Résumé des caractéristiques du médicament - THERALEVE 275

Elles procèdent de l'activité anti-inflammatoire du naproxène, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donne lieu et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoires actuellement disponibles.

Elles sont limitées, chez l'adulte (à partir de 15 ans), au:

traitement symptomatique au long cours:

des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante ou syndromes apparentés tels que syndrome de Fiessinger Leroy-Reiter et rhumatisme psoriasique;

de certaines arthroses invalidantes et douloureuses.

Le naproxène est un anti-inflammatoire non stéroïdien, dérivé de l'acide aryl-carboxylique, appartenant au groupe des propioniques. Il possède les propriétés suivantes:

activité anti-inflammatoire,

antalgique,

antipyrétique,

inhibition des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse des prostaglandines.

Absorption

La biodisponibilité est constante et élevée (95%).

La concentration plasmatique maximale est de 60,5 μg/ml après administration d'un suppositoire à 500 mg de naproxène. Elle est atteinte entre la 4^e et la 6^e heure après administration.

A des doses supérieures à 500 mg, l'élévation plasmatique du naproxène n'est pas proportionnelle à la dose administrée.

L'état d'équilibre est obtenu après les 48 heures de traitement.

Distribution

La fixation sur les protéines plasmatiques est d'environ 99 %.

La demi-vie plasmatique est d'environ 13 à 14 heures.

La demi-vie dans le liquide synovial est d'environ 23 à 26 heures.

La molécule de naproxène traverse la barrière placentaire. Par ailleurs, bien qu'en faible proportion, on retrouve la molécule dans le lait maternel.

L'acide acétylsalicylique, déplaçant le naproxène de ses liaisons aux protéines plasmatiques, il provoque une augmentation de la clairance rénale de cette molécule et la diminution de son taux sérique. In vitro, il existe des interactions avec les antivitamines K ainsi qu'avec les molécules hydantoïne, sulfonamide et sulfonylurée, le naproxène pouvant déplacer ces médicaments de leurs sites de liaison aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Élimination

L'élimination se fait, sous forme inchangée ou conjuguée, essentiellement par les urines :

- 70 % sous forme de naproxène

- 28 % sous une forme déméthylée.

La demi-vie plasmatique est d'environ 13 à 14 heures.

Chez le sujet âgé : bien que la concentration plasmatique ne diffère pas de celle du sujet jeune, la proportion de naproxène non liée aux protéines est plus importante et donc l'activité pharmacologique peut en être augmentée : il est recommandé chez ces sujets d'exercer une surveillance particulière en cas de posologies élevées.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) .

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé .

Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn ont été rapportées à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.

Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés en association au traitement par AINS.

Effets digestifs

Ont été surtout rapportés des troubles gastro-intestinaux à type d'épigastralgies, souvent légères ou modérées, de nausées, de vomissements, de météorisme abdominal, de dyspepsie, diarrhée, constipation, stomatites ulcéreuses.

Ont été exceptionnellement observés: ulcères, hémorragies et/ou perforations gastro-intestinales. Ces hémorragies digestives sont d'autant plus fréquentes que la posologie utilisée est élevée.

Quelques cas isolés d'œsophagites, colites et pancréatites ont également été rapportés.

Réactions d'hypersensibilité

Dermatologiques: rash cutané, urticaire, aggravation d'urticaire chronique, prurit.

Respiratoires: asthme. La survenue de crise d'asthme chez certains sujets peut-être liée à une allergie à l'acide acétylsalicylique ou à un AINS .

Générales: œdème de Quincke, vascularite, réactions anaphylactoïdes aux composants.

Réactions cutanées

Prurit, perte de cheveux, réactions de photosensibilité incluant de rares cas de pseudoporphyries ont été observées.

Purpura, érythème polymorphe, érythème pigmenté fixe, érythème noueux et lichen plan ont été rarement signalés.

Très rarement des réactions bulleuses (comprenant le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell) ont été observées.

Effets sur le système nerveux central

Ont été surtout rapportés: céphalées, vertiges, somnolence.

Ont également été rapportés: insomnies, difficultés de concentration, troubles de l'idéation, méningites aseptiques.

Effets rénaux

Rétention hydrosodée avec possibilité d'œdèmes, hyperkaliémie .

Insuffisance rénale aiguë (IRA) fonctionnelle chez les patients présentant des facteurs de risque .

Atteintes rénales organiques pouvant se traduire par une IRA: des cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë, de syndrome néphrotique, de nécrose papillaire ont été rapportés.

Effets ophtalmiques

Troubles visuels, exceptionnellement papillite, névrite optique rétrobulbaire et œdème papillaire.

Effets sur l'appareil auditif

Troubles de l'audition en particulier acouphènes.

Effets cardiovasculaires

Ont été rapportés des œdèmes périphériques modérés, chez les patients dont la fonction cardiaque est compromise, une aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive et de l'hypertension.

Effets sur le système respiratoire

Pneumonies à éosinophiles.

Manifestations hématologiques

Leucopénie (principalement granulocytopénie), thrombocytopénie anémies aplasiques et hémolytiques.

Manifestations hépatiques

Quelques cas de modifications transitoires et réversibles des paramètres biologiques hépatiques, ictère, exceptionnellement hépatite sévère (dont un cas d'évolution fatale) ont été signalés.

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:

Au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesses révolus) .

Antécédents d'allergie ou d'asthme déclenchés par la prise de naproxène ou de substances d'activité proche telles que autres AINS, acide acétylsalicylique.

Hypersensibilité à l'un des excipients.

Antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'un précédent traitement par AINS.

Ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts, ou plus, d'hémorragie ou d'ulcération objectivés).

Insuffisance hépato-cellulaire sévère.

Insuffisance rénale sévère.

Insuffisance cardiaque sévère.

Enfant de moins de 15 ans.

Grossesse

Aspect malformatif: 1^er trimestre

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.

En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogène chez l'animal au cours d'études bien conduites sur 2 espèces.

Dans l'espèce humaine, aucun effet malformatif particulier, lié à l'administration au cours du 1^er trimestre de la grossesse, n'a été signalé. Cependant, des études épidémiolgiques complémentaires sont nécessaires afin de confirmer l'absence du risque.

Aspect fœtotoxique et néonatal: 2^ème et 3^ème trimestres

Il s'agit d'une toxicité de classe concernant tous les inhibiteurs de synthèse des prostaglandines.

L'administration pendant le 2^ème et 3^ème trimestres expose à:

Une atteinte fonctionnelle rénale:

In utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise en route de la diurèse fœtale): oligoamnios (le plus souvent réversible à l'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une exposition prolongée.

A la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peut persister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec un risque d'hyperkaliémie sévère et retardée).

Un risque d'atteinte cardiopulmonaire:

Constriction partielle ou complète in utero du canal artériel. La constriction du canal artériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale voire mort fœtale in utero. Ce risque est d'autant plus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle.

Un risque d'allongement du temps de saignement pour la mère et l'enfant.

En conséquence:

Jusqu'à 12 semaines d'aménorrhée: l'utilisation de THERALEVE 275 750 mg, comprimé ne doit être envisagée que si nécessaire.

Entre 12 et 24 semaines d'aménorrhée (entre le début de la diurèse fœtale et 5 mois révolus): une prise brève ne doit être prescrite que si nécessaire. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

Au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus): toute prise même ponctuelle est contre-indiquée . Une prise par mégarde au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus) justifie une surveillance cardiaque et rénale; fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de la molécule.

Les AINS passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite.

Signes cliniques: somnolence, vertiges, désorientation, brûlure d'estomac, indigestion, nausées ou vomissements, apnée.

Signes biologiques: altération des fonctions hépatique et rénale, hypoprothrombinémie, acidose métabolique.

Conduite à tenir:

Transfert immédiat en milieu hospitalier;

Evacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique;

Charbon activé pour diminuer l'absorption du naproxène;

Traitement symptomatique.

Risque lié à l'hyperkaliémie:

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments comme ceux sus mentionnés.

+ Autres AINS

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour), et à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS). Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme la warfarine .

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire et apparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'AINS.

+ Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée, clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale par les AINS).

+ Ciclosporine, tacrolimus

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS). Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade. Surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Méthotrexate, utilisé à des doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale normale)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-agrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale

+ Anti-agrégants plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale .

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires et apparentés (doses préventives)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).

+ Déférasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.