sérique

Chez l'adulte

Après injection de 1 g en I.V. directe, on obtient une concentration supérieure à 100µg/ml dès la 5^ème minute.

La perfusion de 1 g en 4 heures conduit à un taux sérique en plateau, voisin de 15µg/ml, à partir de la 2^ème heure.

Après injection de 1 g en I.M., le pic sérique, atteint à la 30^ème minute, est voisin de 24µg/ml.

Après injection de 500 mg par voie veineuse (en 15 minutes), on obtient une concentration maximale supérieure à 40 µg/ml au bout de 20 minutes.

Après injection de 500 mg en I.M., on obtient une concentration maximale de 12µg/ml à la 30^ème minute.

Les concentrations sériques maximales après injection IV de 15 mg/kg de céfotaxime ne varient pas significativement en tenant compte du degré de l'insuffisance rénale.

Chez l'enfant

Après administration chez l'enfant ou le nourrisson, de 25 mg/kg par voie I.M. ou I.V., les taux sériques sont, respectivement, de 25,3 ± 4,7 µg/ml au bout d'une demi-heure et de 53,3 ± 10,3 µg/ml au bout de 5 minutes.

Demi-vie d'élimination

Chez l'adulte

Elle est de l'ordre de :

40 min en I.V. 80 min en I.M.

La demi-vie d'élimination du céfotaxime est peu modifiée en cas d'insuffisance rénale. Par contre, celle du métabolite désacétyl-céfotaxime devient importante lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 5 ml/min.

Chez l'enfant

Elle est de l'ordre de 1 h environ par voie I.M. ou I.V.

Elle est environ deux fois plus élevée chez le nouveau-né à terme et jusqu'à 2 à 5 fois plus élevée chez le prématuré.

Diffusion humorale et tissulaire

Diffusion dans le liquide d'ascite non infecté de malades cirrhotiques :

après injection I.M. de 1 g toutes les 12 heures, les concentrations, variables d'un sujet à l'autre, atteignent leur maximum à la 2^ème heure.

Une heure après, le taux moyen est de 7,32 µg/ml. Deux heures après, le taux moyen est de 9,97 µg/ml.

Concentration dans le mucus bronchique :

les concentrations les plus élevées sont obtenues à la 3^ème heure en I.M. et dès la 2^ème heure en I.V.

Après 1 g en I.M., le taux moyen est de 1,20 µg/ml. Après 2 g en I.V., le taux moyen est de 2,20 µg/ml.

Concentrations moyennes maximales dans les crachats :

après 2 g en I.V. : 2,91 ± 2,08 µg/ml (à la 2^ème heure). après 1 g en I.M. : 1,33 ± 0,43 µg/ml (à la 4^ème heure).

Les taux moyens dans les tissus bronchique et pulmonaire

une heure après une dose de 2 g I.V., ont été respectivement de 7,5 µg/g et de 5,3µg/g. Trois heures après la dernière injection I.M. de 1 g (posologie : 1 g x 2/jour), la moyenne des concentrations pulmonaires a été de 17,89 µg/g.

Pénétration dans le liquide pleural :

Chez 6 adultes atteints de pleurésie exsudative recevant 1 g en I.V., les concentrations les plus élevées sont obtenues à la 3^ème heure.

Une heure après, le taux moyen est de 6,8 ± 4,9 µg/ml. Trois heures après, le taux moyen est de 7,1 ± 3,5 µg/ml.

Chez 6 enfants atteints de pleurésie purulente et recevant 25 mg/kg toutes les 6 heures par voie I.V. ou par voie I.M., les concentrations maximales étaient obtenues généralement à la 3^ème heure (le taux moyen est de 3 µg/ml après I.M. et 5,5 µg/ml après I.V.) et restaient encore importantes à la 6^ème heure (le taux moyen est de 2,5µg/ml après I.M. et 4,4 µg/ml après I.V.).

Concentration dans le liquide d'otite :

chez l'enfant recevant 50 mg/kg/jour par voie I.M., la concentration, évaluée 1 heure après l'injection du matin, était d'environ 1 µg/ml, ce taux persiste en plateau pendant plusieurs heures. après injection I.V., les taux sont de 2 à 3 µg/ml, mais ils diminuent plus rapidement. lorsque la dose injectée par voie I.M. est de 100 mg/kg/jour, les concentrations sont de 15 à 20 µg/ml.

Concentration dans le L.C.R. :

chez 4 sujets ayant une méningite, les concentrations ont été de 2,25 à 15,2 µg/ml, 2heures après administration de 1 ou 2 g par voie veineuse. chez 13 enfants atteints de méningite bactérienne d'étiologies diverses, on a observé une concentration maximale de l'ordre de 14 µg/ml, 1 ou 2 heures après l'injection d'une dose de 25 ou 50 mg/kg par voie veineuse.

Concentration dans l'os :

les concentrations, variables selon les individus et la dose utilisée, atteignent 15,4 µg/ml avec une posologie de 2 g I.M. x 3 et 5,4 µg/ml, une heure après une dose unique de 2g par voie I.V.

Concentration dans l'humeur aqueuse :

chez les sujets atteints de cataracte, recevant 2 g I.V., les concentrations obtenues, une heure après, sont de 0,265 à 2,30 µg/ml (moyenne : 0,914 µg/ml).

Concentration dans le tissu prostatique :

après injection I.V. de 2 g chez 26 malades, la concentration dans le tissu prostatique atteint une valeur moyenne de 10,12 µg/g en 30-35 minutes et de 22,46 µg/g en 90minutes.

Passage dans le lait :

2 à 3 heures après une injection I.V. de 1 g, la concentration moyenne est de 0,35 µg/ml ± 0,09 (extrêmes : 0,25 à 0,52). Après la 6^ème heure, ce taux est de 0 à 0,22 µg/ml.

Passage transplacentaire :

après 1 g I.V., les concentrations obtenues sont les suivantes :

placenta £ 2,45 µg/g liquide amniotique £ 3,3 µg/ml fœtus : sérum £ 6,7 µg/ml rein £ 6,3 µg/g poumon £ 2,4 µg/g L.C.R. £ 2,1 µg/ml

La liaison aux protéines est de l'ordre de 20 à 40 %.

Biotransformation

Il existe dans le sang un dérivé désacétylé dont l'activité varie selon les germes de 1/2 à 1/10 de celle du céfotaxime. Au moins 20 % de la dose injectée sont retrouvés dans les urines des 24 heures sous forme d'un dérivé désacétylé.

Excrétion

Urinaire

Chez l'adulte

La concentration urinaire est de l'ordre de 1 000 µg/ml dans les 6 heures suivant l'injection de 1 g par voie I.M., (élimination de 60 ± 4 % dans les 24 heures). Elle est de l'ordre de 1300 µg/ml dans les 4 heures suivant l'injection de 1 g par voie I.V. directe (élimination de 64 ± 1,5 % dans les 24 heures). Elle est de l'ordre de 600 µg/ml dans les 4 heures suivant la perfusion veineuse de 1 g en 4 heures (élimination de 50 % dans les 12 heures). La concentration urinaire est de l'ordre de 560 µg/ml dans les 6 heures suivant l'injection de 500 mg en I.M., avec une élimination dans les 24 heures de 61 ± 6 %. Après injection de 500 mg par voie veineuse (en 15 min), l'élimination dans les 24heures est de 63 ± 9 %.

Chez l'enfant

L'excrétion urinaire était chez 38 enfants (de 3 semaines à 12 ans), après une dose de 25 mg/kg en I.V., de 56,3 ± 7,8 % de la dose administrée au bout de 6 heures.

Biliaire

Après injection I.M. de 500 mg toutes les 8 heures, on obtient un taux moyen de l'ordre de 2 µg/ml dans la bile hépatique (5 sujets). Après injection I.V. de 1 g toutes les 6 heures, on obtient des taux moyens très supérieurs dans la bile vésiculaire (33,7 à 49,3 µg/ml), mais très faibles dans la paroi vésiculaire : 1 µg/g (5 sujets).

Les effets indésirables ont été présentés par système classe-organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1,000 ; < 1/100) ; rare (≥ 1/10,000, < 1/1,000) ; très rare (< 1/10,000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100)	Rare (≥ 1/10000, < 1/1000)	Très rare (< 1/10000)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles)
Infections et infestations						surinfection
Affections hématologiques et du système lymphatique			leucopénie, éosinophilie, thrombocytopénie			neutropénie, agranulocytose en particulier lors de traitement prolongé , anémie hémolytique , pancytopénie
Affections du système immunitaire			réaction de Jarisch-Herxheimer*			réactions anaphylactiques, angio-œdème, bronchospasme, choc anaphylactique
Affections du système nerveux			convulsions			maux de tête, sensation vertigineuse, encéphalopathie** .
Affections cardiaques						arythmie suite à une perfusion rapide à travers un cathéter veineux central
Affections gastro-intestinales			diarrhée			nausée, vomissement, douleur abdominale, colite pseudomembraneuse
Affections hépatobiliaires			augmentations des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, LDH, gamma-GT et/ou phosphatase alcaline) et/ou bilirubine***			atteinte hépatique, parfois avec ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané			rash, prurit, urticaire			érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell , pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)
Affections rénales et urinaires			diminution de la fonction rénale / augmentation de la créatinine (particulièrement lors de la coprescription d'aminosides et de diurétiques puissants)			néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	pour l'administration IM : douleur au point d'injection		fièvre, réactions inflammatoires au point d'injection incluant phlébite et thrombophlébite			veinite

*Réaction de Jarisch-Herxheimer :

Pendant le traitement d'une borreliose, une réaction de Jarisch-Herxheimer peut apparaître pendant les 1ers jours du traitement. L'apparition d'un ou plusieurs des symptômes suivants a été reportée après plusieurs semaines de traitement d'une borreliose : rash cutané, démangeaison, fièvre, leucopénie, augmentation des enzymes du foie, difficulté à respirer, gêne au niveau des articulations.

**Les bêtalactamines, incluant le céfotaxime, exposent au risque d'encéphalopathie (ce qui peut inclure des convulsions, une confusion, des troubles de la conscience ou des mouvements anormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage ou d'insuffisance rénale.

***Désordres hépatobiliaires :

Une augmentation des enzymes du foie (ALAT, ASAT, LDH, gamma-GT et/ou phosphatase alcaline) et/ou bilirubine a été observée. Ces anomalies peuvent rarement dépassées 2 fois la limite supérieure des valeurs normales et peuvent traduire une atteinte hépatique, habituellement d'origine cholestatique qui le plus souvent est asymptomatique.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

Antécédents d'hypersensibilité grave (par exemple, réaction anaphylactique) à tout autre type de produit antibactérien de la famille des bêta-lactamines (pénicillines, monobactames et carbapénèmes).

Grossesse

L'utilisation du céfotaxime peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin, dans les indications approuvées. En effet, les données cliniques, bien qu'en nombre limité, sont rassurantes et les données animales n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ou fœtotoxique du céfotaxime.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel est faible et les quantités ingérées très inférieures aux doses thérapeutiques. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de prise de cet antibiotique.

Toutefois, interrompre l'allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de diarrhée, de candidose ou d'éruption cutanée chez le nourrisson.

Les symptômes d'un surdosage peuvent correspondre aux effets indésirables connus du céfotaxime.

Les bêtalactamines, incluant le céfotaxime, exposent au risque d'encéphalopathie (qui peut inclure des convulsions, une confusion, des troubles de la conscience ou des mouvements anormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage ou d'insuffisance rénale.

En cas de surdosage, le céfotaxime doit être arrêté, et un traitement supportif doit être initié, incluant des mesures d'élimination accélérée, et un traitement symptomatique des effets indésirables (ex. convulsions).

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Les concentrations sériques de céfotaxime peuvent être diminuées par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR.

Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.