Résumé des caractéristiques du médicament - SIMANOD
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FrançaisSIMANOD - L'atazanavir est un inhibiteur de protéases (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides.
Le médicament SIMANOD appartient au groupe appelés Inhibiteurs de protéase
Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - J05AE08
Pharmasyntez group (Fédération de Russie) - Simanod capsule 150 мг , ЛП-004170 - 02.03.2017
Simanod
capsule 150 мг, 200 мг, 300 мг
Pharmasyntez group (Fédération de Russie)
SIMANOD co-administré avec du ritonavir à faible dose, est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant âgé de 6 ans et plus .
D'après les données virologiques et cliniques disponibles chez le patient adulte, aucun bénéfice n'est attendu chez les patients atteints des souches virales multi-résistantes aux inhibiteurs de protéases (≥ 4 mutations).
Le choix d'un traitement par atazanavir chez des patients prétraités devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs .
L'atazanavir est un inhibiteur de protéases (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé inhibe sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol spécifique au virus dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.
Activité antivirale in vitro
L'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.
Résistance
Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
Dans les essais cliniques avec des patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir non boosté, la substitution I50L, parfois associée à la mutation A71V, signe la résistance à l'atazanavir. Les niveaux résistance à l'atazanavir ont varié de 3,5 à 29 fois sans mise en évidence d'une résistance phénotypique croisée aux autres IP. Dans les essais cliniques menés chez des patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir boosté, la substitution I50L n'est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient initialement pas de substitutions aux IP. La substitution N88S a rarement été observée chez les patients en échec virologique lors d'un traitement par atazanavir (avec ou sans ritonavir). Alors qu'elle peut contribuer à une diminution de la sensibilité à l'atazanavir quand elle apparaît avec d'autres substitutions de la protéase, dans des études cliniques, la N88S seule n'entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l'atazanavir et n'a pas d'impact systématique sur l'efficacité clinique.
Tableau 3. Nouvelles substitutions chez des patients naïfs de traitement antirétroviral en échec de traitement comportant atazanavir + ritonavir (étude 138, 96 semaines)
Fréquence Nouvelle substitution aux IP (n = 26)a
> 20 % aucune
10 à 20 % aucune
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN du VIH ≥ 400 copies/ml).
La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5 patients sur 26 en échec virologique sous atazanavir/ritonavir et chez 7 patients sur 26 en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.
Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
Chez les patients non naïfs de traitement antirétroviral provenant des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite dans 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur les 60 isolats provenant de patients traités par atazanavir ou atazanavir + ritonavir, 18 (30 %) ont présenté la mutation I50L précédemment décrite chez les patients naïfs.
Tableau 4. Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement par atazanavir + ritonavir (Étude 045, 48 semaines) | |
Fréquence | Nouvelles substitutions aux IP (n = 35)a,b |
> 20 % | M36, M46, I54, A71, V82 |
10 à 20 % | L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 |
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN du VIH ≥ 400 copies/ml). b Dix patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l'atazanavir + ritonavir (facteur de variation [FC] > 5,2). L'amplitude de modification (FC) dans la culture cellulaire par rapport aux valeurs initiales du type sauvage a été mesurée en utilisant PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Californie, États-Unis) | |
Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n'est spécifique à l'atazanavir et peut refléter la réémergence d'une résistance archivée à l'atazanavir + ritonavir dans la population prétraitée de l'étude 045.
Chez les patients prétraités par traitement antirétroviral, la résistance survient principalement par accumulation de mutations de résistance majeures et mineures précédemment décrites comme étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de protéases.
Résultats cliniques
Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective comparant atazanavir /ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chez les patients naïfs de traitement antirétroviral. L'efficacité d'atazanavir + ritonavir s'est montrée similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml à 48 semaines (tableau 5).
L'analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontre une durabilité de l'activité antivirale (tableau 5).
Tableau 5 : Données d'efficacité de l'étude 138a
Paramètre | Atazanavir/ritonavirb(300 mg/100 mg une fois par jour)n = 440 | Lopinavir/ritonavirc(400 mg/100 mg deux fois par jour)n = 443 | ||
Semaine 48 | Semaine 96 | Semaine 48 | Semaine 96 | |
ARN DU VIH < 50 copies/ml, % | ||||
Tous les patientsd | 78 | 74 | 76 | 68 |
Différence estimée [IC à 95 %]d | Semaine 48 : 1,7 % [-3,8 %, 7,1 %] Semaine 96 : 6,1 % [0,3 %, 12,0 %] | |||
Analyse en per protocolee | 86 (n = 392f) | 91 (n = 352) | 89 (n = 372) | 89 (n = 331) |
Différence estiméee [IC à 95 %] | Semaine 48 : -3 % [-7,6 %, 1,5 %] Semaine 96 : 2,2 % [-2,3 %, 6,7 %] | |||
ARN DU VIH < 50 copies/ml, % par caractéristique initialed | ||||
ARN DU VIH < 100 000 copies/ml | 82 (n = 217) | 75 (n = 217) | 81 (n = 218) | 70 (n = 218) |
≥ 100 000 copies/ml | 74 (n = 223) | 74 (n = 223) | 72 (n = 225) | 66 (n = 225) |
Numération CD4 < 50 cellules/mm3 | 78 (n = 58) | 78 (n = 58) | 63 (n = 48) | 58 (n = 48) |
50 à < 100 cellules/mm3 | 76 (n = 45) | 71 (n = 45) | 69 (n = 29) | 69 (n = 29) |
100 à < 200 cellules/mm3 | 75 (n = 106) | 71 (n = 106) | 78 (n = 134) | 70 (n = 134) |
≥ 200 cellules/mm3 | 80 (n = 222) | 76 (n = 222) | 80 (n = 228) | 69 (n = 228) |
Variation moyenne des taux d'ARN du VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml | ||||
Tous les patients | -3,09 (n = 397) | -3,21 (n = 360) | -3,13 (n = 379) | -3,19 (n = 340) |
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3 | ||||
Tous les patients | 203 (n = 370) | 268 (n = 336) | 219 (n = 363) | 290 (n = 317) |
Variation moyenne du taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3 par caractéristique initiale | ||||
ARN DU VIH < 100 000 copies/ml | 179 (n = 183) | 243 (n = 163) | 194 (n = 183) | 267 (n = 152) |
≥ 100 000 copies/ml | 227 (n = 187) | 291 (n = 173) | 245 (n = 180) | 310 (n = 165) |
a La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3 (plage de 2 à 810 cellules/mm3) et la valeur initiale moyenne des taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 était de 4,94 log10 copies/ml (plage de 2,6 à 5,88 log10 copies/ml)
b Atazanavir/RTV associé à fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).
c Lopinavir/RTV associé à fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).
d Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
e Analyse en per protocole : excluant les patients n'ayant pas terminé l'étude et les patients ayant des déviations majeures au protocole.
f Nombre de patients évaluables.
Données sur le retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir aussi la section 4.4)
Étude 136 (INDUMA)
Dans une étude de comparaison randomisée en ouvert, faisant suite à une phase d'induction de 26 à 30 semaines par atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour et deux INTIs, le traitement par l'atazanavir non boosté à 400 mg une fois par jour et deux INTIs, administrés pendant une phase de maintenance de 48 semaines (n = 87), a démontré une efficacité antivirale comparable à celle d'atazanavir + ritonavir et deux INTIs (n = 85) chez des patients infectés par le VIH avec suppression virologique complète, évaluée par le pourcentage sujets ayant un ARN du VIH < 50 copies/ml : 78 % de sujets sous atazanavir non boosté et deux INTIs par rapport à 75 % sous atazanavir + ritonavir et deux INTIs.
Onze sujets (13 %) du bras atazanavir non boosté et 6 (7 %) du bras atazanavir + ritonavir, ont présenté un rebond virologique. Quatre sujets du bras atazanavir non boosté et 2 du bras atazanavir + ritonavir avaient un taux d'ARN du VIH > 500 copies/ml pendant la phase de maintenance. Aucun sujet dans chacun des bras n'a présenté l'émergence d'une résistance aux inhibiteurs de protéases. La mutation M184V de la transcriptase inverse, qui confère une résistance à la lamivudine et à l'emtricitabine, a été identifiée chez 2 sujets du bras atazanavir non boosté et 1 sujet dans le bras atazanavir + ritonavir.
Il y a eu moins d'interruptions du traitement dans le bras atazanavir non boosté (1 contre 4 sujets dans le bras atazanavir + ritonavir). Il y a eu moins d'hyperbilirubinémie et de jaunisse dans le bras atazanavir non boosté que dans le bras atazanavir + ritonavir (respectivement 18 et 28 sujets).
Chez les patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
L'étude 045 est une étude multicentrique randomisé comparant l'atazanavir/ritonavir (300/100 mg une fois par jour) et l'atazanavir/saquinavir (400/1 200 mg une fois par jour) à l'association lopinavir + ritonavir (400/100 mg association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec du fumarate de ténofovir disoproxil et un INTI, chez des patients en échec virologique après au moins deux lignes de traitement contenant au moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral antérieur était de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTIs et de 85 semaines pour les INNTIs. À l'entrée dans l'étude, 34 % des patients recevaient un IP et 60 % recevaient un INNTI. Quinze patients sur 120 (13 %) du bras de traitement atazanavir + ritonavir et 17 des 123 patients (14 %) du bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des substitutions aux IP suivantes : L10, M46, I54, V82, I84 et L90. Trente-deux % des patients de l'étude présentaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTIs.
Le critère principal d'efficacité de l'étude était la mesure de la différence moyenne sur la période des variations des taux d'ARN du VIH par rapport aux valeurs à J0 pendant 48 semaines (Tableau 6).
Tableau 6 : Données d'efficacité à la semaine 48aet à la semaine 96 (Étude 045)
Paramètre | ATV/RTVb (300 mg/100 mg une fois par jour) n = 120 | LPV/RTVc (400 mg/100 mg deux fois par jour) n = 123 | Différence moyenne sur la période ATV/RTV-LPV/RTV [IC à 97,5 %d] | |||
Semaine 48 | Semaine 96 | Semaine 48 | Semaine 96 | Semaine 48 | Semaine 96 | |
Variation moyenne des taux d'ARN du VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml | ||||||
Tous les patients | -1,93 (n = 90e) | -2,29 (n = 64) | -1,87 (n = 99) | -2,08 (n = 65) | 0,13 [-0,12, 0.39] | 0,14 [-0,13, 0,41] |
ARN du VIH < 50 copies/ml, %f (répondeurs/évaluables) | ||||||
Tous les patients | 36 (43/120) | 32 (38/120) | 42 (52/123) | 35 (41/118) | NA | NA |
ARN du VIH < 50 copies/ml en fonction des substitutions sélectionnées aux IP à J0f,g, % (répondeurs/évaluables) | ||||||
0-2 | 44 (28/63) | 41 (26/63) | 56 (32/57) | 48 (26/54) | NA | NA |
3 | 18 (2/11) | 9 (1/11) | 38 (6/16) | 33 (5/15) | NA | NA |
≥ 4 | 27 (12/45) | 24 (11/45) | 28 (14/50) | 20 (10/49) | NA | NA |
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3 | ||||||
Tous les patients | 110 (n = 83) | 122 (n = 60) | 121 (n = 94) | 154 (n = 60) | NA | NA |
a Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de 337 cellules/mm3 (plage : 14 à 1 543 cellules/mm3) et le taux plasmatique moyen initial d'ARN du VIH-1 était de 4,4 log10 copies/ml (plage : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).
b ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).
c LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).
d Intervalle de confiance.
e Nombre de patients évaluables.
f Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs à LPV/RTV ayant terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l'analyse à 96 semaines. La proportion de patients ayant un taux d'ARN du VIH < 400 copies/ml était de 53 % et 43 % pour ATV/RTV, et de 54 % et 46 % pour LPV/RTV aux semaines 48 et 96 respectivement.
g Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à la référence.
NA = Non applicable
À 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs à J0 pour atazanavir + ritonavir et lopinavir + ritonavir étaient similaires (non inférieures). Des résultats cohérents ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) (avec une différence entre les groupes de 0,11, intervalle de confiance à 97,5 % [-0,15, 0,36]). Selon l'analyse en per protocole ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients ayant un ARN du VIH < 400 copies/ml (< 50 copies/ml) dans le bras atazanavir + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir bras étaient de 55 % (40 %) et de 56 % (46 %), respectivement.
À 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs à J0 pour l'atazanavir + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir répondent aux critères de non infériorité selon les cas observés. Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (last observation carried forward). Selon l'analyse en per protocole ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (< 50 copies/ml) pour l'atazanavir + ritonavir étaient de 84 % (72 %) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de 82 % (72 %). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48 % de l'ensemble des patients restaient dans l'étude.
L'efficacité d'atazanavir+ saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de l'association lopinavir + ritonavir.
Population pédiatrique
L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d'emploi, de la tolérance et de l'efficacité de l'atazanavir est basée sur les données de l'étude clinique multicentrique AI424-020 menée en ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement dans cette étude, 182 patients pédiatriques (81 naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par antirétroviraux) ont reçu de l'atazanavir une fois par jour (en forme gélule ou poudre), avec ou sans ritonavir, en association avec deux INTIs.
Les données cliniques issues de cette étude étaient inappropriées pour étayer l'utilisation d'atazanavir (avec ou sans ritonavir) chez les enfants âgés de moins de 6 ans.
Les données d'efficacité observées chez les 41 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans qui ont reçu des gélules d'atazanavir avec du ritonavir sont présentées dans le Tableau 7. Pour les patients pédiatriques naïfs de traitement, le taux moyen de CD4 à J0 était de 344 cellules/mm3 (plage de 2 à 800 cellules/mm3) et le taux plasmatique initial moyen d'ARN du VIH 1 était de 4,67 log10 copies/ml (plage de 3,70 à 5,00 log10 copies/ml). Pour les patients pédiatriques déjà traités, le taux initial moyen de CD4 était de 522 cellules/mm3 (plage de 100 à 1 157 cellules/mm3) et le taux plasmatique initial moyen d'ARN du VIH 1 était de 4,09 log10 copies/ml (plage de 3,28 à 5,00 log10 copies/ml).
Tableau 7 : Données d'efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans) à la semaine 48 (Étude AI424-020)
Paramètre | Naïfs de traitement atazanavir en gélules/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) n = 16 | Prétraités atazanavir en gélules/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) n = 25 |
ARN du VIH < 50 copies/ml, %a | ||
Tous les patients | 81 (13/16) | 24 (6/25) |
ARN du VIH < 400 copies/ml, %a | ||
Tous les patients | 88 (14/16) | 32 (8/25) |
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3 | ||
Tous les patients | 293 (n = 14b) | 229 (n = 14b) |
ARN du VIH < 50 copies/ml en fonction des substitutions sélectionnées aux IPc, %(répondeurs/évaluablesd) | ||
0-2 | NA | 27 (4/15) |
3 | NA | - |
≥ 4 | NA | 0 (0/3) |
a Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
b Nombre de patients évaluables.
c IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M ; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Inclut les patients présentant des données de résistance à la référence.
NA = Non applicable
Résumé du profil de sécurité d'emploi
La sécurité de l'atazanavir en association avec d'autres médicaments antirétroviraux a été évaluée dans des essais cliniques contrôlés chez 1 806 patients adultes recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour (1 151 patients, sur une durée médiane de 52 semaines et sur une durée maximale de 152 semaines) ou de l'atazanavir 300 mg avec du ritonavir 100 mg une fois par jour (655 patients, sur une durée médiane de 96 semaines et sur une durée maximale de 108 semaines).
Les effets indésirables étaient comparables entre les patients recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour et ceux recevant de l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, à l'exception de l'ictère et des taux plus élevés de bilirubine totale rapportés plus fréquemment chez les patients recevant l'atazanavir associé au ritonavir.
Parmi les patients ayant reçu de l'atazanavir 400 mg une fois par jour ou de l'atazanavir 300 mg avec du ritonavir 100 mg une fois par jour, les seuls effets indésirables de toutes sévérités confondues très fréquemment rapportés avec au moins une relation possible avec les traitements contenant de l'atazanavir et un ou plusieurs INTIs étaient : nausées (20 %), diarrhée (10 %) et jaunisse (13 %). Chez les patients recevant de l'atazanavir 300 mg avec du ritonavir 100 mg, la fréquence de l'ictère était de 19 %. Dans la majorité des cas, l'ictère survenait dans les quelques jours à quelques mois après l'initiation du traitement .
Une insuffisance rénale chronique a été rapportée chez des patients infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir, au cours de la période de surveillance post-mise sur le marché. Une vaste étude observationnelle prospective a démontré un lien entre une incidence accrue d'insuffisance rénale chronique et une exposition cumulative au traitement atazanavir/ritonavir chez des patients infectés par le VIH ayant initialement un DFGe normal. Ce lien a été observé indépendamment de l'exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction rénale des patients doit se poursuivre pendant toute la durée du traitement .
Tableau récapitulatif des effets indésirables
L'évaluation des effets indésirables de l'atazanavir repose sur des données de tolérance issues d'études cliniques et l'expérience acquise depuis la mise sur le marché. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Affections du système immunitaire | peu fréquent | hypersensibilité |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | peu fréquent | perte de poids, prise de poids, anorexie, appétit augmenté |
Affections psychiatriques | peu fréquent | dépression, désorientation, anxiété, insomnie, troubles du sommeil, rêves anormaux |
Affections du système nerveux | fréquent | maux de tête |
peu fréquent | neuropathie périphérique, syncope, amnésie, vertiges, somnolence, dysgueusie | |
Affections oculaires | fréquent | ictère oculaire |
Affections cardiaques | peu fréquent | torsades de pointesa |
rare | Allongement de l'intervalle QTca, dème, palpitations | |
Affections vasculaires | peu fréquent | hypertension |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | peu fréquent | dyspnée |
Affections gastro-intestinales | fréquent | vomissements, diarrhée, douleur abdominale, nausée, dyspepsie |
peu fréquent | pancréatite, gastrite, distension abdominale, aphtes buccaux, flatulences, sécheresse buccale | |
Affections hépatobiliaires | fréquent | jaunisse |
peu fréquent | hépatite, cholélithiasea, cholestasea | |
rare | hépatosplénomégalie, cholécystitea | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | fréquent | rash |
peu fréquent | érythème multiformea,b, éruptions cutanées toxiquesa,b, syndrome d'hypersensibilité (syndrome DRESS)a,b, angiodèmea, urticaire, alopécie, prurit | |
rare | Syndrome de Stevens-Johnsona,b, éruption cutanée vésiculo-bulleuse, eczéma, vasodilatation | |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | peu fréquent | atrophie musculaire, arthralgie, myalgie |
rare | myopathie | |
Affections du rein et des voies urinaires | peu fréquent | néphrolithiasea, hématurie, protéinurie, pollakiurie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale chroniquea |
rare | douleur rénale | |
Affections des organes de reproduction et du sein | peu fréquent | gynécomastie |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | fréquent | fatigue |
peu fréquent | douleur de poitrine, malaise, pyrexie, asthénie | |
rare | démarche anormale |
a Ces effets indésirables ont été identifiés après la mise sur le marché ; les fréquences ont cependant été estimées à partir d'un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l'atazanavir lors des essais cliniques randomisés contrôlés et d'autres essais cliniques disponibles (n = 2 321).
b Voir la description de certains effets indésirables pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportés ; cependant, le délai d'apparition rapporté est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après l'initiation du traitement .
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue .
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral .
Éruption cutanée et syndromes associés
Les éruptions cutanées sont habituellement des éruptions maculo-papuleuses légères à modérées survenant au cours des trois premières semaines de traitement par atazanavir.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), érythème multiforme, éruptions cutanées toxiques et syndrome d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant de l'atazanavir .
Anomalies biologiques
L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée chez les patients recevant des traitements contenant de l'atazanavir et un ou plusieurs INTIs était l'élévation du taux de bilirubine totale rapportée majoritairement comme une élévation de la bilirubine indirecte [non conjuguée]) (87 % de grade 1, 2, 3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de grade 3 ou 4 ont été notées chez 37 % des patients (6 % de grade 4). Parmi les patients prétraités par atazanavir 300 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour pendant une durée médiane de 95 semaines, 53 % ont présenté une élévation de la bilirubine totale de grade 3-4. Parmi les patients naïfs de traitement traités par atazanavir 300 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour pendant une durée médiane de 96 semaines, 48 % ont présenté une élévation de la bilirubine totale de grade 3-4 .
Les autres anomalies biologiques (Grade 3 ou 4) rapportées chez ≥ 2 % des patients traités par atazanavir et au moins un INTI incluaient : augmentation de la créatine kinase (7 %), élévation des ALAT/SGPT (5 %), neutropénie (5 %), élévation ASAT/SGOT (3 %) et hyperlipasémie (3 %).
Deux % des patients traités par atazanavir ont présenté des élévations concomitantes de Grade 3-4 des transaminases hépatiques ALAT/ASAT et de la bilirubine totale.
Population pédiatrique
Dans l'étude clinique AI424-020, des patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 18 ans ayant reçu la formulation orale en poudre ou en gélule ont été traités par atazanavir pendant une durée moyenne de 115 semaines. Le profil de sécurité d'emploi dans cette étude était globalement comparable à celui observé chez les adultes. Des cas de bloc atrio-ventriculaire asymptomatique du premier (23 %) et du deuxième degré (1 %) ont été rapportés chez des patients pédiatriques. Les anomalies biologiques les plus fréquemment rapportées chez les patients pédiatriques recevant de l'atazanavir étaient une élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la LSN, grade 3-4), qui sont survenus chez 45 % des patients.
Dans les études cliniques AI424-397 et AI424-451, les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 11 ans avaient une durée moyenne de traitement de 80 semaines avec de l'atazanavir en poudre orale. Aucun décès n'a été rapporté. Le profil de tolérance dans ces études était globalement comparable à celui observé dans les études précédentes chez les enfants et les adultes. Les anomalies biologiques les plus fréquemment rapportées chez les patients pédiatriques recevant de l'atazanavir en poudre orale étaient une élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la LSN, de grade 3‑4 ; 16 %) et une augmentation de l'amylase (grade 3-4 ; 33 %), généralement d'origine non-pancréatique. Une élévation des ALAT était plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques de ces études que chez les adultes.
Autres populations particulières
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
177 patients parmi les 1 151 patients recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour, et 97 patients parmi les 655 patients recevant de l'atazanavir 300 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, présentaient une hépatite B ou C chronique. Les patients co-infectés étaient plus susceptibles de présenter des élévations des transaminases hépatiques à J0 par rapport à ceux sans hépatite virale chronique. Aucune différence dans la fréquence des hyperbilirubinémies n'a été observée entre ces patients et les patients non infectés par une hépatite virale. La fréquence des hépatites liées au traitement ou de l'augmentation des transaminases chez les patients co-infectés était comparable entre l'atazanavir et les traitements comparateurs .
L'expérience d'un surdosage aigu d'atazanavir chez l'homme est limitée. Des doses uniques allant jusqu'à 1 200 mg ont été prises par les volontaires sains sans provoquer d'effets symptomatiques gênants. Aux doses élevées entraînant des expositions importantes au médicament, une jaunisse due à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans modifications associées du bilan hépatique) ou des allongements de l'intervalle PR peuvent être observés .
Le traitement d'un surdosage de l'atazanavir est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l'électrocardiogramme (ECG), et de l'état clinique du patient. Si indiquée, l'élimination de l'atazanavir non absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance non absorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par l'atazanavir. Dans la mesure où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le foie et où il se lie fortement aux protéines, l'intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce médicament est limité.
Lorsque l'atazanavir et le ritonavir sont administrés conjointement, le profil d'interactions médicamenteuses métaboliques du ritonavir peut prédominer car le ritonavir est un inhibiteur plus puissant du CYP3A4 que l'atazanavir. Le résumé des caractéristiques du produit du ritonavir doit être consulté avant l'initiation d'un traitement par atazanavir et ritonavir.
L'atazanavir est métabolisé dans le foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. L'atazanavir est donc contre-indiqué avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et ont un index thérapeutique étroit : quetiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale et alcaloïdes de l'ergot de seigle, en particulier ergotamine et dihydroergotamine .
L'administration concomitante d'atazanavir et de produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir (utilisée pour traiter l'hépatite C chronique) est contreindiquée en raison de l'augmentation des concentrations plasmatiques de grazoprévir et d'elbasvir et de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT associée à des concentrations accrues de grazoprévir .
Autres interactions
Les interactions entre l'atazanavir et d'autres médicaments sont énumérées dans le tableau ci-dessous (une augmentation est indiquée par une « ↑ », une diminution par une « ↓ », aucun changement par « ↔ »). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90 % (IC) sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées dans le Tableau 2 ont été menées chez des sujets sains. Il est important de noter que de nombreuses études ont été menées avec de l'atazanavir non boosté, ce qui n'est pas le traitement recommandé pour l'atazanavir .
Si le retrait du ritonavir est médicalement justifié dans des conditions d'utilisation restreintes , une attention particulière doit être accordée aux interactions de l'atazanavir qui peuvent différer en l'absence du ritonavir (consulter les informations du Tableau 2 ci-dessous).
Tableau 2 : Interactions entre l'atazanavir et d'autres médicaments
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Analogues en Russie 
Analogues en France