Résumé des caractéristiques du médicament - Simziya

Polyarthrite rhumatoïde :Simziya, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué dans :

• Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère, de l'adulte, lorsque la réponse aux traitements de fond (DMARDs), y compris le MTX, est inadéquate. Simziya peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement par le MTX est inadaptée.
• Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes non précédemment traités par le MTX ou les autres traitements de fond (DMARDs).

Spondyloarthrite axiale :Simziya est indiqué dans le traitement de la spondyloarthrite axiale active sévère de l'adulte, incluant :

• Spondylarthrite ankylosante (SA) :Spondylarthrite ankylosante active sévère de l'adulte en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
• Spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de SA :Spondyloarthrite axiale active sévère de l'adulte sans signes radiographiques de SA, mais avec des signes objectifs d'inflammation à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et/ou un taux élevé de protéine C réactive (CRP), en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance aux AINS.

Rhumatisme psoriasique :Simziya, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif de l'adulte, lorsque la réponse aux traitements de fond (DMARDs) est inadéquate.Simziya peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inadaptée.

Psoriasis en plaques :Simziya est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez les patients adultes qui nécessitent un traitement systémique.

Pour plus de détails sur les effets thérapeutiques, cf Pharmacodynamie.

Simziya a une affinité élevée pour le TNFα humain auquel il se lie avec une constante de dissociation (Kd) de 90 pmol. Le TNFα est une cytokine pro-inflammatoire clé qui joue un rôle central dans les processus inflammatoires. Simziya neutralise de manière sélective le TNFα (CI 90 de 4 ng/ml pour l'inhibition du TNFα humain dans le test de cytotoxicité in vitro sur cellules de fibrosarcome murin L929) mais ne neutralise pas la lymphotoxine α (TNFß).

Il a été montré que Simziya neutralise le TNFα humain membranaire et soluble de manière dose-dépendante. L'incubation de monocytes humains avec Simziya a entraîné une inhibition dose-dépendante de la production de TNFα induit par les lipopolysaccharides (LPS) et d'IL1ß.

Simziya ne contient pas la région du fragment cristallisable (Fc), normalement présente dans un anticorps complet. C'est pourquoi, in vitro, il ne fixe pas le complément et ne provoque pas de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps. Il n'induit, in vitro, ni apoptose des monocytes ou des lymphocytes du sang périphérique humain, ni dégranulation des neutrophiles.

Les concentrations plasmatiques de certolizumab pegol ont généralement été proportionnelles à la dose. La pharmacocinétique observée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de psoriasis correspondait à celle observée chez les sujets sains.

Absorption :Après administration sous-cutanée, les concentrations plasmatiques maximales de certolizumab pegol ont été atteintes entre 54 et 171 heures après l'injection. Le certolizumab pegol a une biodisponibilité (F) d'approximativement 80 % (de 76 % à 88 %) après une administration sous-cutanée par rapport à une administration intraveineuse.

Distribution :Le volume apparent de distribution (Vd/F) a été estimé à 8,01 L lors d'une analyse pharmacocinétique de population de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et à 4,71 L lors d'une analyse pharmacocinétique de patients atteints de psoriasis en plaques.

Métabolisme et élimination :La PEGylation, fixation de polymères de PEG aux peptides par liaison covalente, retarde l'élimination de ces molécules de la circulation par plusieurs mécanismes incluant une diminution de la clairance rénale, une diminution de la protéolyse et une diminution de l'immunogénicité. Ainsi, le certolizumab pegol est un fragment Fab' d'anticorps qui a été conjugué au PEG afin d'allonger la demi-vie plasmatique d'élimination terminale du fragment Fab' jusqu'à une valeur comparable à celle d'un anticorps complet. La demi-vie d'élimination terminale (t½) a été approximativement de 14 jours pour toutes les doses étudiées.Après administration sous-cutanée, la clairance a été estimée à 21,0 ml/h lors d'une analyse pharmacocinétique de population atteinte de polyarthrite rhumatoïde, avec une variabilité interindividuelle de 30,8 % (CV) et une variabilité intra-individuelle de 22,0 %. La présence d'anticorps anti-certolizumab pegol a entraîné une augmentation de la clairance d'environ trois fois. Par rapport à une personne de 70 kg, un patient ayant une PR, a une clairance de 29 % inférieure et de 38 % supérieure, respectivement, pour un poids de 40 kg et 120 kg. Après administration sous-cutanée chez les patients atteints de psoriasis, la clairance était de 14 ml/h avec une variabilité inter-individuelle de 22,2 % (CV).Le fragment Fab' contient des composés protéiques et devrait être dégradé en peptides et en acides aminés par protéolyse. Le composant PEG déconjugué est rapidement éliminé du plasma et est excrété par voie rénale dans une proportion inconnue.

Populations particulières :Insuffisant rénal :Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'insuffisance rénale sur les propriétés pharmacocinétiques du certolizumab pegol ou de sa fraction PEG. Cependant, une analyse pharmacocinétique de population chez des patients ayant une insuffisance rénale légère n'a pas montré d'effet de la clairance de la créatinine. Les données sont insuffisantes pour recommander des posologies dans l'insuffisance rénale modérée ou sévère. La pharmacocinétique de la fraction PEG du certolizumab pegol devrait dépendre de la fonction rénale mais n'a pas été évaluée chez l'insuffisant rénal.Insuffisant hépatique :Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du certolizumab pegol.Patient âgé (≥ 65 ans) :Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée chez le patient âgé. Aucun effet de l'âge n'a toutefois été observé lors d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, parmi lesquels 78 (13,2 % de la population) étaient âgés de 65 ans et plus, et dont le plus âgé avait 83 ans. Aucun effet de l'âge n'a été observé lors d'une analyse pharmacocinétique de patients adultes atteints de psoriasis en plaques.

Sexe :Le sexe n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du certolizumab pegol. La clairance diminuant avec la diminution du poids corporel, les femmes peuvent généralement avoir une exposition systémique au certolizumab pegol légèrement plus élevée.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie :D'après les données des essais cliniques de phase II et de phase III menés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une relation exposition/réponse a été établie entre la concentration plasmatique moyenne du certolizumab pegol entre deux administrations (Cmoy) et l'efficacité (définie par le taux de répondeurs ACR 20). La Cmoy produisant la moitié de la probabilité maximale de réponse ACR 20 (CE50) a été de 17 µg/ml (IC 95 % : 10-23 µg/ml). De même, d'après les données des essais cliniques de phase III menés chez des patients atteints de psoriasis, une relation exposition/réponse a été établie entre la concentration plasmatique moyenne de certolizumab pegol et le score PASI avec une concentration CE90 de 11,1 µg/ml.

Femmes en âge de procréer :L'utilisation d'une contraception appropriée doit être envisagée chez les femmes en âge de procréer. Pour les femmes planifiant une grossesse, la poursuite de la contraception doit être envisagée pendant 5 mois après la dernière dose de Simziya en raison de son taux d'élimination , mais la nécessité d'un traitement chez la femme doit également être prise en compte (voir ci-dessous).

Grossesse :Les données provenant de plus de 500 grossesses exposées à Simziya avec des issues connues, collectées de manière prospective et incluant plus de 400 grossesses exposées au cours du 1

er trimestre n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif de Simziya. Cependant, l'expérience clinique disponible est trop limitée pour conclure, avec une certitude raisonnable, qu'il n'y a pas de risque accru associé à l'administration de Simziya pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal, utilisant un anti-TNFα de rat chez le rongeur, n'ont révélé aucun signe évocateur d'une altération de la fertilité ou d'une fœtotoxicité. Cependant, ces données sont insuffisantes au regard d'une toxicité sur la reproduction humaine . En raison de son effet inhibiteur sur le TNFα, Simziya, administré pendant la grossesse, pourrait affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né.

Simziya doit être utilisé pendant la grossesse seulement si nécessaire.

Les études précliniques suggèrent que le taux de transfert placentaire d'un homologue Fab-fragment du certolizumab pegol (sans fragment Fc) est faible ou négligeable .

Dans une étude clinique, 16 femmes ont été traitées par certolizumab pegol (200 mg toutes les 2 semaines ou 400 mg toutes les 4 semaines) pendant la grossesse. Les concentrations plasmatiques de certolizumab pegol mesurées chez 14 nourrissons à la naissance étaient inférieures à la limite de quantification (Below the Limit of Quantification [BLQ]) dans 13 échantillons ; l'un était de 0,042 µg/ml avec un ratio plasma nourrisson/mère à la naissance de 0,09 %. A la Semaine 4 et à la Semaine 8, toutes les concentrations chez les nourrissons étaient BLQ. La signification clinique des faibles concentrations de certolizumab pegol chez les nourrissons est inconnue. Il est recommandé d'attendre au moins 5 mois après la dernière administration de Simziya chez la mère pendant la grossesse avant l'administration de vaccins vivants ou vivants atténués (par ex. vaccin BCG), à moins que le bénéfice de la vaccination l'emporte clairement sur le risque théorique d'une administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez les nourrissons.

Allaitement :Dans une étude clinique menée chez 17 femmes allaitantes traitées par Simziya, un transfert minimal de certolizumab pegol du plasma dans le lait maternel a été observé. Le pourcentage de la dose maternelle de certolizumab pegol ayant atteint un nourrisson au cours de 24 heures a été estimée entre 0,04 % à 0,30 %. Par ailleurs, puisque le certolizumab pegol est une protéine qui se dégrade dans le tractus gastro-intestinal après administration orale, une très faible biodisponibilité absolue est attendue chez le nourrisson allaité.

Par conséquent, Simziya peut être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité :Des effets sur la motilité des spermatozoïdes et une tendance à une diminution du nombre de spermatozoïdes ont été observés chez des rongeurs mâles, sans effet apparent sur la fertilité .

Lors d'un essai clinique évaluant les effets du certolizumab pegol sur la qualité du sperme, 20 hommes adultes volontaires sains ont été randomisés pour recevoir une dose unique de 400 mg de certolizumab pegol par voie sous-cutanée ou un placebo. Pendant la période de suivi de 14 semaines, aucun effet du traitement par certolizumab pegol n'a été observé sur la qualité du sperme par rapport au placebo.

Aucune toxicité limitant la dose n'a été observée au cours des études cliniques. Des doses répétées allant jusqu'à 800 mg par voie sous-cutanée et jusqu'à 20 mg/kg par voie intraveineuse ont été administrées. En cas de surdosage, il est recommandé d'instaurer une surveillance étroite des patients à la recherche de réactions ou effets indésirables et de débuter immédiatement un traitement symptomatique approprié.