Résumé des caractéristiques du médicament - Zeptol

Epilepsies

Chez l'adulte

soit en monothérapie ;

soit en association à un autre traitement antiépileptique ;

traitement des épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire ;

traitement des épilepsies généralisées : crises tonico-cloniques.

Chez l'enfant

soit en monothérapie ;

soit en association à un autre traitement antiépileptique ;

traitement des épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire ;

traitement des épilepsies généralisées : crises tonico-cloniques.

Psychiatrie

Prévention des rechutes dans le cadre des troubles bipolaires, notamment chez les patients présentant une résistance relative, des contre-indications ou une intolérance au lithium.

Traitement des états d'excitation maniaque ou hypomaniaque.

Douleurs

Traitement des névralgies du trijumeau et du glossopharyngien.

Traitement des douleurs neuropathiques de l'adulte.

La carbamazépine agit principalement sur les canaux sodiques voltage dépendant ; les autres mécanismes d'action étant partiellement élucidés.

Par ailleurs, la diminution de la libération du glutamate et la stabilisation des membranes neuronales peuvent essentiellement expliquer les effets antiépileptiques.

Les propriétés antimaniaques de la carbamazépine semblent être dues à l'effet dépressif sur la régénération de la dopamine et de la noradrénaline.

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 24 heures après administration d'une dose unique sous forme de comprimés à libération prolongée.

Distribution

Le taux de liaison de la carbamazépine aux protéines plasmatiques est de 70 à 80%.

L'activité est généralement observée pour des concentrations plasmatiques à l'équilibre (soit au bout d'une semaine de traitement) de 4 à 12 mcg/mL (soit 17 à 50 micromoles/L), et les réactions toxiques surviennent pour des concentrations supérieures à 15 mcg/mL.

La substance active traverse le placenta. En outre, pendant la grossesse, la fraction libre est augmentée.

La substance active passe aussi dans le lait maternel, où elle est deux fois moins concentrée.

L'administration de la forme à libération prolongée permet :

un écrêtement du pic plasmatique,

le maintien des concentrations plasmatiques dans la fourchette thérapeutique usuelle de la carbamazépine,

l'espacement des prises.

Biotransformation

La quasi-totalité de la substance active est métabolisée par le foie. Le principal métabolite est le 10,11-époxy-carbamazépine, pharmacologiquement actif. Le cytochrome P450 3A4 a été identifié comme le principal enzyme responsable de la formation de ce métabolite.

La carbamazépine est un puissant inducteur enzymatique et donne lieu à de nombreuses interactions médicamenteuses.

Élimination

En monothérapie, la demi-vie d'élimination est de l'ordre de 16 à 24 heures en moyenne. Chez des patients recevant en même temps d'autres antiépileptiques inducteurs enzymatiques, la durée de la demi-vie de la carbamazépine peut être abaissée. 2 % de la dose de carbamazépine sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée.

Dans les situations particulières, comme l'instauration du traitement par carbamazépine, une dose initiale trop élevée ou chez les personnes âgées, certains types d'effets indésirables surviennent fréquemment ou très fréquemment tels que des effets indésirables spécifiques au SNC (vertiges, céphalées, ataxie, somnolence, fatigue, diplopie, troubles de l'accomodation, confusion, agitation), gastro-intestinaux (nausées, vomissement, diarrhée, constipation, anorexie, sécheresse de la bouche) ainsi que des réactions allergiques cutanées.

Ces manifestations doses-dépendantes s'atténuent habituellement en quelques jours, soit spontanément, soit après une diminution posologique transitoire.

Estimation d'incidence: très fréquent: ≥ 1/10; fréquent: ≥ 1/100 et < 1/10; peu fréquent: ≥ 1/1000 et < 1/100; rare: ≥ 1/10 000 et < 1/1 000; très rare: < 1/10 000.

Effets sur le SNC

Effets neurologiques

Très fréquent: vertiges, ataxie, somnolence, fatigue.

Fréquent: céphalées, diplopie, troubles de l'accommodation (ex. vision floue).

Peu fréquent: tremblements, mouvements anormaux (dystonie, dyskinésies bucco-faciales); nystagmus.

Rare: troubles oculomoteurs, troubles de la parole (ex. dysarthrie, troubles de l'élocution).

Très rare: syndrome malin des neuroleptiques.

Effets psychiatriques

Rare: agitation, confusion.

Effets cutanés

Très fréquent: réactions cutanées allergiques, urticaire parfois sévère.

Peu fréquent: dermatite exfoliatrice et érythrodermie.

Rare: syndrome lupique, prurit.

Très rare: syndrome de Stevens-Johnson*, syndrome de Lyell*, photosensibilité, érythème polymorphe, purpura, chute des cheveux, pustulose exanthématique aiguë généralisée .

* Dans certains pays asiatiques, ce syndrome a été rapporté comme rare .

Effets hématologiques

Très fréquent: leucopénie.

Fréquent: thrombocytopénie, hyperéosinophilie.

Rare: hyperleucocytose, polyadénopathie, carence en acide folique.

Très rare: agranulocytose, anémie hémolytique, crise de porphyrie et aplasie médullaire, pancytopénie, anémie, porphyrie variegata, porphyrie cutanée tardive.

Effets hépatiques

Très fréquent: augmentation isolée de la gammaglutamyltranpeptidase (liée au caractère inducteur enzymatique hépatique de la carbamazépine), cette augmentation est en général sans signification clinique.

Fréquent: élévation des phosphatases alcalines.

Peu fréquent: élévation des transaminases

Rare: hépatites.

Effets gastro-intestinaux

Très fréquent: nausées, vomissements.

Fréquent: sécheresse de la bouche.

Peu fréquent: diarrhées, constipation.

Rare: douleurs abdominales;

Très rare: glossite, stomatite, pancréatite.

Réactions d'hypersensibilité

Rare: réactions d'hypersensibilité multi-systémiques avec fièvre, éruption cutanée, conjonctivites, vascularite, polyadénopathies, pseudo lymphome, arthralgie, leucopénie, hyperéosinophilie, hépatosplénomégalie et hépatite pouvant être sévère peuvent être associées dans le cadre de ce syndrome.

De façon exceptionnelle, l'atteinte multi-systémique peut concerner le rein, le pancréas, le poumon, le colon, le myocarde. L'existence de rares cas de réactions croisées entre la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et l'oxcarbazépine doit rendre prudent le remplacement de la carbamazépine par l'une ou l'autre de ces molécules.

Très rare: méningite aseptique, syndrome lupique, réaction anaphylactique et œdème de Quincke.

Effets cardio-vasculaires

Rare: troubles de la conduction, hypertension ou hypotension artérielle, accidents thromboemboliques.

Très rare: bradycardie, arythmies, bloc auriculo-ventriculaire avec ou sans syncope, tachycardie, embolie pulmonaire.

Effets endocriniens et métaboliques

Fréquent: prise de poids, hyponatrémie liée à un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique.

Très rare: diminution du taux de T3 et T4.

Effets génito-urinaires

Très rare: rétention urinaire, insuffisance rénale, néphrite interstitielle, trouble de la fonction rénale (protéinurie, élévation de la créatinine) pouvant entrer ou non dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité.

Effets sur les organes des sens

Très rare: dysgueusies, troubles de l'audition (hypoacousie ou hyperacousie, acouphènes), conjonctivites.

Effets ostéo-musculaires

Très rare: arthralgie, myalgies, crampes, trouble du métabolisme osseux pouvant être à l'origine d'une d'ostéomalacie.

Les effets graves intéressant les systèmes hématologique, hépatique, dermatologique, cardiovasculaire ainsi que les réactions d'hypersensibilité imposent l'arrêt du traitement.

Bloc auriculo-ventriculaire.

Antécédents d'hypoplasie médullaire.

Antécédents de porphyrie hépatique (ex : porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata, porphyrie cutanée tardive).

Traitement par le cobicistat, le daclatasvir, le dasabuvir, le délamanid, l'isavuconazole, le lédipasvir, la lurasidone, l'association ombitasvir + paritaprévir, la rilpivirine, le sofosbuvir, le télaprévir, le velpatasvir, le voriconazole .

Femmes en âge de procréer / Contraception :

La carbamazépine ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique moins tératogène. En cas d'instauration d'un traitement chez une femme en âge de procréer, on s'assurera de l'absence de grossesse et on l'informera du risque en cas d'exposition au cours de la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. En raison du caractère inducteur enzymatique de la carbamazépine, le traitement par Zeptol peut conduire à une diminution de l'efficacité des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone. Si l'association s'avère nécessaire, utiliser une méthode additionnelle de contraception, de type mécanique (par exemple un préservatif) pendant la durée du traitement par carbamazépine, et pendant un cycle menstruel suivant l'arrêt de la carbamazépine .

Si une grossesse est envisagée, l'arrêt du traitement doit être envisagé sauf en l'absence d'alternative thérapeutique moins tératogène.

Grossesse

Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général :

Un avis médical spécialisé doit être donné aux femmes en âge de procréer, avec une réévaluation régulière du traitement par un médecin spécialiste. Celles-ci doivent être informées, avant le début du traitement, de la nécessité d'anticiper un projet de grossesse. Lorsqu'une femme envisage une grossesse, la nécessité du traitement antiépileptique doit être réévaluée et un suivi adapté mis en place.

Une polythérapie antiépileptique peut être associée à un risque plus élevé de malformations congénitales qu'une monothérapie ; ce risque varie en fonction des antiépileptiques co-administrés et est, en particulier, plus important si la polythérapie inclut le valproate.

Chez les femmes traitées pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitement antiépileptique doit être évité car cela peut entraîner la réapparition de crises dont les conséquences pour la mère et le fœtus peuvent être graves.

Risque lié à la carbamazépine :

Dans l'espèce humaine, la carbamazépine peut entraîner un risque de malformations jusqu'à 3 fois supérieur à celui de la population générale qui est de 2-3%. Les malformations les plus souvent rencontrées sont des anomalies de fermeture du tube neural (0,5 à 1%), des fentes faciales, des malformations cardiaques, des hypospadias, des dysmorphies faciales, des microcéphalies et des hypoplasies des doigts. Les données disponibles vont dans le sens d'une relation dose-effet mais les données disponibles ne permettent pas d'identifier de dose excluant ce risque.

Les études relatives aux troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero à la carbamazépine sont contradictoires mais celles-ci ainsi que les cas de troubles neuro-développementaux rapportés chez des enfants exposés in utero à la carbamazépine ne permettent pas d'exclure un risque

La carbamazépine traverse le placenta et les concentrations maternelles et néonatales sont similaires.

Compte tenu de ces données, la carbamazépine ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique moins tératogène.

Chez les femmes en âge de procréer :

Il est recommandé d'avoir recours à des alternatives thérapeutiques moins tératogènes ;

En cas d'instauration d'un traitement par carbamazépine :

on s'assurera que la femme en âge de procréer n'est pas enceinte ;

les patientes doivent être informées des risques de l'utilisation de carbamazépine pendant la grossesse et de la nécessité d'anticiper un projet de grossesse ;

les patientes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. En raison du caractère inducteur enzymatique de la carbamazépine, le traitement par Zeptol peut conduire à un échec des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone. Si l'association s'avère nécessaire, utiliser une méthode additionnelle de contraception, de type mécanique (par exemple un préservatif) pendant la durée du traitement par carbamazépine, et pendant un cycle menstruel suivant l'arrêt de la carbamazépine .

Si une femme envisage une grossesse et chez la femme enceinte :

Une visite préconceptionnelle est recommandée

L'arrêt du traitement doit être envisagé sauf en l'absence d'alternative thérapeutique moins tératogène

La patiente doit être pleinement informée des risques

Si après ré-évaluation, le traitement par carbamazépine devait absolument être maintenu pendant la grossesse :

il conviendrait d'administrer la posologie minimale efficace. Un contrôle régulier des concentrations plasmatiques est recommandé pour ajuster la posologie

l'efficacité d'une supplémentation en acide folique n'est pas étayée à ce jour chez les femmes exposées à la carbamazépine. Toutefois compte tenu de son effet bénéfique dans d'autres situations, celle-ci peut être proposée à la posologie de 5 mg/j 1 mois avant et 2 mois après la conception.

une surveillance prénatale spécialisée orientée sur les malformations décrites ci-dessus doit être instaurée. Le dépistage des malformations sera identique que la patiente ait reçu ou non de l'acide folique.

Avant l'accouchement / Chez le nouveau-né :

Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent parfois provoquer chez le nouveau-né de mère traitée :

un syndrome hémorragique pouvant survenir lors de l'accouchement ou dans les premiers jours de vie. Une prévention par vitamine K1 per os chez la mère dans le mois précédant l'accouchement et l'administration de vitamine K1 par voie parentérale (IM ou IV lente) à la naissance, chez le nouveau-né semblent efficaces. Un bilan d'hémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né.

des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse, qu'une supplémentation de la mère en vitamine D au cours du 3ème trimestre semble pouvoir prévenir.

Suivi post natal / Chez l'enfant : en cas d'exposition pendant la grossesse, un suivi rapproché du développement neurocomportemental de l'enfant est à instaurer et une prise en charge adaptée doit être mise en place au plus tôt en cas de nécessité.

Allaitement

L'allaitement est déconseillé en raison du passage non négligeable de la carbamazépine dans le lait maternel et de la possibilité de survenue de troubles hépatiques chez les nouveau-nés allaités.

Le dosage plasmatique permet de confirmer l'intoxication par la carbamazépine mais les taux ne sont pas toujours corrélés à la gravité de l'intoxication.

Effets sur le système nerveux central

Troubles de la conscience pouvant évoluer à bas bruit et conduire à un coma profond, convulsions, dyskinésies et dystonies, signes anticholinergiques. L'intoxication peut se compliquer, dans les cas sévères, par une dépression respiratoire.

Effets cardiovasculaires

Tachycardie, bradycardie, hypotension, modifications de l'électrocardiogramme (troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire, allongement du QT), pouvant conduire à un collapsus, une défaillance et un arrêt cardiaque.

Effets musculo-squelettiques

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors d'une intoxication par la carbamazépine.

Anomalies biologiques

Principalement hypokaliémie, hyponatrémie, acidose métabolique.

Prise en charge

Il n'y a pas de traitement antidote spécifique. Les mesures thérapeutiques doivent être adaptées à l'état clinique du patient.

Le traitement d'une intoxication grave doit être assuré dans une unité de soins intensifs avec surveillance du niveau de conscience, des paramètres cardiovasculaires (monitoring cardiaque), des signes vitaux et correction des désordres électrolytiques.

Recommandations particulières

L'hémodialyse constitue une mesure efficace de traitement du surdosage de carbamazépine.

La durée de la surveillance doit prendre en compte la possibilité d'une apparition tardive des symptômes ou d'une ré-aggravation secondaire en raison d'une absorption retardée, ce risque étant majoré pour les formes à libération prolongée. L'évacuation digestive, qui ne sera pas conseillée de façon systématique, prendra cependant en compte, pour son délai de mise en œuvre, ce retard à l'absorption ; de même, l'utilisation de charbon activé per os, pourra être répétée, dans la limite du respect de leurs contre-indications.

Associations contre-indiquées

+ Cobicistat

Risque de diminution de l'efficacité du cobicistat par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine.

+ Daclatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de daclatasvir par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Dasabuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par la carbamazépine.

+ Délamanid

Diminution des concentrations plasmatiques de délamanid par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Isavuconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d'isavuconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Lédipasvir

Diminution importante des concentrations plasmatiques du lédipasvir par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Lurasidone

Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Ombitasvir + Paritaprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Rilpivirine

Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Sofosbuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par la carbamazépine.

+ Télaprévir

Risque de diminution très importante des concentrations de télaprévir.

+ Velpatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par la carbamazépine, avec possible retentissement sur l'efficacité.

+ Voriconazole

Risque de baisse de l'efficacité du voriconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Associations déconseillées

+ Abiratérone

Diminution notable des concentrations plasmatiques de l'abiratérone, avec risque de moindre efficacité.

+ Apixaban

Diminution des concentrations plasmatiques de l'apixaban par la carbamazépine, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.

+ Aprépitant

Risque de diminution très importante des concentrations d'aprépitant.

+ Bédaquiline

Diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine.

+ Bocéprévir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bocéprévir.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Bosentan

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bosentan.

+ Clozapine

Risque de majoration des effets hématologiques graves.

+ Cyprotérone (+ voir Associations faisant l'objet de précautions d'emploi)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.

Association déconseillée dans son utilisation comme contraceptif hormonal: utiliser de préférence une autre méthode de contraception en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Dabigatran

Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.

+ Dextropropoxyphène

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.

+ Dolutégravir (+ voir Associations faisant l'objet de précautions d'emploi)

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine.

Association déconseillée en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase.

+ Dronédarone

Diminution importante des concentrations de dronadérone par augmentation de son métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.

+ Eribuline

Risque de diminution des concentrations plasmatiques d'éribuline par la carbamazépine.

+ Erythromycine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.

Il est possible d'utiliser d'autres macrolides (sauf spiramycine) dont l'interférence au plan clinique est actuellement considérée comme minime ou nulle. Cependant, en cas de légionellose, l'érythromycine reste l'antibiotique de référence : une surveillance clinique, avec contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine, est alors souhaitable en milieu spécialisé.

+ Estroprogestatifs et progestatifs (contraceptifs)

Diminution de l'efficacité contraceptive, par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par l'inducteur.

Si l'association s'avère nécessaire, utiliser une méthode additionnelle de contraception, de type mécanique (par exemple un préservatif) pendant la durée du traitement par carbamazépine, et pendant un cycle menstruel suivant l'arrêt de la carbamazépine.

+ Fentanyl

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Préférer un autre morphinique.

+ Idélalisib

Diminution des concentrations plasmatiques d'idélalisib par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Inhibiteurs des tyrosines kinases métabolisés

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine.

+ Irinotécan

Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif de l'irinotécan, avec risque d'échec du traitement cytotoxique.

+ Isoniazide

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.

+ Itraconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d'itraconazole, avec risque de perte d'efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Ivacaftor

Diminution importante des concentrations de l'ivacaftor, avec risque de perte d'efficacité.

+ Lithium

Risque de neurotoxicité se manifestant par des troubles cérébelleux, confusion, somnolence, ataxie. Ces troubles sont réversibles à l'arrêt du traitement par le lithium.

+ Macitentan

Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine.

+ Miansérine

Risque d'inefficacité de la miansérine.

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la carbamazépine.

+ Nimodipine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

+ Olaparib

Diminution des concentrations plasmatiques de l'olaparib par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Oxycodone

Diminution des concentrations plasmatiques de l'oxycodone par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine.

Adaptation éventuelle de la posologie d'oxycodone.

+ Pamplemousse (jus et fruit)

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme par le pamplemousse.

+ Praziquantel

Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel, avec risque d'échec du traitement, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Quétiapine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapine par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine, avec risque d'inefficacité.

+ Ranolazine

Risque de diminution importante des concentrations de ranolazine.

+ Régorafénib

Diminution des concentrations plasmatiques de régorafenib par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine.

+ Rivaroxaban

Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.

+ Sertraline

Risque d'inefficacité du traitement antidépresseur.

+ Siméprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de simeprévir par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Simvastatine

Diminution importante des concentrations plasmatiques de simvastatine, par augmentation de son métabolisme hépatique.

+ Télithromycine

Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risque d'échec du traitement anti-infectieux, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Ténofovir alafénamide

Diminution des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par diminution de son absorption par la carbamazépine.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique pendant l'association et 1 à 2 semaines après l'arrêt de la carbamazépine.

+ Ticagrelor

Diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelor par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.

+ Tramadol

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du tramadol.

+ Ulipristal

Risque de diminution de l'effet de l'ulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations du vémurafénib, avec moindre efficacité.

+ Vismodégib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodégib par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Acétazolamide

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage.

Surveillance clinique et, si besoin, contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine et réduction éventuelle de sa posologie.

+ Acide valproïque et, par extrapolation, valpromide

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation de la posologie des deux anticonvulsivants.

+ Afatinib

Diminution des concentrations plasmatiques de l'afatinib par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine.

Surveillance clinique pendant l'association et 1 à 2 semaines après arrêt de la carbamazépine.

+ Albendazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques de l'albendazole et de son métabolite actif par la carbamazépine, avec risque de baisse de son efficacité.

Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuelle de la posologie de l'albendazole pendant le traitement avec la carbamazépine et après son arrêt.

+ Aminosides (en cas d'administration chronique de carbamazépine)

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agent curarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

+ Androgènes

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgène et par conséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et biologique pendant l'association et 1 à 2 semaines après l'arrêt de la carbamazépine.

+ Antagonistes des canaux calciques (diltiazem, vérapamil, bépridil, dihydropyridines) (voir association déconseillée pour la nimodipine)

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

+ Antiarythmiques classe IA (disopyramide, hydroquinidine, quinidine)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'antiarythmique, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques ; si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

+ Antivitamines K

Diminution de l'effet de l'antivitamine K par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par la carbamazépine et 8 jours après son arrêt.

+ Aripiprazole

Diminution des concentrations plasmatiques de l'aripiprazole.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'aripiprazole pendant l'association et 1 à 2 semaines après l'arrêt de la carbamazépine.

+ Certains antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine) (voir association déconseillée pour la sertraline)

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine pendant le traitement par l'antidépresseur sérotoninergique et après son arrêt.

+ Cimétidine ≥ 800 mg/j

En début de traitement, augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine par inhibition de son métabolisme hépatique par la cimétidine.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine, spécialement pendant les premiers jours de traitement par la cimétidine.

+ Clarithromycine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.

+ Clonazépam

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine. De plus, diminution des concentrations plasmatiques du clonazépam par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle des posologies des deux anticonvulsivants.

+ Colistine (en cas d'administration chronique de carbamazépine)

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agent curarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

+ Corticoïdes (gluco-, minéralo-) (voie générale) (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par la carbamazépine : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

+ Cyprotérone (+ voir Associations déconseillées)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.

Dans ses indications comme anti-androgène: surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la cyprotérone pendant l'association et après son arrêt.

+ Danazol

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine, avec signes de surdosage.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.

+ Déférasirox

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de déférasirox.

Surveiller la ferritinémie pendant et après le traitement par la carbamazépine. Si besoin, adaptation de la posologie de déférasirox.

+ Digoxine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine et diminution de la digoxinémie.

Prudence dans l'interprétation des concentrations plasmatiques.

+ Disopyramide

Risque de diminution des concentrations du disopyramide par la carbamazépine.

Surveillance clinique et éventuellement adaptation de la posologie du disopyramide pendant l'association et 1 à 2 semaines après l'arrêt de la carbamazépine.

+ Diurétiques hypokaliémiants (alitizide, bendroflumethiazide, bumetanide, chlortalidone, cicletanine, clopamide, furosemide, hydrochlorothiazide, indapamide, methylclothiazide, piretanide)

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.

+ Dolutégravir (+ voir Associations déconseillées)

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine.

En l'absence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrases, adaptation de la posologie de dolutégravir à 50 mg 2 fois par jour pendant l'association et une semaine après son arrêt.

+ Doxycycline

Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la doxycycline.

+ Estrogènes non contraceptifs et progestatifs non contraceptifs, associés ou non à un estrogène

Diminution de l'efficacité de l'estrogène ou du progestatif.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de la carbamazépine et après son arrêt.

+ Ethosuximide

Diminution des concentrations plasmatiques d'éthosuximide.

Surveillance clinique, dosage plasmatique de l'éthosuximide et augmentation éventuelle de sa posologie.

+ Felbamate

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine. De plus, diminution des concentrations plasmatiques de felbamate par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle des posologies des deux anticonvulsivants.

+ Fluconazole ≥ 200 mg/j

Augmentation possible des effets indésirables de la carbamazépine.

Adapter la posologie de carbamazépine, pendant et après l'arrêt du traitement antifongique.

+ Halopéridol

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'halopéridol et de son efficacité thérapeutique, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et, si besoin, adaptation posologique pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

+ Hormones thyroïdiennes

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

+ Hydrocortisone

Risque de diminution de l'efficacité de l'hydrocortisone (augmentation de son métabolisme) ; les conséquences sont graves lorsque l'hydrocortisone est administrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie de l'hydrocortisone pendant l'association et après l'arrêt de la carbamazépine.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)

Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité de l'immunosuppresseur, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Augmentation de la posologie de l'immunosuppresseur sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie après l'arrêt de la carbamazépine.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir : amprénavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, tipranavir (voir association contre-indiquée pour le saquinavir)

Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Ivabradine

Risque de diminution de l'efficacité de l'ivabradine, par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'ivabradine pendant l'association et après l'arrêt de la carbamazépine.

+ Josamycine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et, si besoin, dosage plasmatique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.

+ Lamotrigine

Risque d'augmentation des effets neurologiques (sensations vertigineuses, ataxie, diplopie) de la carbamazépine lors de l'introduction de la lamotrigine.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.

+ Lincosanides (en cas d'administration chronique de carbamazépine)

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agent curarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

+ Maraviroc

En l'absence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, diminution des concentrations de maraviroc par la carbamazépine.

La dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour dans cette situation.

+ Méthadone

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique.

Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).

+ Métronidazole

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du métronidazole pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

+ Montélukast

Risque de baisse de l'efficacité du montélukast par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antiasthmatique pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

+ Nintédanib

Diminution des concentrations plasmatiques du nintédanib par diminution de son absorption par la carbamazépine.

Surveillance clinique pendant l'association.

+ Olanzapine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine et de son efficacité thérapeutique, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique de l'olanzapine.

+ Polymyxine B (en cas d'administration chronique de carbamazépine)

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agent curarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

+ Posaconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du posaconazole.

Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole et adaptation éventuelle de sa posologie.

+ Propafénone

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la propafénone pendant l'association et après l'arrêt de la carbamazépine.

+ Quinine

Risque de perte de l'efficacité de la quinine par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la quinine pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la carbamazépine, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques et adaptation de la posologie de la carbamazépine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Rispéridone

Risque de diminution de la fraction active de rispéridone et de son efficacité thérapeutique par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique de la rispéridone.

+ Stiripentol

Augmentation des concentrations plasmatiques de la carbamazépine, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique par le stiripentol.

Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de la carbamazépine associée au stiripentol et adaptation éventuelle de sa posologie.

+ Théophylline et, par extrapolation, aminophylline

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

+ Tiagabine

Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Une augmentation de la posologie de tiagabine peut s'avérer nécessaire en cas d'association à un anticonvulsivant inducteur enzymatique tel que la carbamazépine.

+ Topiramate

Diminution des concentrations du topiramate avec risque de moindre efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique du topiramate pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

+ Vitamine D

Diminution des concentrations de vitamine D plus marquée qu'en l'absence de carbamazépine.

Dosage des concentrations de vitamine D et supplémentation si nécessaire.

+ Vortioxétine

Diminution des concentrations plasmatiques de la vortioxétine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la vortioxétine pendant l'association et 1 à 2 semaines après l'arrêt de la carbamazépine.

Associations à prendre en compte

+ Atorvastatine, lovastatine, cerivastatine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et/ou de l'efficacité de ces molécules par la carbamazépine.

Si nécessaire, adaptation de la posologie de ces molécules pendant le traitement par la carbamazépine.

+ Autres médicaments hyponatrémiants

Majoration du risque d'hyponatrémie.

+ Bortezomib

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine, avec risque de moindre efficacité.

+ Cabazitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine, avec risque de moindre efficacité.

+ Docétaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine, avec risque de moindre efficacité.

+ Midazolam

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam par la carbamazépine.

+ Pérampanel

Diminution importante (jusqu'aux deux-tiers) des concentrations de pérampanel.

+ Phénobarbital, et par extrapolation, primidone

Diminution progressive des concentrations plasmatiques de carbamazépine et de son métabolite actif sans modification apparente de l'efficacité anticomitiale.

Prudence quant à l'interprétation des concentrations plasmatiques.

+ Phénytoïne, et par extrapolation, fosphénytoïne

Réduction réciproque des concentrations plasmatiques (augmentation du métabolisme sans modification apparente de l'efficacité anticomitiale).

Prudence dans l'interprétation des concentrations plasmatiques.

Afin d'éviter la survenue d'une intoxication par la phénytoïne et de concentrations infra-thérapeutiques de carbamazépine, il est recommandé d'ajuster la concentration plasmatique de phénytoïne à 13 mcg/mL avant d‘ajouter le traitement par la carbamazépine.

+ Procarbazine

Augmentation des réactions d'hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash), par augmentation du métabolisme de la procarbazine par la carbamazépine.

+ Rifabutine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et/ou de l'efficacité de la rifabutine par la carbamazépine.

Si nécessaire, adaptation de la posologie de la rifabutine pendant le traitement par la carbamazépine.

Interactions nécessitant une attention particulière

L'utilisation concomitante de carbamazépine avec les anticoagulants oraux d'action directe (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, et edoxaban) peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de ces derniers, et donc se traduire par un risque de thrombose. C'est pourquoi, en cas de nécessité d'administration concomitante, une surveillance étroite de l'apparition de signes et symptômes d'une thrombose est recommandée.

Interférences avec les analyses biologiques

La carbamazépine peut interférer avec les analyses de type HPLC (chromatographie liquide haute performance) résultant en des concentrations plasmatiques de perphénazine faussement positives.

La carbamazépine et son métabolite 10,11-époxyde peuvent interférer avec les méthodes de dosage immunologique par polarisation de fluorescence résultant en des concentrations plasmatiques d'antidépresseurs tricycliques faussement positives.