Résumé des caractéristiques du médicament - Oxsoralen

Dans le cadre de la photochimiothérapie, après utilisation préalable de la solution faible: psoriasis, vitiligo, mycosis fongoïde, lymphomes T cutanés, lichen plan, pelade décalvante, photodermatoses, mastocytose cutanée, dermatite atopique.

Le méthoxsalène est un agent photosensibilisant qui s'accumule, de préférence, dans les cellules épidermiques.

Bien que la photochimiothérapie ait été employée à des fins cliniques depuis de nombreuses années, le mécanisme de l'efficacité de la thérapie reste à élucider. Bien que le mode d'action précis n'ait pas été établi, on admet généralement que les processus moléculaires qui conduisent à la mort cellulaire par apoptose dépendent de la propriété qu'a le méthoxsalène de s'intercaler dans la molécule d'ADN à double brin du noyau. Les complexes acide nucléique-furocoumarin formés dans ce processus d'intercalation mettent en jeu des forces de liaison faibles comme les forces de Van der Waals et les liaisons hydrogènes et hydrophiles. Ces complexes sont facilement réversibles et en absence de photoactivation il n'y a pas de conséquences pharmacologiques. Toutefois, lors de l'activation par exposition à des rayons UVA, le méthoxsalène se lie aux bases de pyrimidine de l'acide nucléique (thymine, cytosine et uracile) et forme des ponts croisés covalents entre les deux brins d'ADN. La réaction se produit en quelques microsecondes et lorsque le rayonnement est coupé, la substance active reprend immédiatement sa forme inerte. La formation de ces adduits photoinduits a pour effet d'interrompre la multiplication des lymphocytes qui meurent après une période d'environ 72 heures. Cet effet aigu sur les cellules T participe probablement de façon mineure à l'efficacité thérapeutique. Il existe un faisceau de preuves toujours plus nombreuses suggérant que la photophérèse puisse agir en tant qu'immunomodulateur provoquant l'augmentation des réponses systémiques antitumorales.

L'efficacité de l'Oxsoralen n'a été mise en évidence que dans une seule étude multicentrique, ouverte, à un seul bras, sans groupe témoin, comprenant 51 patients. Les patients qui présentaient des tumeurs de 5 mm de diamètre ou plus et les patients qui présentaient une atteinte par le CTCL cliniquement avérée du foie, de la rate, de la moelle osseuse ou d'autres viscères ont été exclus de cette étude. Au cours des six premiers mois de traitement, il a été rapporté que 17/51 (33 %) patients présentaient une réponse clinique satisfaisante.

La pharmacocinétique du méthoxsalène administré par voie intraveineuse a été étudiée sur trois groupes de volontaires sains qui avaient reçu 5, 10 ou 15 mg de méthoxsalène injecté en 60 minutes. La meilleure description pharmacocinétique du méthoxsalène est donnée par un modèle mamillaire à trois compartiments dans lequel les volumes et les clairances étaient proportionnels au poids. Les paramètres pharmacocinétiques moyens sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Résumé des paramètres pharmacocinétiques pour le méthoxsalène administré par voie intraveineuse

Dans les études cliniques menées avec l'Oxsoralen, les concentrations de méthoxsalène dans le plasma 30 minutes après la réinjection des cellules photoactivées étaient inférieures à 10 ng/ml dans 82 % des 754 échantillons évalués. La concentration moyenne plasmatique de méthoxsalène était approximativement égale à 25 ng/ml.

Répartition : Des résultats d'études par autoradiographie montrent que, chez le rat, les psoralènes se répartissent dans la plupart des organes mais la liaison semble être de courte durée et réversible. D'autres études chez le rat ont permis de montrer que les concentrations les plus élevées de substance active se retrouvaient dans le foie et les reins et que le rapport tissu adipeux/muscle était égal à 3:1. La liaison à l'albumine humaine est élevée (80-90 %).

Métabolisme : Chez l'homme, le méthoxsalène subit une biotransformation presque complète et on ne retrouve que peu ou pas de substance active non modifiée dans l'urine ou les matières fécales. Les deux types de métabolites, les conjugués comme les non conjugués, ont été identifiés. Les quelques rares résultats de ce type dont on dispose au sujet de l'activité des métabolites suggèrent qu'ils ne possèdent pas l'activité pharmacologique du composé dont ils sont issus.

Excrétion : Chez l'homme, on ne retrouve pratiquement pas de méthoxsalène intact dans l'urine ou dans les matières fécales après une administration par voie orale. Dans les études de radio-marquage, 48 heures après administration de la dose, l'excrétion urinaire de la radioactivité atteint en moyenne 74 %. L'excrétion biliaire du méthoxsalène et de ses métabolites, reflétée par ce qui est récupéré dans les matières fécales, représente une fraction relativement mineure de 14 %.

Des cas de brûlures graves ont été rapportées.

Effets propres au méthoxsalène: gastralgies, inconfort abdominal, nausées (que l'on peut atténuer en prenant les comprimés avec des aliments, du lait en particulier).

Effets liés au surdosage en U.V.A.: prurit, érythème post-P.U.V.A., réactions photo-allergiques, phénomène de Koebner, induction de phemphigoïdes bulleuses, de lupus érythémateux.

Contre-indications à l'Oxsoralen :

Antécédents de réactions idiosyncrasiques ou d'hypersensibilité aux composés à base de méthoxsalène, psoralène ou à l'un des excipients indiqués.

Coexistence de mélanomes, de cancers de la peau à cellules basales ou squameuses.

Utilisation par des hommes sexuellement actifs et par des femmes en âge de procréer, à moins de recourir à une contraception appropriée pendant le traitement .

Grossesse et allaitement

Aphakie

Contre-indications à la procédure de photophérèse :

Maladie photosensible (par exemple porphyrie, lupus érythémateux systémique ou albinisme).

Incapacité à tolérer une baisse du volume extracorporel (par exemple en raison d'une pathologie cardiaque sévère, d'une anémie sévère, etc.).

Numération de leucocytes supérieure à 25 000 mm³.

Splénectomie antérieure.

Troubles de la coagulation.

Bien que l'on ne dispose pas d'expérience relative à l'emploi d'Oxsoralen chez la femme pendant la grossesse, des résultats recueillis chez l'animal suggèrent que le méthoxsalène est susceptible de nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Par conséquent, l'Oxsoralen est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou qui seraient susceptibles d'être enceintes .

On ignore si le méthoxsalène est excrété dans le lait maternel. En raison des propriétés pharmacodynamiques de l'Oxsoralen, l'allaitement constitue donc une contre-indication.

Précautions en matière de contraception : Les hommes comme les femmes qui suivent un traitement comprenant de l'Oxsoralen doivent prendre des précautions adéquates en matière de contraception à la fois pendant et après la fin du traitement par photophérèse.

Il n'a pas été réalisé d'études de fertilité afin d'évaluer la toxicité pour la reproduction d'Oxsoralen.

L'administration de doses aiguës chez l'animal suggère qu'il existe une marge importante de sécurité et qu'il est très improbable qu'un surdosage dangereux n'advienne.

Bien qu'il n'existe pas chez l'homme de cas de surdosage avec l'Oxsoralen, dans la littérature médicale un cas de surdosage avec le Méthoxsalène oral a été décrit. Une femme âgée de 25 ans avait ingéré une dose équivalente à environ 85 mg/kg de poids corporel (c'est-à-dire approximativement 140 fois la dose thérapeutique de méthoxsalène oral). Les principaux symptômes d'intoxication étaient des nausées, des vomissements et des vertiges. La patiente avait été placée dans une pièce sombre et sous surveillance cardio-vasculaire. Elle s'était rétablie sans séquelle et avait pu sortir de l'hôpital 36 heures après son admission.

Au cas où une dose excessive de méthoxsalène serait administrée, il faudrait maintenir le patient dans une pièce sombre pendant au moins 24 heures.

Les Systèmes de Photophérèse THERAKOS CELLEX et UVAR XTS ont étés conçus pour délivrer la dose optimum d'énergie d'UVA pour la fraction sanguine enrichie en leucocytes lorsque la durée d'exposition aux UVA est réglée pour une heure trente à partir de la fin du prélèvement. Au cas où se produirait une surexposition aux UVA de la fraction sanguine enrichie en leucocytes au-delà de 30 minutes supplémentaires, il ne faudrait pas réinjecter les cellules photoactivées au patient.

Bien qu'il ait été montré que le méthoxsalène était capable à la fois d'induire et d'inhiber des enzymes hépatiques, chez l'homme, il semble agir essentiellement en tant qu'inhibiteur puissant des processus métaboliques oxydatifs microsomaux hépatiques, dont, mais pas seulement, les CYP1A2, 2A6 et 2B1.

Par conséquent, il faut s'attendre à ce que des interactions se produisent entre le méthoxsalène et d'autres produits médicamenteux dont le métabolisme fait intervenir le système hépatique du cytochrome P450. Il a été démontré que la clairance de la caféine et de l'antipyrine était nettement réduite après un traitement à base de méthoxsalène. La consommation d'autres substrats P450 peut conduire à un allongement de la demi-vie du méthoxsalène et de ce fait, entraîne une photosensibilité prolongée et exige donc de prendre des précautions prolongées contre l'exposition à la lumière solaire au-delà de 24 heures après le traitement par photophérèse.

Des études ont permis de montrer que le méthoxsalène diminue aussi l'activation métabolique du paracétamol chez l'animal et chez l'homme, ceci résultant probablement de l'inhibition par le méthoxsalène de la transformation oxydative du paracétamol par le cytochrome P450 hépatique.

Il a été rapporté le cas d'un patient psoriasique et épileptique chez lequel l'administration de phénytoine avait induit une élévation du métabolisme du méthoxsalène qui avait conduit à de faibles concentrations de méthoxsalène et à un échec de la thérapie par Photophérèse aux UVA. Le fait de remplacer la phénytoïne par du valproate a eu pour effet une augmentation de trois à quatre fois des concentrations de méthoxsalène atteignant la gamme thérapeutique supposée.

Dans le sang, le méthoxsalène est normalement fortement lié à l'albumine mais il peut être déplacé par de nombreux produits médicamenteux tels que le dicoumarol, la prométhazine et le tolbutamide. En tant que dérivé de la coumarine, on peut concevoir que le méthoxsalène se lie au site warfarine de l'albumine, ce qui pourrait avoir des conséquences cliniques lorsque les deux produits médicamenteux sont administrés conjointement. Toutefois, parmi les produits médicamenteux étudiés, seul le tolbutamide à des concentrations thérapeutiques déplace le méthoxsalène de son site de fixation à un degré cliniquement significatif. L'emploi concomitant de méthoxsalène et de tolbutamide peut, par conséquent, conduire à une photosensibilité accrue.

Il faut être particulièrement vigilant lors du traitement des patients auxquels est administré un traitement concomitant (soit localement soit de façon systémique) avec des agents photosensibilisants connus. Les agents en question sont les fluoroquinolones, le furosémide, l'acide nalidixique, les phénothiazines, les rétinoïdes, les sulfonamides, les sulfonylureas, les tétracyclines et les thiazides.