Résumé des caractéristiques du médicament - Diflucan^®

Adultes

Traitement des mycoses causées par Candida, Cryptococci et autres levures sensibles, en particulier:

Candidoses systémiques (incluant les candidoses disséminées et profondes et les péritonites).

Candidoses muqueuses graves (incluant les candidoses oropharyngées, candidoses œsophagiennes et candidoses broncho-pulmonaires non invasives), lorsque le traitement par voie orale est impossible.

Méningites à cryptocoques.

Prophylaxie contre les infections profondes à Candida (particulièrement Candida albicans) chez les patients exposés à une neutropénie due à une greffe de moelle osseuse.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antifongiques. Avant de débuter le traitement, des prélèvements doivent être effectués pour une analyse microbiologique et l'adéquation du traitement doit être confirmée par la suite .

Chez certains patients avec des méningites à cryptocoques graves, la réponse mycologique au cours du traitement au fluconazole peut être plus lente comparée à d'autres traitements .

Enfants et adolescents

Traitement des mycoses causées par Candida et autres levures sensibles, en particulier:

Candidoses systémiques (incluant les candidoses disséminées profondes et péritonites)

Candidoses muqueuses graves (incluant les candidoses oropharyngées, candidoses œsophagiennes et candidoses broncho-pulmonaires non invasives), lorsque le traitement par voie orale est impossible.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antifongiques. Avant de débuter le traitement, des prélèvements doivent être effectués pour une analyse microbiologique et l'adéquation du traitement doit être confirmée par la suite .

Le fluconazole fait partie de la classe triazole des agents antifongiques avec des effets principalement fongistatiques. C'est un inhibiteur puissant et sélectif de la synthèse de l'ergostérol fongique, responsable des lésions de la membrane cellulaire.

Le fluconazole est hautement spécifique des enzymes des cytochromes P450 fongiques.

Mécanisme de résistance

Selon les espèces de levure impliquées, les principaux mécanismes de résistance au fluconazole, communs aux autres agents antifongiques azolés, entraînent une réduction de l'accumulation du médicament dans la cellule (i) en modifiant la composition en acides aminés du lanostérol 14α-demethylase, (ii) en augmentant le flux du médicament, et (iii) en altérant les voies de biosynthèse de l'ergostérol. Avec Candida albicans, l'inhibition des voies de biosynthèse de l'ergostérol semble aboutir principalement à l'inhibition du C5,6-desaturase, codée par ERG3. Dans l'espèce la plus résistante, Candida glabrata, la voie prédominante n'a pas été entièrement élucidée mais il semble que cela pourrait résulter d'une augmentation de la régulation des gènes CDR (CDR1, CDR2 et MMDR1) responsables du flux cellulaire de la substance médicamenteuse. Une résistance au fluconazole entraîne donc habituellement une résistance aux autres agents antifongiques azolés.

Avec Cryptococcus neoformans, des études ont montré que les mêmes principaux mécanismes de résistance existent dans cette espèce, par exposition antérieure aux agents antifongiques azolés.

Il faut considérer attentivement et de manière analogue les bénéfices de la posologie proposée comparé au risque de développement d'une résistance avec le fluconazole comme n'importe quelle autre chimiothérapie antimicrobienne.

Sensibilité antifongique

[Source: Pfaller et al., 2006: ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance Study.

Messer et al., 2006: SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2003)

Rex JH, 2000: IDSA Practice Guidelines for the Treatment of Candidiasis.]

Le spectre antifongique du fluconazole inclut un certain nombre d'agents pathogènes tels que Candida albicans, et des espèces non Candida albicans, des espèces Cryptococcus et autres dermatophytes.

La prévalence de la résistance acquise peut varier pour certaines espèces géographiquement et avec le temps.

Il est par conséquent souhaitable d'obtenir des informations sur les modes de résistance locale, particulièrement pour un traitement approprié des infections sévères.

Interprétation des seuils pour les espèces de Candida:

Des cas de résistances de Candida albicans survenant chez des patients atteints par le SIDA qui avaient reçu un traitement à long terme au fluconazole ont été rapportés.

Cryptococcus neoformans est principalement sensible au fluconazole. Les souches avec une CMI supérieure à 32 mcg par ml sont considérées comme résistantes.

Le fluconazole a peu ou pas d'action sur les espèces Aspergillus, Zygomycetes, Microsporum et Trychophyton.

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole sont semblables après une administration par voie intraveineuse ou orale.

Le fluconazole est bien absorbé par voie orale. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90 %. L'absorption par voie orale n'est pas affectée par la prise alimentaire simultanée. La concentration plasmatique maximale à jeun est atteinte 30 minutes à 1 heure et demie après la prise. 90 % du niveau à l'état d'équilibre est atteint 4-5 jours après dosage une fois par jour.

La concentration plasmatique est proportionnelle à la dose. Après administration de 200 mg de fluconazole, la C_max se situe autour de 4,6 mg/l et les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre après 15 jours se situent autour de 10 mg/l. Après administration de 400 mg de fluconazole, la C_max est d'environ 9 mg/l et les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre après 15 jours se situent autour de 18 mg/l. La prise d'une double dose à J1 induit des concentrations plasmatiques d'environ 90 % du niveau à l'état d'équilibre à J2.

Distribution

Le volume apparent de distribution de fluconazole correspond à la totalité du volume aqueux contenu dans le corps. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est faible (11-12 %).

Le fluconazole présente une bonne pénétration dans tous les fluides corporels étudiés. Les concentrations de fluconazole dans la salive et le crachat correspondent aux concentrations plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les concentrations de fluconazole dans le liquide céphalorachidien représentent environ 80 % des concentrations plasmatiques correspondantes.

Le fluconazole se retrouve à des taux supérieurs au niveau de la cornée, de l'épiderme, du derme et des glandes sudoripares qu'au niveau du sérum. Le fluconazole s'accumule dans la cornée. Par exemple, à une dose de 150 mg une fois par semaine, la concentration de fluconazole dans la cornée représente 23,3 mcg/g après 2 doses et 7 jours après la fin du traitement, se situe encore autour de 7,1 mcg/g.

Biotransformation

La dégradation du fluconazole est limitée. Seuls 11 % d'une dose radioactive sont excrétés dans l'urine sous forme de métabolites.

Elimination

La principale voie d'élimination est rénale. Environ 80 % de la dose éliminée sont excrétés dans les urines sans avoir été métabolisée. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance à la créatinine. Aucun métabolite circulant n'a été mis en évidence.

La demi-vie plasmatique moyenne est de 30 heures environ. La longue demi-vie plasmatique permet le traitement en doses uniques journalières, pour toutes les indications.

Propriétés pharmacocinétiques chez les enfants

Les enfants éliminent le fluconazole plus rapidement que les adultes.

Chez les enfants (après la période néonatale) et les adolescents de 5 et 15 ans, la demi-vie plasmatique est comprise entre 15,2 et 17,6 heures.

Les bébés prématurés ont une demi-vie plasmatique plus courte (70 heures environ) et un volume de distribution plus important (1,2-2,3 litres/kg) que les bébés nés à terme. Dans la semaine suivant la naissance et au cours de la période néonatale, la clairance plasmatique du fluconazole augmente (et la demi-vie plasmatique chute).

Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole n'ont pas été étudiées chez les enfants souffrant d'insuffisance rénale.

Au cours des études cliniques, près de 10 % des patients ont présenté des effets indésirables. Environ 1 % ont interrompu le traitement en raison de ces effets indésirables.

Les effets indésirables suivants liés au traitement ont été rapportés chez 4048 patients recevant du fluconazole pendant 7 jours ou plus au cours des essais cliniques:

Les effets indésirables ont été plus souvent rapportés chez les patients infectés par le VIH (21 %) que chez les patients non infectés par ce virus (13 %). Cependant, les mécanismes des effets indésirables chez les séropositifs VIH sont semblables à ceux des patients non infectés par le VIH.

De plus, les effets indésirables suivants ont été observés dans des situations où la relation de cause à effet est incertaine (c'est à dire essais ouverts, lors d'expérience post commercialisation):

Hypersensibilité à la substance active (fluconazole) ou à l'un des excipients ou aux autres dérivés azolés.

Le fluconazole ne doit pas être administré en même temps que certains médicaments qui prolongent l'intervalle QT et qui sont métabolisés par le CYP3A4, notamment le cisapride, l'astémizole, la terfénadine, le pimozide et la quinidine.

Grossesse

Les données recueillies sur plusieurs centaines de femmes enceintes qui ont reçu des doses standard (inférieures à 200 mg/jour) de fluconazole, en dose unique ou doses répétées durant le premier trimestre, ne révèlent aucun effet indésirable sur le fœtus.

Des anomalies congénitales multiples ont été constatées (notamment brachycéphalies, dysplasies auriculaires, fontanelles antérieures géantes, fémurs arqués et synostoses radio-humérales) chez des enfants dont la mère avait reçu pendant au moins 3 mois de fortes doses (de 400 à 800 mg/jour) de fluconazole dans le traitement de coccidioïdomycoses. La relation entre ces effets et le fluconazole n'est pas prouvée.

Le fluconazole administré à des doses standard et à court terme ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf si cela s'avère clairement nécessaire. Le fluconazole à fortes doses et/ou dans un schéma posologique prolongé ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf si cela s'avère clairement nécessaire (en cas d'infections mettant en jeu le pronostic vital). En raison des effets tératogènes potentiels, les femmes en âge de procréer doivent prendre un contraceptif efficace pendant le traitement.

Le fluconazole passe dans le lait à des concentrations inférieures à celles du plasma. L'allaitement peut être poursuivi après l'administration unique d'une dose standard de 200 mg ou moins de fluconazole. L'allaitement n'est pas conseillé après une administration répétée ou à fortes doses de fluconazole.

En cas de surdosage, des soins adaptés et un traitement symptomatique devront être fournis.

Le fluconazole est principalement excrété dans les urines, par conséquent une diurèse forcée peut augmenter le taux d'élimination. Une hémodialyse de trois heures réduit les concentrations plasmatiques d'environ 50 %.

Des interactions ont été constatées consécutivement à la prise de fluconazole avec:

+ Astémizole (substrat du CYP3A4):

+ Cisapride (substrat du CYP3A4):

Des cas de défaillance cardiaque incluant des torsades de pointes ont été décrits chez les patients prenant à la fois du fluconazole et du cisapride. Un traitement combinant le fluconazole au cisapride est contre-indiqué.

+ Terfénadine (associée à une dose de fluconazole de 400 mg ou plus; substrat du CYP3A4):

En raison de l'apparition de dysrythmies cardiaques sévères dues à un allongement de l'intervalle QT_C chez les patients traités à la fois par des produits azolés et de la terfénadine, des études d'interaction ont été conduites. Une étude a montré que l'administration de 200 mg de fluconazole par jour n'a pas conduit pas à l'allongement de l'intervalle QTC. Une autre étude avec 400 mg et 800 mg de fluconazole par jour a montré qu'une dose quotidienne supérieure ou égale à 400 mg de fluconazole augmente de façon significative la concentration plasmatique de la terfénadine, si les deux médicaments sont pris de manière concomitante. L'association de la terfénadine et du fluconazole à des doses supérieures ou égales à 400 mg est contre-indiquée. Pour des doses de fluconazole inférieures à 400 mg, le patient devra être étroitement surveillé.

Médicaments pouvant affecter le métabolisme et l'excrétion du fluconazole

+ Hydrochlorothiazide:

Dans une étude d'interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains recevant du fluconazole ainsi que des doses multiples d'hydrochlorothiazide de manière concomitante, on constate une augmentation de 40 % des concentrations plasmatiques du fluconazole. Un effet de cette ampleur ne doit pas avoir pour conséquence un changement de la posologie du fluconazole chez les patients traités également par des diurétiques, même si le médecin doit garder en mémoire cet état de fait.

+ Rifampicine (inducteur du CYP 450):

La prise concomitante de fluconazole et de rifampicine résulte en une baisse de l'ASC de 25 % et une réduction de la demi-vie du fluconazole de 20 %. Une modification (augmentation) de la posologie du fluconazole doit être considérée lorsque l'utilisation concomitante avec la rifampicine est envisagée.

Effets possibles du fluconazole sur le métabolisme d'autres médicaments

Le fluconazole est un puissant inhibiteur de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP) et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Outre les interactions observées/documentées citées ci-dessous, il existe un risque d'augmentation des concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP2C9 ou le CYP3A4 (par exemple les alcaloïdes du seigle et la quinidine) en cas d'administration concomitante avec Fluconazole. Par conséquent, ces associations doivent toujours être administrées avec prudence, et le patient doit être étroitement surveillé. L'effet inhibiteur du fluconazole sur les enzymes peut persister 4 à 5 jours après la fin du traitement par Fluconazole, en raison de la longue demi-vie du fluconazole.

+ Alfentanil (substrat du CYP3A4):

L'administration concomitante par voie intraveineuse de 400 mg de fluconazole et d'alfentanil à raison de 20 mcg/kg chez les volontaires sains a augmenté l'ASC₁₀ de l'alfentanil d'approximativement 2 fois sa valeur et a diminué la clairance de 55 %, probablement par inhibition du CYP3A4. Ces associations peuvent exiger un ajustement de la dose.

+ Amitriptyline:

De nombreux cas ont décrit l'augmentation des concentrations de l'amitriptyline et des signes de toxicité tricyclique lorsque l'amitriptyline est administrée en association avec le fluconazole. La coadministration avec la nortriptyline, métabolite actif de l'amitriptyline, a conduit à une augmentation des concentrations en nortriptyline. En raison du risque de toxicité de l'amitriptyline, les concentrations de celle-ci doivent être surveillées et des ajustements de posologie doivent être effectués si nécessaire.

+ Anti-coagulants (substrat du CYP2C9):

Il a été montré que la prise concomitante de fluconazole en cours de traitement par la warfarine prolonge le temps de prothrombine jusqu'à deux fois sa valeur initiale. Cela est probablement dû à l'inhibition du métabolisme de la warfarine par le CYP2C9. Le temps de prothrombine doit être étroitement surveillé chez les patients traités par des dérivés de la coumarine.

+ Médicaments anti-rétroviraux (substrat du CYP3A4):

Des cas d'augmentation des concentrations sériques suivant l'administration simultanée de fluconazole avec des agents anti-rétroviraux tels que la névirapine ont été rapportés.

+ Benzodiazépines (substrat du CYP3A4):

La prise concomitante de 400 mg de fluconazole et de 7,5 mg de midazolam par voie orale a augmenté l'ASC et la demi-vie du midazolam respectivement de 3,7 fois et 2,2 fois leur valeur. Le fluconazole à une dose de 100 mg administrée avec 0,25 mg de triazolam par voie orale, entraîne une augmentation de l'ASC du triazolam et de sa demi-vie respectivement de 2,5 et 1,8 fois leur valeur. Des effets potentialisés et prolongés du triazolam ont été observés lors du traitement concomitant avec du fluconazole. Si le traitement concomitant par une benzodiazépine est nécessaire chez les patients traités par fluconazole, il faut envisager une baisse de la dose de benzodiazépine et le patient doit être étroitement surveillé.

+ Antagonistes de la pompe à calcium (substrat du CYP3A4):

Certaines dihydropyridines, antagonistes de la pompe à calcium incluant la nifédipine, l'isradipine, la nicardipine, l'amlodipine et la félodipine, sont métabolisées par le CYP3A4. Des cas d'œdèmes périphériques étendus, vertige, hypotension, maux de tête, rougeur du visage et/ou de concentrations sériques élevées des antagonistes du calcium ont été constatés après l'administration simultanée de l'itraconazole avec de la félodipine, de l'isradipine ou de la nifédipine. Par conséquent, une interaction similaire avec le fluconazole est possible.

+ Carbamazépine (substrat du CYP3A4):

Des cas d'augmentation des concentrations sériques en carbamazépine à la suite de l'administration simultanée de fluconazole et de la carbamazépine ont été rapportés.

+ Célécoxib (substrat du CYP2C9):

Dans une étude clinique, 200 mg de fluconazole par jour administré avec 200 mg de célécoxib ont augmenté la C_max et l'ASC du célécoxib de 68 % et 134 % respectivement. L'interaction est attribuée vraisemblablement à l'inhibition du métabolisme du cytochrome P450 2C9 du célécoxib. Une réduction de 50 % de la posologie du célécoxib est recommandée chez les patients prenant également du fluconazole.

+ Ciclosporine (substrat du CYP3A4):

Des interactions cliniquement significatives avec la ciclosporine ont eu lieu avec des doses de fluconazole supérieures ou égales à 200 mg. Au cours d'une étude pharmacocinétique chez des patients transplantés rénaux recevant à la fois 200 mg de fluconazole par jour ainsi que 2,7 mg/kg/jour de ciclosporine, il a été démontré une augmentation de l'ASC de la ciclosporine de 1,8 fois sa valeur et une diminution de 55 % de sa clairance. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de ciclosporine chez les patients prenant du fluconazole.

+ Didanosine:

L'administration simultanée de didanosine et de fluconazole ne semble pas affecter les paramètres pharmacocinétiques et l'action de la didanosine. Il peut s'avérer utile de reprogrammer l'administration de fluconazole afin qu'elle précède celle de la didanosine.

+ Halofantrine (substrat du CYP3A4):

Les médicaments qui inhibent le CYP3A4 conduisent à une inhibition du métabolisme de l'halofantrine et peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT. L'utilisation concomitante du fluconazole et de l'halofantrine n'est pas recommandée.

+ Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (substrat du CYP2C9 ou du CYP3A4):

Le risque de myopathie est augmenté en cas de prise simultanée de fluconazole avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA reductase métabolisés par le CYP3A4, notamment l'atorvastatine ou la simvastatine, ou par le CYP2C9, telle que la fluvastatine. Dans le cas de la fluvastatine, une hausse individuelle jusqu'à 200 % de l'aire sous la courbe (ASC) peut découler de l'interaction entre la fluvastatine et le fluconazole. Il faut être particulièrement vigilant si le fluconazole doit être administré avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA reductase. L'association peut exiger une diminution de la dose de l'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. Les signes et les symptômes de myopathie ou de rhabdomyolyse et les concentrations de créatine kinase (CK) doivent être surveillés chez les patients. Le traitement à l'HMG-CoA reductase doit être interrompu si les concentrations en CK montrent une hausse marquée ou en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie ou de rhabdomyolyse.

+ Losartan (substrat du CYP2C9):

Le fluconazole inhibe la conversion du losartan en ses métabolites actifs (E-3174), responsable pour une large partie de l'inhibition du récepteur de l'angiotensine II qui a lieu au cours d'un traitement avec le losartan. La prise concomitante de fluconazole peut causer une hausse des concentrations de losartan et une baisse des concentrations de ses métabolites actifs. Un contrôle continu de l'hypertension chez les patients recevant cette combinaison est recommandé.

+ Méthadone (substrat du CYP3A4):

Des cas d'effet majoré de la méthadone suite à l'administration simultanée du fluconazole et de la méthadone ont été rapportés. Une étude pharmacocinétique a montré une augmentation moyenne de 35 % de l'ASC de la méthadone.

+ Contraceptifs oraux:

Deux études pharmacocinétiques ont été menées avec des contraceptifs oraux combinés et des doses répétées de fluconazole. Aucun effet particulier au niveau hormonal n'a été constaté avec l'administration de 50 mg de fluconazole. La prise journalière de 200 mg de fluconazole a entraîné une hausse de l'ASC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de 40 % et 24 % respectivement. Par conséquent, il est improbable que des doses multiples du fluconazole exercent une influence sur l'effet des contraceptifs oraux combinés.

+ Phénytoïne (substrat du CYP2C9):

L'administration concomitante de fluconazole et de phénytoïne peut augmenter les concentrations de phénytoïne à un degré cliniquement significatif. La prise simultanée de 200 mg de fluconazole et de 250 mg de phénytoïne par voie intraveineuse augmente l'ASC de la phénytoïne de 75 % et la C_min de 128 %. Si le traitement associant les deux substances est nécessaire, la concentration de la phénytoïne doit faire l'objet d'un contrôle et la dose doit être ajustée afin de maintenir les concentrations thérapeutiques et d'éviter les concentrations toxiques.

+ Prédnisone (substrat du CYP3A4):

Un transplanté hépatique recevant de la prédnisone a développé une maladie d'Addison à la suite de l'arrêt d'un traitement au fluconazole d'une durée de 3 mois. Le sevrage de fluconazole a probablement entraîné une augmentation de l'activité du CYP3A4, ayant pour conséquence une augmentation du catabolisme de la prédnisone. Les patients recevant un traitement au long cours associant le fluconazole à la prédnisone, devraient être étroitement surveillés avec recherche des signes d'insuffisance surrénale lorsque le fluconazole est interrompu.

+ Rifabutine (substrat du CYP3A4):

Des cas ont rapporté qu'il existe une interaction entre le fluconazole et la rifabutine, entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la rifabutine. Des cas d'uvéites ont été constatés chez des patients traités avec cette association. Les patients recevant simultanément du fluconazole et de la rifabutine doivent faire l'objet d'une étroite surveillance.

+ Dérivés de la sulfonylurée (substrat du CYP2C9):

Il a été prouvé que le fluconazole prolonge la demi-vie plasmatique des sulfonylurées orales administrées simultanément (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide et tolbutamide) chez des volontaires sains. Le fluconazole et les dérivés de la sulfonylurée orale peuvent être administrés aux patients diabétiques, la possibilité de faire une hypoglycémie doit cependant être considérée. Les taux de glucose dans le sang doivent être étroitement surveillés.

+ Tacrolimus et sirolimus (substrats du CYP3A4):

La prise concomitante de Fluconazole (100 mg ou 200 mg) et de tacrolimus à raison de 0,15 mg/kg 2 fois par jour a entraîné une hausse de la C_min de 1,4 et 3,1 fois pour des doses respectives de 100 et 200 mg. Des cas de néphrotoxicité ont été rapportés chez des patients traités simultanément avec du fluconazole et du tacrolimus. Bien qu'aucune étude d'interaction n'ait été menée pour le fluconazole et le sirolimus, une interaction similaire à celle obtenue avec le tacrolimus peut être attendue. Les patients recevant simultanément du tacrolimus ou du sirolimus avec du fluconazole doivent être étroitement surveillés par des dosages des concentrations plasmatiques en tacrolimus/sirolimus et la recherche de toxicité.

+ Théophylline:

L'administration de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a entraîné une baisse de 18 % de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients recevant de fortes doses de théophylline, ou présentant par ailleurs un risque accru de toxicité à la théophylline, doivent être étroitement surveillés et un ajustement de la posologie de la théophylline peut être nécessaire.

+ Trimétrexate:

Le fluconazole peut inhiber le métabolisme du trimétrexate, causant une augmentation des concentrations plasmatiques du trimétrexate. Si l'association est inévitable, les concentrations sériques et la toxicité du trimétrexate doivent être étroitement contrôlées.

+ Bases de xanthine, autres médicaments antiépileptiques et isoniazide:

Des tests de suivi doivent être effectués en cas d'administration simultanée avec des bases de xanthine, d'autres médicaments antiépileptiques ou de l'isoniazide.

+ Zidovudine:

Des études d'interaction ont révélé que lors de la prise concomitante de zidovudine avec une dose quotidienne de 200 mg ou 400 mg de fluconazole, les valeurs de l'ASC de la zidovudine peuvent augmenter de 20 % à 70 %, probablement en raison de l'inhibition de la conversion en glucuronide. Il faut contrôler l'apparition des effets indésirables en relation à la zidovudine chez les patients recevant cette association.

Autres interactions avec des médicaments

+ Amphotéricine B:

Des études in vitro et in vivo effectuées sur des animaux ont révélé un effet antagoniste entre l'amphotéricine B et les dérivés azolés. Le mécanisme d'action des imidazoles est d'inhiber la synthèse de l'ergostérol dans les membranes cellulaires fongiques. L'amphotéricine B agit en se liant aux stérols des membranes cellulaires et en modifiant leur perméabilité membranaire. L'effet clinique de cet antagonisme est encore inconnu et un effet similaire peut se produire avec le complexe cholestéryl sulfate de l'amphotéricine B.

+ Médicaments provoquant un allongement de l'intervalle QT:

Des observations indiquent que le fluconazole peut provoquer un allongement de l'intervalle QT, et donc une arythmie cardiaque grave. Les patients traités simultanément avec du fluconazole et d'autres médicaments prolongeant l'intervalle QT doivent être surveillés attentivement car un effet additif ne peut être exclu.

Des études d'interactions ont montré qu'aucun changement clinique significatif de l'absorption de fluconazole ne survient après une radiothérapie du corps entier exigée par une greffe de la moelle osseuse.