Résumé des caractéristiques du médicament - ZI-FACTOR

ZI-FACTOR est indiqué pour le traitement curatif local antibactérien des conjonctivites dues à des germes sensibles :

Conjonctivites bactériennes purulentes, chez les enfants (de la naissance à 17 ans) et les adultes.

Conjonctivites trachomateuses dues à Chlamydia trachomatis, chez les enfants (de la naissance à 17 ans) et les adultes .

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

L'azithromycine est un macrolide de seconde génération, appartenant à la classe des azalides.

Cet antibiotique inhibe la synthèse des protéines bactériennes en se liant à la sous-unité 50 S du ribosome et en empêchant la translocation peptidique.

Mécanismes de résistance

Il est généralement rapporté que la résistance de différentes espèces bactériennes aux macrolides est associée à trois mécanismes : modification de la cible, inactivation de l'antibiotique ou altération du transport antibiotique (efflux). Différents systèmes de pompes à efflux ont été décrits chez les bactéries. Chez les streptocoques, un système d'efflux important contrôlé par les gènes mef aboutit à une résistance limitée aux macrolides (phénotype M). La modification de la cible par des méthylases contrôlées par les gènes erm (phénotype MLS_B) peut entraîner une résistance croisée vis-à-vis de plusieurs classes d'antibiotiques (voir ci-après).

La résistance croisée est totale entre l'érythromycine, l'azithromycine, les autres macrolides et les lincosamides et les streptogramines B pour Streptococcus pneumoniae, les streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A, Enterrococcus spp. et Staphylococcus aureus, y compris S. aureus résistant à la méticilline (SARM).

Des mutants constitutifs de souches présentant une résistante inductible avec erm(A) ou erm(C) peuvent être sélectionnés in vitro à des fréquences basses ~10^-7 ufc en présence d'azithromycine.

Concentrations critiques

L'établissement de la liste des micro-organismes présentée ci-dessous a tenu compte des indications .

Les concentrations critiques et le spectre d'activité in vitro présentés ci-dessous sont applicables à l'utilisation systémique. Ces concentrations ne sont pas directement transportables à l'utilisation topique oculaire en raison des concentrations atteintes in situ et des conditions physicochimiques locales qui peuvent modifier l'activité générale de l'antibiotique au site d'application.

Selon l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), les concentrations critiques suivantes ont été définies pour l'azithromycine :

Haemophilus influenzae. : sensible ≤ 0,12 mg/l et résistant > 4 mg/l

Moraxella catarrhalis : sensible ≤ 0,5 mg/l et résistant > 0,5 mg/l

Neisseria gonorrhoeae : sensible ≤ 0,25 mg/l et résistant > 0,5 mg/l

Staphylococcus spp.* : sensible ≤ 1,0 mg/l et résistant > 2,0 mg/l

Streptococcus pneumoniae : sensible ≤ 0,25 mg/l et résistant > 0,5 mg/l

Streptococcus A, B, C, G : sensible ≤ 0,25 mg/l et résistant > 0,5 mg/l

*spp. inclut toutes les espèces du genre.

Pour les autres espèces listées, l'EUCAST indique que les sensibilités obtenues pour l'érythromycine peuvent être utilisées pour l'azithromycine.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Tableau : spectre d'activité antibactérienne de l'azithromycine pour des espèces bactériennes correspondant aux indications

* Efficacité clinique démontrée pour les souches sensibles isolées dans les indications approuvées.

$ Espèce naturellement intermédiaire

¹ Les conjonctivites dues à Neisseria gonorrhoeae requièrent un traitement systémique .

Informations issues des essais cliniques

Conjonctivites trachomateuses dues à Chlamydia trachomatis

ZI-FACTOR a été évalué dans une étude randomisée, menée sur 2 mois, réalisée en double insu et comparant ZI-FACTOR à une dose unique d'azithromycine administrée par voie orale, chez 670 enfants (âgés de 1 à 10 ans) ayant un trachome. Le critère principal d'efficacité était la guérison clinique à J60, soit le stade TF0 (TF = inflammation trachomateuse-folliculaire) (selon l'échelle simplifiée de l'OMS). A J60, le taux de guérison clinique avec ZI-FACTOR instillé 2 fois par jour pendant 3 jours (96,3%) était non-inférieur à celui de l'azithromycine orale (96,6%).

L'efficacité clinique d'ZI-FACTOR (instillé deux fois par jour pendant 3 jours) dans le traitement de masse curatif et prophylactique du trachome d'une population entière (à partir de la naissance) a été évaluée dans une étude de phase IV multicentrique, ouverte, simple bras menée dans une région au nord du Cameroun (112 000 patients). Trois périodes de traitement annuel ont été réalisées. Le critère principal d'efficacité était la prévalence du trachome actif, c'est-à-dire le trachome inflammatoire folliculaire ou le trachome inflammatoire intense (TF+TI0 ou TF+TI+). Pour l'analyse, l'évaluation clinique du trachome a été réalisée chaque année sur un échantillon de 2400 enfants âgés de ≥ 1 an à < 10 ans sélectionnés par randomisation. La prévalence du trachome actif (TF+TI0 ou TF+TI+) qui était de 31,1% pour l'Année 0 (avant les instillations d'ZI-FACTOR) a chuté à 6,3% pour l'Année 1 et à 3,1% pour les Années 2 et 3.

Dans toute la population traitée, il n'y a pas eu d'effets indésirables sérieux en relation avec le produit de l'étude.

Conjonctivites bactériennes purulentes

ZI-FACTOR a été évalué dans une étude randomisée, les investigateurs en insu, comparant ZI-FACTOR instillé 2 fois par jour pendant 3 jours, à la tobramycine 0,3% collyre instillée toutes les 2 heures pendant 2 jours puis 4 fois par jour pendant 5 jours, chez 1043 sujets (population en intention de traiter) ayant une conjonctivite bactérienne purulente. Parmi eux, ont été inclus 109 enfants âgés de 11 ans maximum, dont 5 nouveau-nés (0 à 27 jours) et 38 nourrissons et jeunes enfants (28 jours à 23 mois). Dans la population per protocole (n=471), il n'y avait aucun nouveau-né et seulement 16 nourrissons et jeunes enfants. L'étude clinique a été réalisée dans différentes zones géographiques en Europe, Afrique du Nord et Inde. Le critère principal d'efficacité était la guérison clinique à J9 (population per protocole), définie par un score de 0 pour l'hyperhémie conjonctivale bulbaire et les sécrétions purulentes. A J9, le taux de guérison clinique avec ZI-FACTOR (87,8%) était non-inférieur à celui observé sous tobramycine (89,4%). Le taux de guérison microbiologique sous ZI-FACTOR était comparable à celui obtenu avec la tobramycine.

Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité d'ZI-FACTOR ont été démontrées chez les patients pédiatriques ≤ 18 ans dans une étude randomisée, en simple insu (investigateur masqué). Cette étude comparait ZI-FACTOR à la tobramycine chez les 282 patients analysés répondant au diagnostic de conjonctivite bactérienne purulente (le sous-groupe 0 jour - < 24 mois incluait 148 patients). Les patients ont reçu soit de l'ZI-FACTOR, instillé deux fois par jour pendant 3 jours, soit de la tobramycine 0,3% collyre, instillée toutes les deux heures pendant 2 jours puis quatre fois par jour pendant 5 jours. Le critère d'efficacité principal était la guérison clinique de l'œil le plus affecté à J3 pour les patients ayant une culture bactérienne positive à J0. La guérison clinique de l'œil le plus affecté à J3 a été significativement supérieure dans le groupe ZI-FACTOR (47%) par rapport au groupe tobramycine (28%). A J7, 89% des patients traités par ZI-FACTOR étaient guéris contre 78 % des patients traités par tobramycine. Concernant la résolution bactériologique à J7, aucune différence statistique n'a été retrouvée entre les deux groupes de traitement.

ZI-FACTOR (instillé deux fois par jour pendant 3 jours) a été bien toléré dans tous les groupes d'âge de cette importante étude réalisée dans une population pédiatrique. Les effets observés chez les patients pédiatriques ont déjà été observés chez les adultes ; aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié chez les sujets pédiatriques. De plus, pour l'évolution clinique, aucune tendance liée à l'âge n'a pu être mise en évidence. La courte durée du traitement avec l'azithromycine à 1,5%, le faible nombre d'instillations nécessaires et la facilité d'instillation des gouttes chez les enfants ont été appréciés aussi bien par les enfants que par les parents.

L'azithromycine n'est pas détectée dans le sang des patients présentant une conjonctivite bactérienne après instillation d'ZI-FACTOR à la posologie préconisée (limite de détection : 0,0002 µg/ml de plasma).

Population pédiatrique

Les études de pharmacocinétique n'ont été réalisées que chez les adultes.

Lors des études cliniques réalisées avec ZI-FACTOR et conformément aux données de sécurité d'emploi après sa mise sur le marché, les signes et symptômes suivants liés au traitement ont été rapportés :

Affections du système immunitaire

Peu fréquent (³1/1000, <1/100)

Angiœdème*, hypersensibilité.

Troubles oculaires

Très fréquents (³1/10)

Gêne oculaire (prurit, brûlures, picotements) à l'instillation.

Fréquents (³1/100, <1/10)

Vision floue, sensation d'œil collé, sensation de corps étranger à l'instillation.

Peu fréquents (³1/1000, <1/100)

Conjonctivite*, conjonctivite allergique*, kératite*, eczéma des paupières*, œdème des paupières*, allergie oculaire*, hyperhémie conjonctivale, augmentation des larmoiements à l'instillation, érythème des paupières.

* effets indésirables n'ayant pas été observés au cours des études cliniques menées avec ZI-FACTOR. L'inclusion de ces effets indésirables est basée sur les données après commercialisation. La fréquence a été établie sur la base de 3/X, avec X représentant la taille totale de la population traitée sur l'ensemble des études et essais cliniques concernés, soit 3/879 correspondant à la fréquence « peu fréquent ».

Population pédiatrique

Dans les études cliniques pédiatriques, le profil de sécurité était comparable à celui des adultes et aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié. Les profils de sécurité dans les différents sous-groupes pédiatriques restaient comparables .

Ce médicament est contre-indiqué en cas:

d'insuffisance hépatique sévère,

d'antécédents d'allergie à l'azithromycine ou aux autres macrolides,

d'association aux vasoconstricteurs de l'ergot de seigle et au cisapride .

Ce médicament est généralement déconseillé en association à la bromocriptine .

Grossesse

1^er trimestre: Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser l'azithromycine au cours du 1^er trimestre de la grossesse. En effet, bien que les données animales chez le rongeur ne mettent pas en évidence d'effet malformatif, les données cliniques sont insuffisantes.

A partir du 2^ème trimestre: en raison du bénéfice attendu, l'utilisation de l'azithromycine peut être envisagée à partir du 2^ème trimestre de la grossesse si besoin. En effet, bien que limitées, les données cliniques sont rassurantes en cas d'expédition au delà du 1^er trimestre.

En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitement est à éviter.

Après administration malencontreuse intraveineuse ou orale, la quantité totale d'azithromycine dans un récipient unidose, suffisante pour traiter les deux yeux, est trop faible pour induire des effets secondaires.

Associations contre-indiquées

+ Vasoconstricteurs de l'ergot de seigle (dihydro-ergotamine, ergotamine)

Par extrapolation, à partir de l'érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine.

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle).

+ Cisapride

Par extrapolation, à partir de l'érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (diminution du métabolisme hépatique du cisapride).

+ Bromocriptine

Par extrapolation, à partir de l'érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine.

Augmentation des concentrations plasmatiques de bromocriptine avec accroissement possible de l'activité antiparkinsonnienne ou apparition de signes de surdosage.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation des taux circulants de ciclosporine et de la créatininémie. Par mesure de prudence, en l'absence d'étude cinétique et clinique sur ce sujet, contrôler strictement la fonction rénale. Doser les taux circulants de ciclosporine et adapter la posologie pendant l'association et après son arrêt.

+ Anticoagulants oraux.

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.

+ Zidovudine

Chez les patients HIV positifs traités par la zidovudine, lors d'une étude cinétique où l'azithromycine était donnée en association à raison d'un gramme par semaine en une seule prise, aucune modification des paramètres cinétiques de la zidovudine et de son métabolite glucuronide n'a été montrée. Seule une réduction du temps pour atteindre la concentration maximale d'azithromycine a été notée chez certains patients.

Associations possibles

+ Théophylline

Chez le volontaire sain, il n'a pas été mis en évidence, lors d'une étude cinétique, d'interaction en cas d'administration conjointe d'azithromycine et de théophylline. A ce jour, on n'a pas observé d'interaction notable avec la théophylline, en pratique clinique. La théophylline peut être co-administrée avec l'azithromycine.

+ Carbamazépine

L'azithromycine ne modifie pas la pharmacocinétique de la carbamazépine.

+ Cimétidine

La cimétidine ne modifie pas la pharmacocinétique de l'azithromycine.

+ Méthylprednisolone

Une étude cinétique d'interaction n'a pas montré d'effet de l'azithromycine sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone.

+ Antiacides

L'administration simultanée d'antiacides diminue le C_max de l'azithromycine de 30 %. Les 2 traitements ne doivent pas être administrés simultanément.

+ Didanosine

L'azithromycine ne modifie pas la pharmacocinétique de la didanosine.

Association en cours d'évaluation

+ Antiprotéases

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.