Résumé des caractéristiques du médicament - MITOTANE

Traitement symptomatique du carcinome corticosurrénalien évolué (non opérable, métastatique ou récidivant) [CCS]. L'efficacité de MITOTANE sur le carcinome corticosurrénalien non fonctionnel n'est pas établie.

Le mitotane est un agent cytotoxique surrénalien, bien qu'il puisse, apparemment, également inhiber la surrénale sans destruction cellulaire apparente. Son mécanisme d'action biochimique est inconnu. Les données disponibles suggèrent que le mitotane modifie le métabolisme périphérique des stéroïdes en bloquant directement la sécrétion du cortex surrénalien. L'administration de mitotane modifie le métabolisme extrasurrénalien chez l'homme, conduisant à une baisse des 17-hydroxy corticostéroïdes mesurables, même sans diminution des corticostéroïdes plasmatiques. Le mitotane semble accroître la formation de 6-bêta-hydroxyl cholestérol.

Absorption : Au cours d'une étude chez 8 patients atteints de carcinome corticosurrénalien traités par 2 à 3 g de mitotane par jour, il a été observé une corrélation hautement significative entre la concentration plasmatique de mitotane et la dose totale de mitotane. La concentration plasmatique de mitotane recherchée (14 mg/l) était atteinte chez tous les patients en 3 à 5 mois et la dose totale cumulée de mitotane était comprise entre 283 et 387 g (valeur médiane : 363 g). Le seuil de 20 mg/l était atteint pour des quantités cumulées de mitotane d'environ 500 g. Dans une autre étude, 3 patients atteints de carcinome corticosurrénalien ont reçu MITOTANE selon un protocole précis permettant l'introduction rapide d'une dose élevée si le produit était bien supporté : 3 g (en 3 prises) au jour 1, 4,5 g au jour 2, 6 g au jour 3, 7,5 g au jour 4 et 9 g au jour 5. Cette dose de MITOTANE était maintenue ou diminuée en fonction des effets indésirables et du mitotane plasmatique. Il existait une corrélation linéaire positive entre la dose cumulée de MITOTANE et les concentrations plasmatiques de mitotane. Chez deux des 3 patients, des valeurs plasmatiques de plus de 14 mg/l ont été atteintes en 15 jours et chez un d'entre eux, des niveaux supérieurs à 20 mg/l ont été atteints en 30 jours environ. En outre, dans les deux études, chez certains patients, les concentrations plasmatiques de mitotane ont continué à s'élever malgré le maintien ou la baisse de la dose journalière de mitotane.

Distribution : Les données d'autopsie de patients indiquent que le mitotane est retrouvé dans la plupart des tissus de l'organisme, le tissu adipeux étant le site principal d'accumulation.

Biotransformation : Des études du métabolisme du mitotane faites chez l'homme indiquent que l'acide correspondant, 1,1-(o,p'-dichlorodiphényl) acide acétique (o,p'-DDA), est le métabolite circulant principal, avec des quantités plus faibles de l'analogue 1,1-(o,p'-dichlorodiphényl)-2,2 dichloroéthène (o,p'-DDE) du mitotane. Il n'a pas été retrouvé de mitotane non métabolisé dans la bile ou les urines ; dans celles-ci prédomine l'o,p'-DDA ainsi que plusieurs métabolites hydroxylés. Pour l'induction avec le cytochrome P 450, cf Interactions.

Élimination : Après administration intraveineuse, 25 % de la dose administrée est excrétée sous forme de métabolites dans les 24 heures. A l'arrêt du traitement, le mitotane est lentement relargué des sites de stockage graisseux, expliquant une demi-vie terminale de 18 à 159 jours.

Grossesse :Les données obtenues à partir d'un nombre limité de grossesses révèlent des anomalies des glandes surrénales chez le fœtus après exposition au mitotane. Il n'y a pas eu d'études de reproduction chez l'animal avec le mitotane. Des études animales avec des substances similaires ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction . MITOTANE ne doit être administré chez une femme enceinte que s'il est réellement nécessaire et que le bénéfice attendu dépasse les risques potentiels chez le fœtus.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et après l'interruption du traitement tant que des concentrations plasmatiques de mitotane sont détectables. Il faut prendre en compte l'élimination prolongée de mitotane après l'interruption de MITOTANE.

Allaitement :Le mitotane étant lipophile, il est vraisemblablement excrété dans le lait. L'allaitement est contre-indiqué lors du traitement par le mitotane et après l'interruption du traitement tant que des concentrations plasmatiques de mitotane sont détectables.

Un surdosage en mitotane peut entraîner une atteinte neurologique centrale surtout si la concentration plasmatique de mitotane est supérieure à 20 mg/l. Il n'y a pas d'antidote connu en cas de surdosage par le mitotane. Il faut suivre attentivement le patient en sachant que les atteintes sont réversibles mais que le retour à la normale peut prendre des semaines étant donnée la longue demi-vie et le caractère lipophile du mitotane. Les autres effets doivent être traités symptomatiquement. En raison de son caractère lipophile, le mitotane n'est probablement pas dialysable. Il est recommandé d'augmenter la fréquence des contrôles des concentrations plasmatiques de mitotane (par exemple deux fois par mois) chez les patients présentant un risque de surdosage (par exemple en cas d'insuffisance rénale ou hépatique, chez les patients obèses ou ayant présenté une récente perte de poids).