Инструкция по применению - Халавен

местно-распространенный или метастатический рак молочной железы у пациентов, получавших ранее не менее одного режима химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Предшествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны в адьювантном режиме или в условиях метастатической формы заболевания за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты; неоперабельная липосаркома у пациентов, получавших ранее химиотерапию антрациклинами по поводу распространенного или метастатического заболевания (за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты).

Эрибулин относится к ингибиторам динамики микротрубочек нетаксанового ряда, принадлежащим к галихондриновой фуппе противоопухолевых средств. По своей структуре препарат представляет собой упрощенный синтетический аналог галихондрина В, натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondriaokadai.

Эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к формированию тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью. Противоопухолевое действие эрибулина реализуется через тубулин-опосредованный алтимитотический механизм, ведущий к блокаде клеточного цикла в фазах G₂/M (стадии клеточного цикла GAP 2/митоза) и нарушению формирования митотических веретен, что, в итоге, приводит к апоптотической гибели клетки в результате длительной блокировки митоза.

Распределение

Фармакокинетика эрибулина характеризуется быстрой фазой распределения, сменяемой продолжительной фазой выведения с конечным T_1/2, в среднем, около 40 ч. Препарат имеет большой V_d (в среднем от 43 до 114 л/м²).

Эрибулин слабо связывается с белками плазмы. При концентрациях в плазме человека от 100 до 1000 нг/мл, доля связанного с белками плазмы эрибулина составляет от 49% до 65%.

Метаболизм

После введения пациентам ¹⁴С-меченного эрибулина фракция неизмененного препарата в плазме была подавляющей. Концентрации метаболитов соответствовали менее 0.6% исходного эрибулина, подтверждая тот факт, что значимых метаболитов эрибулина в организме человека не образуется.

Выведение

Эрибулин обладает низким значением клиренса (в среднем, варьирующим от 1.16 до 2.42 л/ч/м²). При еженедельном введении эрибулина значимой кумуляции не наблюдается. Фармакокинетические параметры эрибулина не зависят от дозы или времени в интервале от 0.22 до 3.53 мг/м².

Выводится эрибулин, главным образом, с желчью. Транспортный белок, отвечающий за экскрецию препарата с желчью, в настоящее время неизвестен. Доклинические исследования указывают на участие в этом процессе Р-гликопротеина. Однако показано, что в клинически значимых концентрациях эрибулин не является ингибитором P-гликопротеина in vitro.

In vivo сопутствующее введение кетоконазола, являющего ингибитором P-гликопротеина, не оказывает влияния на фармакокинетические параметры эрибулина (AUC и C_max).

Исследования in vitro показали, что эрибулин не является субстратом транспортера органических катионов (ОСТ1).

После введения пациентам ¹⁴С-меченного эрибулина примерно 82% дозы выводилось с калом и 9% - с мочой, что говорит о том, что почечный клиренс не является значимым путем выведения препарата. Большую часть радиоактивной метки в кале и моче представлял неизмененный эрибулин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Печеночная недостаточность. Оценка фармакокинетики эрибулина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по Чайлд-Пью) или средней (класс В по Чайлд-Пью) степени тяжести, связанной с образованием метастазов в печени, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=6), показала, что экспозиция эрибулина в первых двух группах пациентов была выше, соответственно, в 1.8 и 3 раза.

Применение препарата Халавен в дозе 1.1 мг/м² у пациентов с легкой печеночной недостаточностью и в дозе 0.7 мг/м² - у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью обеспечивало примерно ту же экспозицию, что и при применении 1.4 мг/м² у пациентов с нормальной функцией печени.

Применение препарата Халавен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью), а также с печеночной недостаточностью, связанной с циррозом, не изучалось.

Почечная недостаточность. У некоторых пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени наблюдалось увеличение экспозиции эрибулина с высокой степенью вариабельности. Фармакокинетика эрибулина у пациентов с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин), с почечной недостаточностью средней (КК 30-50 мл/мин) и тяжелой (КК 15-< 30 мл/мин) степени изучалась в исследовании фазы I. Величина КК оценивалась по формуле Кокрофта-Голта. У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени наблюдалось увеличение AUC с поправкой на дозу в 1.5 раза.

К наиболее часто встречающимся побочным реакциям при терапии препаратом Халавен относят подавление функции костного мозга, выражающееся в нейтропении, лейкопении, анемии и тромбоцитопении с сопутствующими инфекциями. Также сообщалось о новых проявлениях или ухудшении ранее имевшейся периферической невропатии. Гастроинтестинальная токсичность, проявляющаяся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, запоров и стоматита также относится к побочным эффектам при терапии препаратом Халавен. Прочие побочные эффекты включают утомляемость, алопецию, повышение активности печеночных ферментов, сепсис и мышечно-скелетную боль.

Профиль безопасности комбинации препарата Халавен с трастузумабом или капецитабином соответствует известному профилю безопасности каждого из данных препаратов в отдельности.

В Таблице 2 представлена частота возникновения побочных эффектов, наблюдаемых у пациентов с раком молочной железы и саркомами мягких тканей, которые получали рекомендованную дозу препарата Халавен в монотерапии в клинических исследованиях фазы II и III.

Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100) и редко (≥1/10 000, <1/1000). В пределах каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания частоты. Если применимо, приведены общая и суммарная по побочным эффектам 3 и 4 степени частота встречаемости.

Таблица 2.

^a Включая 1 или 2 случая 5-й степени.

^b Спонтанные сообщения.

^c Включая термины: периферическая невропатия, периферическая моторная невропатия, полиневропатия, парестезия, периферическая сенсорная невропатия, периферическая сенсомоторная невропатия и демиелинизирующая полиневропатия.

^d Только степень 3

* Редко.

** Частота неизвестна.

В целом, препарат Халавен имеет схожий профиль безопасности при применении при раке молочной железы и при саркомах мягких тканей.

Дополнительная информация по некоторым побочным эффектам

Нейтропения

Наблюдавшаяся нейтропения была обратимой и некумулятивной. Среднее время до ожидаемого минимума числа нейтрофилов (надир) составляло 13 дней, а среднее время до восстановления после тяжелой нейтропении (АЧН <0.5×10⁹/л) составило 8 дней.

В исследовании EMBRACE снижение числа нейтрофилов до значений <0.5×10⁹/л, длящееся более 7 дней, встречалось в 13% случаев.

При саркомах мягких тканей нейтропения наблюдалась реже (37.4% случаев), чем при раке молочной железы (57.9% случаев). Всего нейтропения вместе с патологически измененными нейтрофилами встречалась с частотой 76% и 84.3% соответственно. Медиана длительности терапии составила 12 недель для пациентов с саркомами мягких тканей и 15.9 недель для пациентов с раком молочной железы.

Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении, нейтропенического сепсиса, сепсиса и септического шока с летальным исходом. Среди 1963 пациентов с саркомами мягких тканей и раком молочной железы, получавших эрибулин в рекомендованных дозах в ходе клинических исследований наблюдалось по 1 летальному случаю нейтропенического сепсиса (0.1%) и фебрильной нейтропении (0.1%), а также 3 летальных случая сепсиса (0.2%) и 1 случай септического шока (0.1%).

При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или его аналог. В двух клинических исследованиях фазы III (Исследование 305 и 301) Г-КФС получали 18% и 13% пациентов соответственно. В исследовании фазы III у пациентов с саркомами мягких тканей Г-КСФ получали 26% пациентов.

Нейтропения приводила к прекращению участия в исследовании менее 1% пациентов, получающих эрибулин.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

Сообщалось о случаях развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, обычно ассоциированного с нейтропенией и/или сепсисом.

Периферическая невропатия

Среди 1559 пациентов с раком молочной железы наиболее частым побочным явлением, приводящим к отмене терапии эрибулином, была периферическая невропатия (3.4%). Медиана до появления периферической невропатии 2 степени составила 12.6 недель (после 4 циклов). У 2 из 404 пациентов с саркомами мягких тканей периферическая невропатия привела к отмене терапии эрибулином. Медиана до появления периферической невропатии 2 степени составила 18.4 недель.

Развитие периферической невропатии степени 3 и 4 возникало у 7.4% пациентов с раком молочной железы и у 3.5% пациентов с саркомами мягких тканей. В клинических исследованиях было показано, что у пациентов с невропатией, имевшейся до начала терапии препаратом Халавен, не было большего риска развития новых или ухудшения уже имеющихся ее симптомов, в отличие от пациентов, не имевших периферической невропатии до начала терапии препаратом Халавен.

У пациентов с раком молочной железы с предшествующей периферической невропатией 1 или 2 степени частота возникновения периферической невропатии 3 степени при лечении препаратом Халавен составляла 14%.

Гепатотоксичность

У некоторых пациентов наблюдалось увеличение активности печеночных ферментов в начале лечения эрибулином (чаще всего в 1-2 циклах). Хотя это происходило, скорее всего, вследствие адаптации печени к лечению эрибулином, о гепатотоксичности также сообщалось.

Дополнительная информация по безопасности в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Среди 1559 пациентов с раком молочной железы, получавших эрибулин в рекомендованных дозах 283 (18.2%) были старше 65 лет. В исследовании с участием 404 пациентов с саркомами 90 пациентов (22.3%), получавших эрибулин, были старше 65 лет. Профиль безопасности эрибулина у пожилых пациентов (старше 65 лет) аналогичен профилю безопасности препарата у более молодой популяции за исключением утомляемости и астении, которые усиливались с возрастом. Специальных рекомендаций по снижению дозы у пожилых пациентов нет.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При активности АЛТ или АСТ, превышающей верхнюю границу нормы более чем втрое, у пациента повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих верхнюю границу нормы более чем в полтора раза, также повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены.

Извещение о нежелательных реакциях

Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного средства. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска лекарственного средства. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции.

— гиперчувствительность к эрибулину или какому-либо из вспомогательных веществ;

— тяжелая печеночная недостаточность (отсутствие данных по применению);

— тяжелая почечная недостаточность (отсутствие данных по применению);

— беременность и период грудного вскармливания;

— возраст до 18 лет.

С осторожностью: при синдроме врожденного удлинения интервала Q-T, заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), электролитном дисбалансе (например, гипокалиемия, гипомагниемия), при одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал Q-T (в том числе антиаритмических LA и III классов).

Беременность

Данных о применении препарата Халавен у беременных нет. В доклинических исследованиях эрибулин оказывал эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие. Халавен не следует применять при беременности.

Женщины фертильного возраста должны быть проинформированы о необходимости предохранения от беременности при использовании ими или их партнерами препарата Халавен, а также об обязательном применении эффективных методов контрацепции в период лечения препаратом Халавен и в течение 3 месяцев после его завершения.

Лактация

Данных о проникновении эрибулина или его метаболитов в грудное молоко человека или животных нет. Поскольку риск для новорожденных и грудных детей не может быть исключен, Халавен не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность

В доклинических исследованиях наблюдалась тестикулярная токсичность препарата. До начала лечения пациентам мужского пола следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы, поскольку при лечении препаратом Халавен существует вероятность развития необратимого бесплодия.

Применение препарата противопоказано в возрасте до 18 лет (данные по безопасности и эффективности препарата Халавен у пациентов моложе 18 лет отсутствуют).

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности средней и тяжелой степени.

С осторожностью следует назначать препарат при тяжелой печеночной недостаточности и нарушении функции печени, связанном с циррозом (применение препарата у данной группы пациентов не изучалось).

В одном из случаев передозировки пациенту ошибочно было введено 8.6 мг препарата Халавен (примерно в 4 раза выше запланированной дозы), в результате чего развилась реакция гиперчувствительности 3 степени на 3-й день и нейтропения 3 степени - на 7-й. Обе нежелательные реакции разрешились при помощи поддерживающей терапии.

Лечение: антидот при передозировке препаратом Халавен неизвестен. В случае передозировки рекомендуется постоянное наблюдение за пациентом и использование симптоматической терапии.

Эрибулин преимущественно экскретируется с желчью. Транспортный белок, отвечающий за этот процесс, не выявлен. В связи с этим, не рекомендуется одновременное с эрибулином применение препаратов (например, таких как, циклоспорин, ритонавир, саквинавир, лопинавир, эфавиренц, эмтрицитабин, верапамил, кларитромицин, хинин, хинидин, дизопирамид и др), являющихся ингибиторами печеночных транспортных белков (органического анион-транспортного белка (OATPs), Р-гликопротеина, белков множественной лекарственной устойчивости (МСП) и др).

Не рекомендуется о довременный прием с рифам ницином, карбамазепином, фенитоином, зверобоем продырявленным, поскольку эти препараты могут привести к заметному снижению концентрации эрибулина в плазме.

Лекарственное взаимодействие с ингибиторами изофермента СYP3A4 цитохрома Р-450 не ожидается. Клинически значимых различий в экспозиции эрибулина (AUC и C_max) при его применении совместно с кетоконазолом (ингибитор изофермента СYP3 А4) не наблюдалось.

Эрибулин не оказывает ингибирующего действия на изофсрменты CYP1А2, CYT2C9, CYP2C19, CYP2D6, СYР2Е1 или CYP3A4 в терапевтическом диапазоне концентраций.

Лекарственная несовместимость

Данный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Раствор для инъекций Халавен не следует разводить в 5% растворе декстрозы для инфузии.

Гематологические

Миелосупрессия является дозозависимой и, в первую очередь, выражается в виде нейтропении. Среднее время до ожидаемого минимума числа нейтрофилов (надир) составляло 13дней, а среднее время до восстановления после тяжелой нейтропении (<0,5 х 10⁹/л) составило 8 дней. У каждого пациента перед введением любой дозы препарата Халавен следует провести клинический анализ крови. Лечение препаратом Халавен можно начинать только при АЧН выше 1,5 х 10 /л и числе тромбоцитов выше 100 х 10⁹/л.

Менее чем у 5% пациентов, получающих Халавен, наблюдалась фебрильная нейтропения. При развитии у пациента фебрильной нейтропении, а также при тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, следует скорректировать лечение в соответствии с приведенными выше рекомендациями. При активности АЛТ или ACT, превышающей верхнюю границу нормы более чем втрое, у пациента повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих верхнюю границу нормы более чем в полтора раза, также повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены. При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор Г-КСФ) или его аналог.

Периферическая нейропатия

Следует вести постоянное наблюдение за возможными признаками периферической моторной или сенсорной нейропатии у пациентов. В клинической практике было показано, что у пациентов с нейропатией, имевшейся до начала терапии препаратом Халавен, не наблюдался больший риск развития новых или ухудшения уже имеющихся ее симптомов, в отличие от пациентов, не имевших периферической нейропатии до начала терапии препаратом Халавен.

Влияние на репродуктивную функцию

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости предохранения от беременности при использовании ими или их партнерами препарата Халавен, а также об обязательном применении эффективных методов контрацепции в период лечения препаратом Халавен и в течение 3 месяцев после его завершения. В доклинических исследованиях наблюдалась тестикулярная токсичность препарата. До начала лечения пациентам мужского пола следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы, поскольку при лечении препаратом Халавен существует вероятность развития необратимого бесплодия.

Удлинение интервала Q-T

Удлинение интервала Q-T отмечалось на 8-ой день, независимо от концентрации эрибулина и при нормальных* значениях интервала в 1-ый день. На фоне лечения препаратом Халавен мониторинг ЭКГ рекомендуется проводить у пациентов с сердечной недостаточностью и брадиаритмиями, а также при одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал Q-T (в том числе антиаритмических LA и III классов). До начала лечения препаратом Халавен рекомендуется устранить электролитный дисбаланс (например, гипокалиемию, гипомагниемию), а на фоне лечения мониторировать содержание этих электролитов в крови.

Не рекомендуется назначать препарат Халавен больным, имеющим синдром врожденного удлинения интервала Q-T.

Специальные меры предосторожности при утилизации и использовании

Подготовка и введение препарата может осуществляться исключительно лицами, имеющими соответствующий опыт работы с цитостатиками.

Халавен представляет собой цитотоксический противоопухолевый препарат, и при работе с ним, как и с другими токсичными веществами, следует проявлять осторожность. Рекомендуется использовать перчатки, защитные очки и защитную одежду. В случае попадания раствора препарата на кожу, необходимо сразу же тщательно промыть этот участок кожи водой с мылом. При контакте препарата со слизистыми оболочками, место контакта необходимо тщательно промыть водой. При беременности не следует работать с препаратом Халавен.

Хранение вскрытой упаковки

С микробиологической точки зрения Халавен следует использовать немедленно. Хранение препарата после вскрытия упаковки или после его разведения не предусмотрено, за исключением тех ситуаций, когда хранение такого препарата осуществляется в контролируемых и стандартизованных асептических условиях. Если препарат не применяется сразу жеттосле вскрытия упаковки, за сроки и условия его хранения отвечает лицо, работающее с препаратом.

Если Халавен не применяется в виде неразведенного раствора сразу же после вскрытия упаковки, максимальный срок хранения при 25°С на рассеянном свету составляет 4 ч, а в условиях холодильника (2-8°С) - 24 ч.

Разведенный раствор препарата Халавен (в концентрациях от 0,02 мг/мл до 0,2 мг/мл в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций) может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, за исключением тех ситуаций, когда разведение исходного раствора осуществлялось в стандартизованных контролируемых асептических условиях. Неиспользованные остатки препарата и использованные материалы следует утилизовать согласно действующим в РФ требованиям.

Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами

При приеме препарата Халавен могут наблюдаться такие побочные эффекты как усталость или головокружение, которые могут оказывать слабое или умеренное воздействие на возможность управлять автомобилем или использовать механизмы. Пациентов следует информировать о том, что при появлении чувства усталости или головокружения им нельзя управлять автомобилем или использовать механизмы.