Résumé des caractéristiques du médicament - PROPANORM^®

Tachyarythmies supraventriculaires symptomatiques nécessitant un traitement (telles que la tachycardie jonctionnelle auriculo-ventriculaire, la tachycardie supraventriculaire chez les patients atteints du syndrome de Wolff-Parkinson-White ou la fibrillation auriculaire paroxystique).

Tachyarythmies ventriculaires symptomatiques sévères, si le médecin juge qu'elles menacent le pronostic vital.

Le chlorhydrate de propafénone est un anti-arythmique (classe Ic de la classification de Vaughan-Williams).

Il a un effet de stabilisation des membranes myocardiques, réduit le courant entrant rapide d'ions sodium avec une réduction du taux de dépolarisation et il prolonge le temps de conduction de l'impulsion dans l'oreillette, le nœud auriculo-ventriculaire et principalement, dans le système de His-Purkinje.

En même temps, l'excitabilité spontanée est réduite par une augmentation du seuil de stimulation myocardique tandis que l'excitabilité du myocarde est réduite du fait d'une augmentation du seuil de fibrillation ventriculaire.

La conduction de l'impulsion par des voies accessoires, par exemple dans le syndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW), est inhibée du fait de la prolongation de la période réfractaire ou du blocage de la voie de conduction.

La propafénone possède en outre une activité bêtabloquante modérée.

La propafénone est un mélange racémique de propafénone S et R.

Absorption

Après une administration orale, la propafénone est pratiquement complètement absorbée à partir du tractus gastro-intestinal.

La concentration maximale après administration orale du chlorhydrate de propafénone est obtenue au bout de 2 à 3 heures environ.

La propafénone est connue pour subir une biotransformation présystémique importante et saturable (effet de premier passage hépatique CYP2D6) qui se traduit par une biodisponibilité absolue dépendante de la dose et de la forme. Bien que la prise de nourriture ait augmenté les concentrations plasmatiques maximales et la biodisponibilité dans une étude à dose unique, lors de l'administration de doses multiples de propafénone chez les sujets sains, la prise de nourriture n'a pas modifiée de façon significative la biodisponibilité.

Distribution

La propafénone est distribuée rapidement. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 1,9 à 3,0 l/kg. Le degré de liaison aux protéines plasmatiques est dépendant de la concentration et a diminué de 97,3% à une concentration de 0,25 ng/ml à 91,3% à une concentration de 100 ng/ml.

Biotransformation

Il y a deux types de métabolismes génétiquement prédéfinis de la propafénone. Chez plus de 90 % des patients, la métabolisation du médicament est rapide et importante avec une demi-vie d'élimination de 2 à 10 heures (i.e. métaboliseurs rapides). La propafénone est principalement métabolisée au niveau hépatique en 2 métabolites actifs : la 5-hydroxy propafénone par le CYP2D6 et la N-dépropylpropafénone (norpropafénone) par le CYP3A4 et le CYP1A2.

Chez moins de 10% des patients, le métabolisme de la propafénone est plus lent car le métabolite 5-hydroxy n'est pas formé ou l'est de manière minime (i.e. métaboliseurs lents).

Élimination

L'estimation de la demi-vie d'élimination de la propafénone varie de 2 à 10 heures pour les métaboliseurs rapides et de 10 à 32 heures pour les métaboliseurs lents. La clairance de la propafénone est de 0,67 à 0,81 l/h/kg.

Linéarité/non-linéarité

Chez les métaboliseurs rapides, la voie d'hydroxylation saturable (CYP2D6) engendre une pharmacocinétique non linéaire. Chez les métaboliseurs lents, la pharmacocinétique de la propafénone est linéaire.

Variabilité inter/intra-individuelle

Avec le chlorhydrate de propafénone, il y a un degré élevé de variabilité individuelle de la pharmacocinétique qui est dû, en grande partie, à l'effet de premier passage hépatique et à une pharmacocinétique non linéaire chez les métaboliseurs rapides. La grande variabilité des taux sanguins nécessite que la dose soit augmentée avec précaution chez les patients, en accordant une attention particulière aux données de toxicité cliniques et électrocardiographiques.

Populations particulières :

Sujets âgés

L'exposition à la propafénone chez les sujets âgés présentant une fonction rénale normale était très variable, et non significativement différente de celle des sujets jeunes en bonne santé. L'exposition au 5-hydroxypropafénone était semblable, mais l'exposition aux formes glycuroconjuguées de la propafénone a été doublée.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'exposition à la propafénone et à la 5-hydroxy propafénone était similaire à celle chez les sujets sains, alors qu'une accumulation de métabolites glycuroconjuguées a été observée. Le chlorhydrate de propafénone doit être administré avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

La biodisponibilité orale et la demi-vie de la propafénone sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La posologie doit être adaptée chez les patients insuffisants hépatiques.

Population pédiatrique

La clairance (apparente) de la propafénone chez les nourrissons et les enfants âgés de 3 jours à 7,5 ans se situait entre 0,13 et 2,98 L/h/kg après une administration intraveineuse et orale, sans qu'il existe une relation claire avec l'âge.

Les concentrations stationnaires de propafénone à doses orales normalisées chez 47 enfants de 1 jour à 10,3 ans (médiane 2,2 mois) étaient 45 % supérieures chez les enfants âgés de plus de 1 an par rapport aux enfants âgés de moins de 1 an. Bien qu'il y ait une grande variation interindividuelle, la surveillance ECG semble plus appropriée pour l'ajustement de la posologie que les concentrations plasmatiques de la propafénone.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents et très fréquents, associés au traitement par la propafénone sont des étourdissements, des troubles de la conduction cardiaque et des palpitations.

Résumé des effets indésirables sous forme de tableau

Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques menés avec la propafénone et après la mise sur le marché.

Les effets considérés comme étant au moins possiblement liés à la propafénone sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence, au moyen de la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1000 à < 1/100) et fréquence indéterminée (effets indésirables signalés après la mise sur le marché ; la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité, lorsque cette dernière pouvait être évaluée.

¹ Peut se manifester par une cholestase, des dyscrasies sanguines et une éruption cutanée

² À l'exception du vertige

³ Y compris bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire et bloc intra-ventriculaire

⁴ La propafénone peut être associée à des effets pro-arythmiques, se manifestant par une accélération de la fréquence cardiaque (tachycardie) ou une fibrillation ventriculaire. Certaines de ces arythmies peuvent menacer le pronostic vital et nécessiter une réanimation en vue de prévenir une évolution potentiellement fatale

⁵ Une aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante peut survenir

⁶ Ce terme englobe des tests anormaux de la fonction hépatique, tels qu'une élévation de l'aspartate-aminotransférase, une élévation de l'alanine-aminotransférase, une élévation de la gamma-glutamyltransférase ainsi que de la phosphatase alcaline

⁷ La diminution du nombre des spermatozoïdes est réversible après l'arrêt de la propafénone

Syndrome de Brugada connu .

Cardiopathie structurale importante, telle que :

Infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois.

Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée avec débit ventriculaire gauche inférieur à 35 %.

Choc cardiogénique, sauf si celui-ci est provoqué par l'arythmie.

Bradycardie symptomatique sévère.

La présence d'un dysfonctionnement sinusal, d'anomalies de la conduction auriculaire, d'un bloc auriculo-ventriculaire de second degré ou de degré plus important, d'un bloc de branche ou d'un bloc distal en l'absence de stimulateur cardiaque.

Hypotension sévère.

Trouble manifeste de l'équilibre électrolytique (par ex., troubles du métabolisme du potassium).

Bronchopneumopathie obstructive sévère.

Myasthénie grave.

Traitement concomitant par le ritonavir.

Grossesse

Il n'a pas été mené d'études contrôlées spécifiques chez la femme enceinte. La propafénone ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

La propafénone passe la barrière placentaire. Il a été rapporté dans le cordon ombilical une concentration d'environ 30% de celle mesurée dans le sang maternel.

Allaitement

L'excrétion de la propafénone dans le lait maternel n'a pas été étudiée. Des données limitées suggèrent un passage dans le lait maternel. Il convient d'utiliser avec précaution la propafénone en cas d'allaitement.

Symptômes

Symptômes myocardiques :

Il est marqué en particulier par des modifications électrocardiographiques, un allongement de l'intervalle PQ, un élargissement du complexe QRS par une suppression de l'automatisme sinusal, un bloc auriculo-ventriculaire, une tachycardie ventriculaire, un flutter ventriculaire et une fibrillation ventriculaire. La diminution de la contractilité (effet inotrope négatif) peut provoquer une hypotension qui dans les cas sévères peut entrainer un choc cardiovasculaire.

Symptômes non cardiaques :

Des céphalées, des étourdissements, une vision trouble, des paresthésies, des tremblements, des nausées, une constipation et une sécheresse buccale peuvent survenir fréquemment. De très rares cas de convulsions ont été rapportés après un surdosage. Des décès ont également été rapportés.

Dans les cas d'intoxication sévères, des convulsions tonico-cloniques, une paresthésie, une somnolence, un coma et un arrêt respiratoire peuvent survenir.

Traitement

En plus des mesures d'urgence générales, les paramètres vitaux du patient doivent être surveillés dans un service de soins intensifs et corrigés le cas échéant.

Une défibrillation et une perfusion de dopamine et d'isoprotérénol ont été efficaces pour contrôler le rythme et la pression artérielle. Les convulsions ont régressé avec l'administration de diazépam intraveineux. Des mesures de soutien générales telles que ventilation mécanique et massage cardiaque externe peuvent s'avérer nécessaires.

Compte tenu de la forte liaison aux protéines plasmatiques (>95%) et du large volume de distribution, l'hémodialyse est inefficace, et les tentatives d'élimination par hémofiltration sont d'efficacité limitée.

Une augmentation potentielle des effets indésirables peut survenir lorsque la propafénone est prise de façon concomitante avec des anesthésiques locaux (par ex., pour l'implantation d'un stimulateur cardiaque, une intervention chirurgicale ou des soins dentaires) et avec d'autres médicaments qui ont un effet inhibiteur sur la fréquence cardiaque et/ou la contractilité myocardique (par ex., les bêtabloquants, les antidépresseurs tricycliques).

Il n'a pas été noté d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la propafénone et de la lidocaïne lors de leur administration concomitante. Cependant, il a été rapporté que l'association de propafénone et de lidocaïne augmente le risque d'effets indésirables neurologiques centraux de la lidocaïne.

Des augmentations des concentrations plasmatiques de propranolol, métoprolol, désipramine, ciclosporine, théophylline et digoxine ont été rapportées au cours de traitements par la propafénone. Les doses de ces médicaments doivent être réduites comme approprié si des signes de surdosage sont observés.

Une augmentation des concentrations plasmatiques de propafénone peut se produire lorsque celle-ci est associée aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) comme la fluoxétine et la paroxétine.La co-administration de propafénone et de fluoxétine chez des métaboliseurs rapides a augmenté la Cmax et l'ASC de la propafénone S de respectivement 39 et 50%, celles de la propafénone R de 71 et 50%. Une posologie plus faible de propafénone peut être suffisante pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité.

Il est recommandé de surveiller étroitement le statut de coagulation chez les patients recevant des anticoagulants oraux concomitants (par exemple phenprocoumone, warfarine) car la propafénone peut augmenter les taux plasmatiques de ces médicaments, ce qui augmente le temps de prothrombine. Les posologies de ces médicaments doivent être adaptées si nécessaire.

La co-administration de propafénone avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6 (comme la venlafaxine) peut augmenter leurs concentrations plasmatiques. Les médicaments inhibant les isoenzymes CYP2D6, CYP1A2 et CYP3A4 tels que le kétoconazole, la cimétidine, la quinidine, l'érythromycine ou le jus de pamplemousse peuvent conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de propafénone. Une surveillance clinique étroite et une adaptation de la posologie sont nécessaires lors de l'administration concommitante de propafénone avec des inhibiteurs de ces enzymes.

Un traitement combiné associant amiodarone et chlorhydrate de propafénone peut affecter la conduction et la repolarisation et mener à des anomalies susceptibles d'être pro-arythmiques. Un ajustement des doses des deux composants peut être nécessaire.

L'administration concomitante de propafénone et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (phénobarbital, rifampicine) peut diminuer les concentrations plasmatiques de propafénone et donc son efficacité antiarythmique. La réponse à un traitement par la propafénone doit être surveillée lors de traitement concomitant chronique par le phénobarbital et/ou la rifampicine.

L'usage concomitant de la propafénone et de myorelaxants est susceptible d'augmenter l'effet sur la relaxation musculaire.

L'utilisation concomitante de la propafénone et de narcotiques ou de neuroleptiques (tels que la thioridazine) pourrait accroître les effets sur la dépression cardiaque.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. On ne sait pas si l'étendue des interactions dans le groupe de patients pédiatriques est semblable à celle des adultes.