Résumé des caractéristiques du médicament - ENIXUM

ENIXUM est indiqué chez les adultes dans :

Le traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie à risque modéré et élévé, en particulier en chirurgie orthopédique ou générale, dont la chirurgie oncologique.

Le traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients atteints d'une affection médicale aiguë (telle qu‘insuffisance cardiaque aiguë, insuffisance respiratoire, infections sévères ou maladies rhumatismales) et dont la mobilité est réduite, à risque thromboembolique veineux augmenté.

Le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP), à l'exclusion de l'EP susceptible de relever d'un traitement thrombolytique ou chirurgical.

La prévention de la formation d'un thrombus dans le circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse.

Le syndrome coronaire aigu :

traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (NSTEMI), administré en association avec l'acide acétylsalicylique par voie orale.

traitement de l'infarctus du myocarde aigu avec élévation du segment ST (STEMI), incluant les patients éligibles à un traitement médical ou à une intervention coronaire percutanée (ICP) secondaire.

L'énoxaparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM) dont le poids moléculaire moyen est d'environ 4 500 daltons, au sein de laquelle les activités antithrombotiques et anticoagulantes de l'héparine standard ont été dissociées. La substance médicamenteuse est le sel de sodium.

Dans le système purifié in vitro, l'énoxaparine sodique a une activité anti-Xa élevée (environ 100 UI/mg) et une faible activité anti-IIa ou antithrombine (environ 28 UI/mg) et le rapport entre les deux est de 3,6. Ces activités anticoagulantes sont médiées par l'antithrombine III (ATIII) résultant en activités antithrombotiques chez l'homme.

Au-delà de l'activité anti-Xa/IIa, d'autres propriétés antithrombotiques et anti-inflammatoires de l'énoxaparine ont été identifiées chez des sujets sains et des patients, ainsi que dans des modèles non cliniques.

Elles comprennent l'inhibition dépendante de l'ATIII d'autres facteurs de coagulation, tels que le facteur VIIa, l'induction de la libération d'un inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI) endogène ainsi qu'une libération réduite du facteur de von Willebrand (vWF) de l'endothélium vasculaire dans la circulation sanguine. Ces facteurs sont connus pour contribuer à l'effet antithrombotique global de l'énoxaparine sodique.

Lorsqu'elle est utilisée comme traitement prophylactique, l'énoxaparine sodique n'affecte pas significativement le temps de céphaline activée (TCA). Lorsque l'énoxaparine sodique est utilisée comme traitement curatif, le TCA peut être prolongé de 1,5 à 2,2 fois au pic d'activité, par rapport au temps de contrôle.

Caractéristiques générales

Les paramètres pharmacocinétiques de l'énoxaparine sodique ont principalement été étudiés en termes de durée de l'activité anti-Xa dans le plasma et également par l'activité anti-IIa, aux doses recommandées après une administration SC unique et répétée, et après une administration IV unique. La détermination quantitative des activités pharmacocinétiques anti-Xa et anti-IIa a été effectuée par des méthodes amidolytiques validées.

Absorption

La biodisponibilité absolue de l'énoxaparine sodique après une injection SC, en fonction de l'activité anti-Xa, est proche de 100 %.

Différentes doses, formules et schémas posologiques peuvent être utilisés.

Le niveau plasmatique maximal moyen d'activité anti-Xa est observé dans un délai de 3 à 5 heures après l'injection SC et atteint une activité anti-Xa d'environ 0,2, 0,4, 1,0 et 1,3 UI anti-Xa/ml suite à l'administration SC unique de doses de 2 000 UI, 4 000 UI, 100 UI/kg et 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg et 1,5 mg/kg), respectivement.

Un bolus IV de 3 000 UI (30 mg) immédiatement suivi d'une injection SC de 100 UI/kg (1 mg/kg) toutes les 12 heures a fourni un niveau d'activité anti-Xa maximum initial de 1,16 UI/ml (n = 16) et une exposition moyenne correspondant à 88 % des taux à l'état d'équilibre. L'état d'équilibre est atteint le deuxième jour du traitement.

Après une administration SC de doses répétées de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour et de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) une fois par jour chez des volontaires sains, l'état d'équilibre est atteint le 2e jour, avec un rapport d'exposition moyen environ 15 % plus élevé qu'après une dose unique. Après l'administration SC de doses répétées de 100 UI/kg (1 mg/kg) deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint entre le 3e et le 4e jour, avec une exposition moyenne environ 65 % plus élevée qu'après une dose unique et des taux d'activité anti-Xa maximaux et résiduels moyens d'environ 1,2 et 0,52 UI/ml, respectivement.

Le volume d'injection et la concentration de la dose sur une plage allant de 100 à 200 mg/ml ne modifient pas les paramètres pharmacocinétiques chez les volontaires sains.

La pharmacocinétique de l'énoxaparine sodique semble être linéaire dans l'intervalle de doses recommandées.

La variabilité intra et inter-individuelle est faible. Suite à l'administration SC répétée, aucune accumulation ne se produit.

L'activité plasmatique anti-IIa après l'administration SC est environ dix fois plus faible que l'activité anti-Xa. Le niveau maximal moyen d'activité anti-IIa est observé environ 3 à 4 heures après une injection SC et atteint 0,13 UI/ml et 0,19 UI/ml suite à l'administration répétée de la dose de 100 UI/kg (1 mg/kg) deux fois par jour et de la dose de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) une fois par jour, respectivement.

Distribution

Le volume de distribution de l'activité anti-Xa de l'énoxaparine sodique est d'environ 4,3 litres et est proche du volume sanguin.

Biotransformation

L'énoxaparine sodique est principalement métabolisée dans le foie par désulfatation ou dépolymérisation en composés de poids moléculaire plus bas, ayant un pouvoir biologique réduit.

Élimination

L'énoxaparine sodique est un médicament à faible clairance, avec une clairance plasmatique anti-Xa moyenne de 0,74 l/h après une perfusion IV de 150 UI/kg (1.5 mg/kg) pendant 6 heures.

L'élimination est monophasique, avec une demi-vie d'environ 5 heures après une dose SC unique, jusqu'à environ 7 heures après une administration répétée.

La clairance rénale de fragments actifs représente environ 10 % de la dose administrée et l'excrétion rénale totale des fragments actifs et non actifs représente 40 % de la dose.

Populations particulières

Patients âgés

D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de la population, le profil cinétique de l'énoxaparine sodique n'est pas différent chez les sujets âgés comparativement à des sujets plus jeunes lorsque la fonction rénale est normale.

Cependant, étant donné que la fonction rénale décline avec l'âge, les patients âgés peuvent montrer une élimination réduite de l'énoxaparine sodique .

Insuffisance hépatique

Dans une étude menée chez des patients atteints d'une cirrhose avancée et traités par énoxaparine sodique à la dose de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour, une diminution de l'activité anti-Xa maximale a été associée à une augmentation de la sévérité de l'insuffisance hépatique (évaluée par les catégories de Child-Pugh). Cette diminution a été principalement attribuée à une diminution du taux d'ATIII faisant suite à une diminution de la synthèse d'ATIII chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Une relation linéaire entre la clairance plasmatique anti-Xa et la clairance de la créatinine à l'état d'équilibre a été observée, ce qui indique une diminution de la clairance de l'énoxaparine sodique chez les patients présentant une fonction rénale diminuée. Une exposition anti-Xa représentée par l'ASC, à l'état d'équilibre, est marginalement augmentée en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) et modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min) après l'administration SC de doses répétées de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour.

Hémodialyse

La pharmacocinétique de l'énoxaparine sodique a semblé être similaire à celle de la population témoin après l'administration d'une dose IV unique de 25 UI, 50 UI ou 100 UI/kg (0,25, 0,50 ou 1,0 mg/kg), cependant, l'ASC était deux fois plus élevée que celle de la population témoin.

Poids

Après l'administration répétée d'une dose SC de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) une fois par jour, l'ASC moyenne de l'activité anti-Xa est marginalement plus élevée à l'état d'équilibre chez des volontaires sains obèses (IMC de 30 à 48 kg/m2) comparée à celle des sujets témoins non obèses, tandis que le niveau d'activité anti-Xa plasmatique n'est pas augmenté. On observe une clairance ajustée en fonction du poids plus faible chez les sujets obèses recevant des doses SC.

Interactions pharmacocinétiques

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'énoxaparine sodique et les thrombolytiques lors d'une administration concomitante.

Résumé du profil de sécurité

L'énoxaparine sodique a été évaluée chez plus de 15 000 patients dans le cadre d'essais cliniques : 1 776 en prophylaxie de la thrombose veineuse profonde suite à une chirurgie orthopédique ou abdominale chez des patients à risque de complications thromboemboliques, 1 169 en prophylaxie médicale de la thrombose veineuse profonde chez des patients atteints d'une affection médicale aiguë et présentant une mobilité très restreinte, 559 pour le traitement de la TVP avec ou sans EP, 1 578 pour le traitement d'un angor instable et d'un infarctus du myocarde sans onde Q et 10 176 pour le traitement d'un STEMI aigu.

Le schéma posologique de l'énoxaparine sodique administré pendant ces essais cliniques varie selon les indications. La dose d'énoxaparine sodique était de 4 000 UI (40 mg) SC une fois par jour en prophylaxie de la thrombose veineuse profonde suite à une chirurgie ou en prophylaxie chez les patients atteints d'une affection médicale aiguë présentant une mobilité très restreinte. Dans le traitement de la TVP avec ou sans EP, les patients recevant de l'énoxaparine sodique étaient traités soit par une dose SC de 100 UI/kg (1 mg/kg) toutes les 12 heures, soit par une dose SC de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) une fois par jour. Dans les études cliniques pour le traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q, les doses étaient de 100 UI/kg (1 mg/kg) par voie SC toutes les 12 heures, et dans l'étude clinique pour le traitement d'un STEMI aigu, le schéma posologique de l'énoxaparine sodique était un bolus IV de 3 000 UI (30 mg) suivi par une dose SC de 100 UI/kg (1 mg/kg) toutes les 12 heures.

Dans les études cliniques, les hémorragies, la thrombopénie et la thrombocytose étaient les effets les plus fréquemment rapportés .

Liste récapitulative des effets indésirables

Les autres effets indésirables observés dans les études cliniques et rapportés au cours de l'expérience post-commercialisation (* indique les effets rapportés durant l'expérience post-commercialisation) sont détaillés ci-dessous.

Les fréquences sont déterminées de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : hémorragie, anémie hémorragique*, thrombopénie, thrombocytose

Rare : éosinophilie*

Rare : cas de thrombopénie immuno-allergique avec thrombose ; dans certains cas, la thrombose s'est compliquée d'un infarctus d'un organe ou d'une ischémie d'un membre

Affections du système immunitaire

Fréquent : réaction allergique

Rare : réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, y compris choc*

Affections du système nerveux

Fréquent : maux de tête*

Affections vasculaires

Affections hépatobiliaires

Très fréquent : élévations des enzymes hépatiques (principalement des taux de transaminases > 3 fois la limite supérieure de la normale)

Peu fréquent : atteintes hépatocellulaires*

Rare : atteinte hépatique cholestatique*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : urticaire, prurit, érythème

Peu fréquent : dermatite bulleuse

Rare : alopécie*

Rare : vascularite cutanée*, nécrose cutanée* survenant généralement au site d'injection (ces réactions ont généralement été précédées d'un purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux).

Nodules au site d'injection* (nodules inflammatoires qui ne sont pas une formation kystique d'énoxaparine). Ils se résorbent après quelques jours et ne sont pas un motif d'arrêt du traitement.

Affections musculo-squelettiques, systémiques et osseuses

Rare : ostéoporose* lors d'un traitement prolongé (plus de 3 mois)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : hématome au site d'injection, douleur au site d'injection, autre réaction au site d'injection (telle qu'un oedème, une hémorragie, une hypersensibilité, une inflammation, un nodule, une douleur ou une réaction)

Peu fréquent : irritation locale ; nécrose cutanée au site d'injection

Investigations

Rare : hyperkaliémie*

Description de certains effets indésirables

Hémorragies

Des hémorragies majeures ont été rapportées au maximum chez 4,2 % des patients (patients en chirurgie), dont certaines ont été fatales.

Chez les patients en chirurgie, les complications hémorragiques étaient considérées comme majeures : (1) hémorragie avec conséquence clinique significative ou (2) hémorragie accompagnée d'une diminution du taux d'hémoglobine ≥ 2 g/dl ou ayant nécessité la transfusion de 2 ou plus culots globulaires. Les hémorragies rétropéritonéales et intracrâniennes étaient dans tous les cas considérés comme majeures.

^α : tel que, hématome, ecchymoses en dehors du site d'injection, hématome au niveau d'une plaie, hématurie, épistaxis et hémorragie gastro-intestinale.

Thrombopénie et thrombocytose

^β : Augmentation de la numération plaquettaire > 400 G/l

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'énoxaparine sodique chez les enfants n'ont pas été établies .

L'énoxaparine sodique est contre-indiquée chez les patients présentant :

un saignement actif cliniquement significatif ou une affection associée à un risque élevé d'hémorragie, telle qu' un accident vasculaire cérébral hémorragique récent, un ulcère gastro-intestinal, la présence d'une tumeur maligne à risque élevé de saignement, une intervention chirurgicale récente du cerveau, du rachis ou ophtalmologique, des varices oesophagiennes connues ou suspectées, des malformations artérioveineuses, un anévrysme vasculaire ou des anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales majeures.

Rachianesthésie ou anesthésie péridurale ou locorégionale lorsque l'énoxaparine sodique est utilisée pour un traitement curatif dans les 24 heures précédentes .

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de l'énoxaparine. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

Traitement préventif au 1^er trimestre

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l'énoxaparine lorsqu'elle est administrée à dose préventive pendant le premier trimestre de la grossesse. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l'énoxaparine à dose préventive pendant le 1^er trimestre de la grossesse.

Si une anesthésie péridurale est envisagée, il convient, dans la mesure du possible, de suspendre le traitement héparinique, au plus tard dans les 12 heures qui précédent l'anesthésie, pour un traitement préventif.

Traitement préventif au cours des 2^ème et 3^ème trimestres

En clinique, l'utilisation de l'énoxaparine à dose préventive au cours d'un nombre limité de grossesses, au cours des 2^ème et 3^ème trimestres, n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition dans ces conditions.

En conséquence, l'utilisation de l'énoxaparine à dose préventive au cours des 2 et 3 trimestres de la grossesse ne doit être envisagée que si nécessaire.

Si une anesthésie péridurale est envisagée, il convient, dans la mesure du possible, de suspendre le traitement héparinique, au plus tard dans les 12 heures qui précédent l'anesthésie, pour un traitement préventif.

Dans une étude clinique menée chez des femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques et recevant 100 UI anti-Xa/kg 2 fois/j d'énoxaparine en prophylaxie des accidents thrombo-emboliques, 2 cas de thrombose entraînant une obstruction de la valve conduisant à des décès ont été rapportés. L'utilisation de l'énoxaparine n'est donc pas recommandée chez ces patientes.

La résorption digestive chez le nouveau-né étant a priori improbable, le traitement par énoxaparine n'est pas contre-indiqué chez la femme qui allaite.

Signes et symptômes

Le surdosage accidentel après administration IV, extracorporelle ou SC d'énoxaparine sodique pourrait entraîner des complications hémorragiques. Suite à l'administration par voie orale de doses même massives, il est peu probable que l'énoxaparine sodique soit absorbée.

Prise en charge

Les effets anticoagulants peuvent être largement neutralisés par l'injection IV lente de protamine. La dose de protamine dépend de la dose d'énoxaparine sodique injectée :

1 mg de protamine neutralise l'effet anticoagulant de 100 UI (1 mg) d'énoxaparine sodique, si cette dernière a été administrée au cours des 8 dernières heures.

Une perfusion de 0,5 mg de protamine pour100 UI (1 mg) d'énoxaparine sodique peut être administrée si l'énoxaparine sodique a été administrée plus de 8 heures avant l'administration de protamine, ou s'il a été déterminé qu'une deuxième dose de protamine est requise.

Au-delà de 12 heures après l'injection d'énoxaparine sodique, il n'est pas nécessaire d'administrer la protamine.

Cependant, même à des doses élevées de protamine, l'activité anti-Xa de l'énoxaparine sodique n'est jamais complètement neutralisée (environ 60 % au maximum). (Voir les informations de prescription pour les sels de protamine).

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés.

Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments sus-cités.

1. Chez le sujet âgé (> 65 ans)

+ Acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires (et, par extrapolation, autres salicylés)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les salicyclés).

Utiliser un analgésique antipyrétique non salicylé (type paracétamol).

+ A.I.N.S (voie générale)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Dextran 40 (voie parentérale)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire par le Dextran 40).

+ Anticoagulants oraux

Potentialisation de l'action anticoagulante.

Lors du relais de l'héparine par l'anticoagulant oral, renforcer la surveillance clinique.

+ Antiagrégants plaquettaires (autres que acide acétylsalicylique à doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires; AINS): abciximab, acide acétylsalicylique aux doses antiagrégantes dans les indications cardiologiques et neurologiques, beraprost, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban

Augmentation du risque hémorragique.

2. Chez le sujet de moins de 65 ans

L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l'hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, quel que soit l'âge, l'association des HBPM à doses préventives aux anticoagulants oraux, aux antiagrégants plaquettaires (abciximab, AINS, acide acétylsalicylique quelle que soit la dose, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban) et aux thrombolytiques doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.