Résumé des caractéristiques du médicament - Clophelin

Hypertension accompagnée d'une atteinte viscérale menaçant le pronostic vital à très court terme (urgence hypertensive) notamment lors de :

HTA maligne (avec rétinopathie hypertensive stade III),

encéphalopathie hypertensive,

dissection aortique,

décompensation ventriculaire gauche avec œdème pulmonaire,

certaines pré-éclampsies graves mettant en jeu le pronostic vital maternel, l'utilisation de la clonidine est réservée à la seconde intention dans cette indication.

Clophelin est un antihypertenseur d'action centrale.

Dérivé alphasympathomimétique, agissant comme agoniste partiel au niveau des récepteurs alpha-2 centraux. Clophelin agit sur le centre bulbaire de contrôle de la tension artérielle dont il abaisse le tonus sympathique. Cette action centrale se traduit sur le plan clinique par une baisse tensionnelle en rapport avec la posologie. Clophelin provoque une réduction de la résistance périphérique, de la résistance vasculaire rénale, de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle tout en conservant intacts les circuits réflexes qui permettent d'adapter la tension artérielle aux besoins physiologiques de l'organisme, de sorte que la réponse hémodynamique normale aux mouvements du corps est peu modifiée et que les symptômes orthostatiques sont légers et rares.

L'effet cardiovasculaire dépend de la voie et la vitesse d'administration. Ainsi l'injection en aiguë de Clophelin induit une réponse hémodynamique biphasique avec une augmentation initiale des pressions systolique et diastolique précédent la chute de celles-ci. L'augmentation initiale et transitoire des pressions est due à une activation des alpha-2 récepteurs vasculaires périphériques.

La diminution porte sur la pression artérielle systolique et diastolique.

Clophelin ralentit la fréquence cardiaque par augmentation du tonus vagal.

Le flux sanguin rénal et le taux de filtration glomérulaire restent pratiquement inchangés.

Pendant un traitement de longue durée, le débit cardiaque a tendance à retrouver la valeur témoin, alors que la résistance périphérique reste diminuée.

Les catécholamines plasmatiques, urinaires et l'acide vanyl-mandélique sont diminués.

Population pédiatrique

L'efficacité de la clonidine dans le traitement de l'hypertension a été étudiée dans cinq essais cliniques menés sur une population pédiatrique. Les données d'efficacité confirment l'action de la clonidine sur la réduction de la pression artérielle systolique et diastolique. Cependant, en raison de données limitées et d'insuffisances méthodologiques, aucune conclusion définitive ne peut être établie quant à l'utilisation de la clonidine chez les enfants hypertendus.

L'efficacité de la clonidine a également été étudiée dans quelques essais cliniques menés chez des enfants présentant un trouble du déficit de l'attention ou une hyperactivité, le syndrome Gill de la Tourette ou un bégaiement. L'efficacité de la clonidine dans ces pathologies n'a pas été démontrée.

Deux études pédiatriques de faible effectif ont également été menées dans la migraine, aucune n'ayant démontré d'efficacité.

Dans les études pédiatriques les événements indésirables les plus fréquents ont été la somnolence, la sécheresse buccale, les céphalées, la sensation de vertige et l'insomnie. Ces événements indésirables pourraient avoir un impact important sur la vie quotidienne des enfants.

En conclusion, la tolérance et l'efficacité de la clonidine chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies .

Distribution

Dans la fourchette de doses allant de 75 à 300 µg, les principaux paramètres pharmacocinétiques (C_max, AUC, t_1/2) sont proportionnels à la dose.

La clonidine subit un effet mineur de premier passage.

Clophelin franchit la barrière hémato-encéphalique. La clonidine passe le placenta et est excrété dans le lait maternel. Cependant, les données sur l'effet sur les nouveau-nés sont insuffisantes.

La clonidine se distribue rapidement et largement dans les tissus. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 30-40%. La diffusion tissulaire se fait préférentiellement au niveau du cerveau, et à un moindre degré au niveau du rein, du foie et de la rate.

Biotransformation et élimination

La demi-vie terminale d'élimination de la clonidine est comprise entre 5 et 25,5 heures. Elle peut s'allonger jusqu'à 41 heures en cas de perturbation grave de la fonction rénale.

Clophelin est éliminé à raison de 65% par voie urinaire. Environ 20% de la dose totale sont excrétés dans les selles.

24 heures après l'administration, l'excrétion atteint 50% de la dose ingérée, pour être totale au bout de 5 jours.

Clophelin est éliminé en majeure partie sous forme inchangée (40-60% de la dose).

Plusieurs métabolites ont cependant été mis en évidence, le principal étant un dérivé para-hydroxy sans activité hypotensive.

L'effet hypotenseur est atténué avec des concentrations plasmatiques supérieures à 2,0 ng/mL.

Lors d'un arrêt brutal du traitement, il y a un risque accru de rebond d'hypertension (notamment tachycardie).

L'utilisation intraveineuse exige une surveillance en milieu hospitalier.

L'administration intraveineuse peut entraîner des incidents, qui, pour aussi nets qu'ils apparaissent dans les minutes suivantes, n'en sont pas moins restés bénins et de peu d'importance chez les malades alités.

Ce sont :

une somnolence de courte durée,

une asthénie souvent marquée,

une sécheresse de la bouche.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante :

Très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1000, < 1/100) ; rare (³ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

La plupart des effets indésirables sont bénins et transitoires.

Affections endocriniennes

Rare : Gynécomastie.

Affections psychiatriques

Fréquent : Dépression, troubles du sommeil.

Peu fréquent : Cauchemars, hallucinations.

Fréquence indéterminée : Diminution de la libido, confusion mentale.

Affections du système nerveux

Très fréquent : Sensations vertigineuses, somnolence.

Fréquent : Céphalées.

Peu fréquent : Paresthésies.

Affections oculaires

Rare : Diminution de la sécrétion lacrymale.

Affections cardiaques

Peu fréquent : Bradycardie sinusale.

Rare : Bloc auriculo-ventriculaire.

Fréquence indéterminée : Brady-arythmies, palpitations.

Affections vasculaires

Très fréquent : Hypotension orthostatique.

Peu fréquent : Phénomène de Raynaud.

Fréquence indéterminée : Pâleur du visage.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare : Sécheresse de la muqueuse nasale.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Sécheresse de la bouche.

Fréquent : Constipation, nausées, vomissements, douleurs parotidiennes.

Rare : Pseudo-occlusion intestinale.

Fréquence indéterminée : Diarrhées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : Prurit, urticaire, rash.

Rare : Alopécie.

Affections du système reproducteur

Fréquent : Impuissance.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : Asthénie.

Peu fréquent : Malaises.

Investigations

Rare : Augmentation de la glycémie.

La préférence sera accordée à la forme intramusculaire toutes les fois où cela est possible, pour permettre de diminuer l'importance de ces symptômes.

Fréquence cardiaque inférieure à 60/minute,

Brady-arythmie sévère due à une maladie du nœud sinusal ou à un bloc auriculo-ventriculaire de deuxième ou troisième degré,

Etat dépressif.

Symptômes

Les manifestations de l'intoxication, dues à la suppression généralisée de l'activité du système nerveux sympathique, sont les suivantes : myosis, somnolence profonde (léthargie), bradycardie, hypotension, hypothermie, coma, dépression respiratoire incluant de l'apnée.

Une hypertension paradoxale, provoquée par la stimulation des récepteurs alpha-1 périphériques, est possible.

En cas d'intoxication chez l'enfant, les manifestations cliniques attendues sont identiques à celles de l'adulte. La survenue, généralement précoce, d'une dépression du système nerveux central (somnolence, léthargie pouvant conduire à un coma) est particulièrement fréquente dans cette population. Chez l'enfant de moins de 4 ans, une dose de 0,01 mg/kg expose à une symptomatologie habituellement modérée mais un risque d'intoxication sévère est possible dès 0,02 mg/kg.

Traitement

Surveillance étroite et mesures d'ordre symptomatique.

En cas d'hypertension paradoxale, la normalisation des chiffres tensionnels peut être obtenue plus rapidement par administration d'alpha-bloquants.

En cas d'ingestion massive, l'administration de charbon activé peut être envisagée jusqu'à 1 heure après l'ingestion.

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques… etc.

Les substances ayant la faculté de bloquer les récepteurs alpha₂ telles que la phentolamine peuvent inhiber de manière dose-dépendante les effets de la clonidine sur les récepteurs alpha₂.

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et de la thalidomide.

Associations déconseillées

+ Antidépresseurs imipraminiques

Décrit pour désipramine, imipramine : inhibition de l'effet antihypertenseur de la clonidine (antagonisme au niveau des récepteurs adrénergiques).

+ Béta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque

Diminution centrale du tonus sympathique et effet vasodilatateur des antihypertenseurs centraux, préjudiciables en cas d'insuffisance cardiaque traitée par bêta-bloquant et vasodilatateur.

+ Consommation d'alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre dangeureuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêta-bloquants sont d'autant plus à risque qu'ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose.

+ Yohimbine

Inhibition possible de l'activité antihypertensive par antagonisme au niveau des récepteurs.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Baclofène

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Béta-bloquants (sauf esmolol)

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central. Eviter l'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central. Surveillance clinique.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

Associations à prendre en compte

+ Alpha-bloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Amifostine

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Diltiazem

Troubles de l'automatisme (troubles de la conduction auriculo-ventriculaire par addition des effets négatifs sur la conduction).

+ Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique

Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique.

+ Neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

+ Vérapamil

Troubles de l'automatisme (troubles de la conduction auriculo-ventriculaire par addition des effets négatifs sur la conduction).