Résumé des caractéristiques du médicament - TEZALOM®

Langue

- Français

TEZALOM®

TEZALOM® - Le TMZ est un dérivé triazène, qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif.

Le médicament TEZALOM® appartient au groupe appelés Nitrosourées

Substance active: TÉMOZOLOMIDE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

KRKA (Fédération de Russie) - Tezalom® capsule 140 мг , ЛП-002850 - 04.02.2015


Tezalom®

capsule 140 мг, 100 мг, 180 мг, 20 мг

KRKA (Fédération de Russie)



Сlassification pharmacothérapeutique :


Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • capsule : 100 мг, 140 мг, 180 мг, 20 мг

Indications

Indications - TEZALOM® - usage systémique

TEZALOM® est indiqué pour le traitement :

des patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie,

des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d'un gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.

Pharmacodynamique

Le TMZ est un dérivé triazène, qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif. La cytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O6 et à une alkylation supplémentaire en position N7. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite sont supposées impliquer une réparation aberrante de l'ADN méthylé.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - TEZALOM® - voie orale

Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique, principalement en son métabolite actif, 3-méthyl-(triazen-1-yl) imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et de l'acide nucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé. Il semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O6 et N7 de la guanine. Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2,4 % et 23 %, respectivement. In vivo, le t1/2 du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heure.

Absorption

Après administration orale chez l'adulte, le TMZ est rapidement absorbé avec des pics de concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyens compris entre 0,5 et 1,5 heure). Après administration orale de TMZ marqué au 14C, l'excrétion fécale moyenne de 14C dans les 7 jours suivant l'administration était de 0,8 % signe d'une absorption complète.

Distribution

Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %), et par conséquent, est peu susceptible d'interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.

Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et les données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un patient ; sur la base de l'ASC du TMZ l'exposition du LCR était approximativement 30 % de celle du plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l'animal.

Élimination

La demi-vie plasmatique (t1/2) est approximativement de 1,8 heure. La voie principale d'élimination du 14C est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d'acide témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.

L'augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.

Populations spéciales

Insuffisance rénale et hépatique

L'analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance plasmatique du TMZ est indépendante de l'âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac. Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patients atteints de dysfonctionnement hépatique faible à modéré étaient identiques à ceux observés chez les patients dont la fonction hépatique était normale.

Population pédiatrique

Les enfants présentent une ASC plus élevée que les adultes ; cependant, la dose maximale tolérée (DMT) est de 1 000 mg/m2 par cycle de traitement à la fois chez l'enfant et chez l'adulte.

Effets indésirables

Expérience issue d'essai clinique

Chez les patients traités avec TMZ, que celui-ci soit utilisé en association avec la radiothérapie ou en monothérapie après une radiothérapie pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou qu'il soit administré en monothérapie chez les patients atteints d'un gliome en progression ou récidive, les effets indésirables très fréquents rapportés étaient similaires : nausées, vomissements, constipation, anorexie, mal de tête et fatigue. Des convulsions ont été rapportées très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en monothérapie, et un rash a été rapporté très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué recevant TMZ et la radiothérapie de manière concomitante et également en monothérapie, et fréquemment chez les patients présentant un gliome en récidive. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ou très fréquemment dans les deux indications (Tableaux 4 et 5); la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après chaque tableau.

Dans les tableaux, les effets indésirables sont listés selon la Classification des Systèmes d'Organe et par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (³ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Le tableau 4 rapporte les événements indésirables survenus au cours du traitement observés chez les patients atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement.

Tableau 4: Evènements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des systèmes d'organe

TMZ + RT concomitante (n=288*)

TMZ en monothérapie (n=224)

Infections et infestations

Fréquent

Infection, Herpès simplex, infection des plaies, pharyngite, candidose orale

Infection, candidose orale

Peu fréquent

Herpès simplex, zona, symptômes pseudo-grippaux

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie, leucopénie

Neutropénie fébrile, thrombocytopénie, anémie, leucopénie

Peu fréquent

Neutropénie fébrile, anémie

Lymphopénie, pétéchie

Affections endocriniennes

Peu fréquent

Syndrome cushingoïde

Syndrome cushingoïde

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Anorexie

Anorexie

Fréquent

Hyperglycémie, perte de poids

Perte de poids

Peu fréquent

Hypokaliémie, augmentation des phosphatases alcalines, prise de poids

Hyperglycémie, prise de poids

Affections psychiatriques

Fréquent

Anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie

Anxiété, dépression, instabilité émotionnelle, insomnie

Peu fréquent

Agitation, apathie, trouble du comportement, dépression, hallucination

Hallucination, amnésie

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalée

Convulsions, céphalée

Fréquent

Convulsions, baisse de conscience, somnolence, aphasie, trouble de l'équilibre, étourdissements, confusion, troubles de la mémoire, concentration altérée, neuropathie, paresthésie, trouble de la parole, tremblements

Hémiparésie, aphasie, troubles de l'équilibre, somnolence, confusion, étourdissements, troubles de la mémoire, concentration altérée, dysphasie, troubles neurologiques (NOS), neuropathie, neuropathie périphérique, paresthésie, trouble de la parole, tremblements

Peu fréquent

Etat de mal épileptique, trouble extrapyramidal, hémiparésie, ataxie, altération de la cognition, dysphasie, démarche anormale, hyperesthésie, hypoesthésie, troubles neurologiques (NOS), neuropathie périphérique

Hémiplégie, ataxie, coordination anormale, démarche anormale, hyperesthésie, trouble sensoriel

Affections oculaires

Fréquent

Vision floue

Trouble du champ visuel, vision floue, diplopie

Peu fréquent

Hémianopsie, acuité visuelle réduite, trouble de la vision, défaut du champ visuel, douleur oculaire

Acuité visuelle réduite, douleur oculaire, sécheresse oculaire

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent

Baisse de l'audition

Baisse de l'audition, acouphène

Peu fréquent

Otite moyenne, acouphène, hyperacousie, douleur à l'oreille

Surdité, vertige, douleur à l'oreille

Affections cardiaques

Fréquent

Palpitation

Affections vasculaires

Fréquent

Hémorragie, œdème, œdème des jambes

Hémorragie, thrombose veineuse profonde, œdème des jambes

Peu fréquent

Hémorragie cérébrale, hypertension

Embolie pulmonaire, œdème, œdème périphérique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Dyspnée, toux

Dyspnée, toux

Peu fréquent

Pneumonie, infection des voies aériennes hautes, congestion nasale

Pneumonie, sinusite, infection des voies aériennes hautes, bronchite

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Constipation, nausées, vomissements

Constipation, nausées, vomissements

Fréquent

Stomatite, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie, dysphagie

Stomatite, diarrhée, dyspepsie, dysphagie, bouche sèche

Peu fréquent

Distension abdominale, incontinence fécale, troubles gastro-intestinaux (NOS), gastro-entérite, hémorroïdes

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Rash, alopécie

Rash, alopécie

Fréquent

Dermatite, sécheresse cutanée, érythème, prurit

Sécheresse cutanée, prurit

Peu fréquent

Exfoliation cutanée, réaction de photosensibilité, pigmentation anormale

Erythème, pigmentation anormale, transpiration accrue

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Faiblesse musculaire, arthralgie

Faiblesse musculaire, arthralgie, douleur musculo-squelettique, myalgie

Peu fréquent

Myopathie, douleur dorsale, douleur musculo-squelettique, myalgie

Myopathie, douleur dorsale

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Miction fréquente, incontinence urinaire

Incontinence urinaire

Peu fréquent

Dysurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent

Impuissance

Hémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite, douleur mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue

Fatigue

Fréquent

Réaction allergique, fièvre, lésions radiques, œdème de la face, douleur, altération du goût

Réaction allergique, fièvre, lésions radiques, douleur, altération du goût

Peu fréquent

Asthénie, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, aggravation de l'état, raideur, décoloration de la langue, parosmie, soif

Asthénie, œdème de la face, douleur, aggravation de l'état, raideur, trouble dentaire

Investigations

Fréquent

Augmentation des ALAT

Augmentation des ALAT

Peu fréquent

Augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des Gamma GT, augmentation des ASAT

*Un patient randomisé dans le bras radiothérapie seule a reçu TMZ + RT.

Résultats de laboratoire

Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose-limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les événements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4 des thrombocytes, incluant les évènements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des patients qui recevaient TMZ.

Gliome malin en récidive ou progression

Lors des essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés ont été des troubles gastro-intestinaux, plus particulièrement nausées (43 %) et vomissements (36 %). Ces réactions ont été habituellement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément ou ont été rapidement contrôlés par un traitement antiémétique standard. L'incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4 %.

Le tableau 5 comprend les réactions indésirables rapportées lors des essais cliniques dans le cadre de gliome malin en progression ou récidive et suite à la mise sur le marché du TMZ.

Tableau 5: Effets indésirables chez les patients atteints d'un gliome malin en progression ou récidive

Infections et infestations

Rare

Infections opportunistes, incluant PPC

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie ou lymphopénie (Grade 3-4), thrombocytopénie (Grade 3-4)

Peu fréquent

Pancytopénie, anémie (Grade 3-4), leucopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Anorexie

Fréquent

Perte de poids

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalée

Fréquent

Somnolence, étourdissements, paresthésie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Vomissements, nausées, constipation

Fréquent

Diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Rash, prurit, alopécie

Très rare

Erythème multiforme, érythrodermie, urticaire, exanthème

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue

Fréquent

Fièvre, asthénie, raideur, malaise, douleur, altération du goût

Très rare

Réactions allergiques, incluant anaphylaxie, angiœdème

Résultats de laboratoire

Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 % et 17 %, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de TMZ respectivement chez 8 % et 4 % des patients.

La myélosuppression était prévisible (habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et rapidement réversible, généralement en 1 - 2 semaines. Il n'a pas été observé de myélosuppression cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d'infection.

Genre

Dans une analyse pharmacocinétique de population d'un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et 174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, et de thrombocytopénie (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, chez les femmes vs chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8 % des femmes vs 4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8 % des femmes vs 3 % des hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes vs 0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes vs 0 % des hommes durant le premier cycle du traitement.

Population pédiatrique

TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3-18 ans) atteints d'un gliome du tronc cérébral en récidive ou d'un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les enfants devrait être similaire à celle chez l'adulte. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n'a pas été établie.

Depuis la commercialisation :

Les effets indésirables graves supplémentaires suivants ont été identifiés depuis la commercialisation :

Tableau 6. Résumé des événements rapportés avec le témozolomide depuis la commercialisation

Infections et infestations*

Peu fréquent :

infection à cytomégalovirus, réactivation d'une infection comme le cytomégalovirus ou le virus de l'hépatite B†, méningo-encéphalite herpétique (pouvant entraîner une issue fatale), sepsis†

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare :

pancytopénie prolongée, anémie aplasique†

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Très rare :

syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde

Affections endocriniennes*

Peu fréquent :

diabète insipide

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare :

pneumopathies /pneumonies interstitielles, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire†

Affections hépatobiliaires*

Fréquent :

élévation des enzymes hépatiques

Peu fréquent :

hyperbilirubinémie, cholestase, hépatite, atteinte hépatique, insuffisance hépatique†

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare :

nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens- Johnson

† Incluant des cas d'issue fatale

* Fréquences estimées à partir des données des essais cliniques

Contre-indications

Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).

Myélosuppression sévère .

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le fœtus ont été démontrés . TEZALOM® ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si l'administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.

Femmes en âge de procréer

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace afin d'éviter toute grossesse lorsqu'elles reçoivent TMZ.

Fertilité masculine

TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ce dernier de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'initier le traitement, compte tenu de la possibilité d'infertilité irréversible due à la thérapie avec le TMZ.

Surdosage

Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m2 (dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées cliniquement chez les patients. La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de 10 000 mg (dose totale pour un seul cycle, sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu'à 64 jours) les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas sévère et prolongée et pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.

Interactions avec d'autres médicaments

Dans une autre étude de phase I, l'administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas l'absorption du témozolomide ou l'exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).

L'administration de TMZ lors des repas se traduit par une diminution de 33 % de la Cmax et par une diminution de 9 % de l'aire sous la courbe (ASC). Comme on ne peut pas exclure que ce changement de la Cmax ait une signification clinique, TEZALOM® doit être administré en dehors des repas.

Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase II, l'administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d'ondansétron, d'antagonistes des récepteurs H2, ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du TMZ. L'administration concomitante d'acide valproïque a été associée à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du TMZ.

Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet du TMZ sur le métabolisme ou l'élimination d'autres médicaments. Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres pharmacocinétiques d'autres médicaments .

L'utilisation de TMZ en association avec d'autres agents myélosuppresseurs est susceptible d'accroître le risque de myélosuppression.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.






Analogues du médicament TEZALOM® qui a la même composition

Analogues en Russie

  • капсулы:

    140 мг, 100 мг, 250 мг, 180 мг

  • капсулы:

    140 мг, 100 мг, 180 мг, 20 мг

  • капсулы:

    100 мг, 250 мг, 20 мг, 5 мг, 140 мг, 180 мг

  • лиофилизат д/пригот. р-ра д/инфузий:

    100 мг

  • капсулы:

    140 мг, 100 мг, 250 мг, 180 мг, 20 мг

  • капсулы:

    100 мг, 250 мг, 20 мг, 5 мг, 140 мг, 180 мг

  • капсулы:

    100 мг, 250 мг, 20 мг, 5 мг

Analogues en France

  • gélule:

    100 mg, 140 mg, 180 mg, 20 mg, 250 mg, 5 mg

  • poudre pour solution pour perfusion:

    100 mg

  • gélule:

    100 mg, 140 mg, 180 mg, 20 mg, 250 mg, 5 mg

  • gélule:

    100 mg, 140 mg, 180 mg, 20 mg, 250 mg, 5 mg