Инструкция по применению - Интегрилин

ранняя профилактика инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, отмечавших последний болевой приступ в течение 24 ч, с изменениями на ЭКГ и/или повышением активности кардиоспецифических ферментов; профилактика внезапного закрытия сосуда и сопряженных с ним острых ишемических осложнений при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА).

Препарат Интегрилин предназначен для применения вместе с ацетилсалициловой кислотой и нефракционированным гепарином.

Антиагрегантный препарат, ингибитор агрегации тромбоцитов. Блокатор гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Представляет собой синтетический циклический гептапептид, содержащий 6 аминокислот и меркаптопропиониловый остаток - дезаминоцистеинил. Является ингибитором агрегации тромбоцитов, принадлежащим к классу аргинин-глицин-аспартат-миметиков. Подавляет агрегацию тромбоцитов, предупреждая связывание фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных лигандов с гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами тромбоцитов.

При в/в введении эптифибатид вызывает подавление агрегации тромбоцитов ex vivo с использованием аденозин дифосфата и других агонистов, индуцирующих агрегацию тромбоцитов, степень которого зависит от дозы и концентрации препарата. Эффект эптифибатида наблюдается немедленно после в/в введения в болюсной дозе 180 мкг/кг. При в/в инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин такой режим обеспечит более чем 80% ингибирования агрегации тромбоцитов ex vivo, при физиологической концентрации кальция, у более чем 80% пациентов.

Ингибирование агрегации тромбоцитов является обратимым; через 4 ч после прекращения инфузии функция тромбоцитов восстанавливается более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем.

Эптифибатид не оказывает заметного влияния на протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Наибольший эффект от применения Интегрилина ожидается у пациентов с высоким риском развития инфаркта миокарада в течение первых 3-4 дней после приступа стенокардии, включая случаи проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА).

Интегрилин предназначен для использования с ацетилсалициловой кислотой и нефракционированным гепарином.

Фармакокинетика эптифибатида имеет линейный и дозозависимый характер при болюсном введении в дозе от 90 до 250 мкг/кг и инфузии со скоростью от 0.5 до 3 мкг/кг/мин. При инфузии препарата в дозе 2.0 мкг/кг/мин у пациентов с ИБС средняя равновесная концентрация (C_ss) эптифибатида в плазме устанавливается в пределах 1.5-2.2 мкг/мл. Такая концентрация в плазме достигается быстрее, если инфузии предшествует болюсное введение в дозе 180 мкг/кг. Степень связывания эптифибатида с белками плазмы человека составляет около 25%. В этой же популяции пациентов T_1/2 из плазмы составляет приблизительно 2.5 ч, плазменный клиренс - 55-80 мл/кг/ч, V_d - 185-260 мл/кг. У здоровых пациентов доля почечной экскреции от общего клиренса составляет около 50%; приблизительно 50% выводимого количества вещества выводится в неизмененной форме.

Умеренное увеличение T_1/2 и V_d наблюдается у пациентов старшего возраста, пациентов со сниженной массой тела (<74 кг) и/или сниженным КК. Величина дозы и пол пациента не влияют на фармакокинетику препарата Интегрилин. При почечной недостаточности легкой степени тяжести (КК≥50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) коррекции дозы при болюсном или инфузионном введении не требуется. При почечной недостаточности умеренной степени тяжести (КК≥30-<50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) рекомендуется коррекция дозы. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (КК<50 мл/мин) наблюдается снижение клиренса эптифибатида приблизительно на 50% и увеличение C_ss в плазме приблизительно в 2 раза .

Большинство нежелательных явлений при применении препарата Интегрилин связаны с развитием кровотечений или возникновением нарушений со стороны сердца или сердечно-сосудистой системы, что часто наблюдается в данной популяции пациентов.

Клинические данные

Частота нежелательных явлений, представленных ниже, была сформирована на основании двух клинических исследований III фазы (PURSUIT и ESPRIT).

PURSUIT — двойное слепое рандомизированное исследование эффективности и безопасности применения препарата Интегрилин в сравнении с плацебо для снижения смертности и числа случаев повторного инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q.

ESPRIT — двойное слепое, многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах по изучению безопасности и эффективности применения эптифибатида у пациентов с запланированным проведением неэкстренного чрескожного коронарного вмешательства (ЧKB) с интракоронарным стентированием.

Данные о нежелательных явлениях, включая кровотечения, в исследовании PURSUIT получали с момента выписки из стационара до визита на 30 день. Явления кровотечения в исследовании ESPRIT регистрировали в течение 48 ч, а явления, не связанные с кровотечением, регистрировали в течение 30 дней. Для классификации частоты массивных и легких кровотечений в исследованиях PURSUIT и ESPRIT были использованы критерии кровотечения TIMI (классификация по критериям Группы по изучению тромболизиса при инфаркте миокарда). Данные исследования PURSUIT собирались в течение 30 дней, в то время как данные, полученные в исследовании ESPRIT, были ограничены явлениями, которые возникли в течение 48 ч или до выписки, в зависимости от того, что произошло раньше.

При применении в рекомендуемых терапевтических дозах, которые использовали в исследовании PURSUIT (с участием около 11 000 пациентов), кровотечение являлось наиболее распространенным осложнением терапии эптифибатидом. Инвазивные процедуры на сердце (аортокоронарное шунтирование или при доступе к бедренной артерии) наиболее часто сопровождались кровотечениями.

В исследовании PURSUIT легкое кровотечение определяли как спонтанную макрогематурию, спонтанный гематемезис, кровотечение со снижением концентрации гемоглобина более чем на 3 г/дл или снижение концентрации гемоглобина более чем на 4 г/дл в отсутствии видимого источника кровотечения. Легкое кровотечение было очень частым осложнением применения препарата Интегрилин (> 1/10 или 13.1% при применении препарата Интегрилин в сравнении с 7.6% при применении плацебо). Кровотечения отмечались чаще у пациентов, одновременно получающих гепарин при проведении ЧKB, когда активированное время свертывания крови (ABC) превышало 350 с .

В исследовании PURSUIT массивное кровотечение определяли как внутричерепное кровотечение или снижение концентрации гемоглобина более чем на 5 г/дл. Массивные кровотечения при применении препарата Интегрилин в данном исследовании наблюдались очень часто (≥1/10 или 10.8% при применении препарата Интегрилин в сравнении с 9.3% при применении плацебо), исключая подавляющее большинство пациентов, которым аортокоронарное шунтирование не проводилось в течение 30 дней после включения в исследование, у которых данное явление наблюдалось нечасто. У пациентов, которым проводили аортокоронарное шунтирование, частота кровотечений при применении препарата Интегрилин по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, не увеличивалась. В подгруппе пациентов, которым проводили ЧKB, обширные кровотечения наблюдались часто: у 9.7% пациентов при применении препарата Интегрилин по сравнению с 4.6% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения тяжелых или угрожающих жизни кровотечений при применении препарата Интегрилин составляла 1.9% в сравнении с 1.1% при применении плацебо. При применении препарата Интегрилин умеренно повышалась потребность в гемотрансфузиях (11.8% - Интегрилин, 9.3% - плацебо).

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1 000 и < 1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Указана абсолютная частота сообщений без учета частоты при применении плацебо. При наличии данных по отдельным нежелательным явлениям двух исследований (PURSUIT и ESPRIT), для определения частоты нежелательных явлений была использована наибольшая указанная частота.

Следует отметить, что связь с применением препарата была установлена не для всех нежелательных явлений.

Частота серьезных нежелательных явлений, не связанных с кровотечением (артериальная гипотензия и др.), при применении препарата Интегрилин не отличается от таковой при применении плацебо.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - кровотечение (массивные и легкие кровотечения, включали кровотечения при аортокоронарном шунтировании доступе через бедренную артерию, желудочно-кишечные кровотечения, мочеполовые кровотечения, забрюшинные кровотечения, внутричерепные кровотечения, гематемезис, гематурию, внутриротовые/ротоглоточные кровотечения, кровотечения, снижающие гематокрит/гемоглобин другие); нечасто - тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: нечасто - церебральная ишемия.

Со стороны сердца: часто - остановка сердца, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, застойная сердечная недостаточность, AV-блокада, фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов: часто - кардиогенный шок, артериальная гипотензия, флебит. Остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия и кардиогенный шок, которые часто регистрировали в исследовании PURSUIT, представляли собой явления, связанные с основным заболеванием.

Данные пострегистрационных наблюдений

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - кровотечения с летальным исходом (в основном затрагивающие ЦНС и периферическую нервную систему - геморрагический инсульт или внутричерепные кровотечения); легочное кровотечение, острая глубокая тромбоцитопения, гематома.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - сыпь, нежелательные явления в месте введения (например, крапивница).

— желудочные или кишечные кровотечения, серьезные генитальные и урологические кровотечения или другие выраженные патологические кровотечения в течение последних 30 дней;

— острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе;

— интракраниальные заболевания (неоплазия, артериовенозная мальформация, аневризма);

— большое хирургическое вмешательство или тяжелая травма в течение последних 6 недель;

— геморрагический диатез в анамнезе;

— тромбоцитопения (<100 000/мм³);

— протромбиновое время более 1.2 от контрольного или MHO≥2;

— выраженная артериальная гипертония (систолическое АД выше 200 мм рт.ст. или диастолическое АД выше 110 мм рт.ст.) на фоне антигипертензивной терапии;

— почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) или необходимость проведения гемодиализа;

— клинически значимая печеночная недостаточность;

— одновременное или запланированное применение другого ингибитора IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов для парентерального введения;

— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Интегрилина с другими препаратами, влияющими на систему гемостаза (тромболитиками, пероральными антикоагулянтами, декстраном, аденозином, НПВС /включая сульфинпиразон/; препараты, содержащие простациклин; дипиридамол; тиклопидин и клопидогрел).

Риск возникновения кровотечений при сочетанием назначении Интегрилина и стрептокиназы, используемых для лечения острого инфаркта миокарда, увеличивается.

Применение гепарина рекомендуется во всех случаях, при отсутствии противопоказаний к его использованию, например, тромбоцитопении, ассоциированной с приемом гепарина в анамнезе.

Не рекомендуется применение Интегрилина одновременно с низкомолекулярным гепарином в связи с отсутствием клинического опыта.

Опыт применения Интегрилина у пациентов с нарушением функции печени очень ограничен, в связи с чем Интегрилин таким пациентам следует назначать с осторожностью.

У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (КК ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин) клиренс Интегрилина снижается примерно на 50%, а его концентрации в плазме соответственно увеличиваются вдвое. Недостаточно данных для рекомендации применения Интегрилина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) и пациентов, находящихся на гемодиализе.

Безопасность и эффективность применения Интегрилина у детей в возрасте до 18 лет не установлена, в связи с чем применение у этой категории пациентов не рекомендовано.

Беременность

Клинических исследований по применению препарата Интегрилин у беременных женщин не проводилось. Однако исследования влияния на репродуктивную функцию проводились на крысах и кроликах с использованием доз, соответственно в 8 и 4 раза превышающих дозу, предназначенную для человека. В данных исследованиях не наблюдалось признаков нарушения фертильной функции или отрицательного воздействия на плод, связанного с применением эптифибатида. Т.к. исследования на животных не считаются достаточными для прогноза возможных реакций у человека, препарат Интегрилин следует применять в период беременности только в случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода

Грудное вскармливание

Данных о проникновении эптифибатида в грудное молоко нет. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при применении препарата Интегрилин.

Безопасность и эффективность применения Интегрилина у детей в возрасте до 18 лет не установлена, в связи с чем применение у этой категории пациентов не рекомендовано.

Пациенты с нарушением функции почек с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца О, требующим и не требующим ЧТКА, с легкими нарушениями функции почек (КК ≥50 мл/мин) Интегрилин может назначаться в стандартных дозах. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (КК ≥30 мл/мин и <50 мл/мин) доза Интегрилина для инфузии должна составлять 1 мкг/кг/мин. Клинических данных в отношении применения Интегрилина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) и пациентов, находящихся на гемодиализе, недостаточно для рекомендации применения препарата у данной категории пациентов.

Опыт применения Интегрилина у пациентов с нарушением функции печени очень ограничен, в связи с чем Интегрилин таким пациентам следует назначать с осторожностью.

Информация о передозировке препаратом Интегрилин у человека очень ограничена.

Симптомы: признаков серьезных нежелательных явлений, связанных со случайным применением больших доз при болюсном введении, быстрым инфузионным введением, о чем сообщалось как о передозировке, или превышением кумулятивных доз, не наблюдалось. Сообщалось о 9 пациентах, которые в рамках клинического исследования PURSUIT получили болюсную дозу и/или инфузионную дозу, более чем в 2 раза превысившую указанную в протоколе, или которые были идентифицированы исследователем как получившие передозировку. При этом не наблюдалось массивных кровотечений ни у одного из пациентов; одному пациенту было проведено аортокоронарное шунтирование, и у него наблюдалось только умеренное кровотечение. Ни у одного пациента не наблюдалось внутричерепных кровотечений.

При передозировке препарата Интегрилин не исключена возможность развития кровотечений.

Лечение: в связи с коротким T_1/2 и быстрым клиренсом, активность препарата Интегрилин можно быстро снизить путем прекращения инфузии. Препарат Интегрилин может также выводиться путем гемодиализа. В некоторых случаях для лечения передозировки может понадобиться переливание крови.

Интегрилин не вызывает увеличения риска больших и малых кровотечений при одновременном применении с варфарином и дипиридамолом. У пациентов, имеющих значение протромбинового времени 14.5 сек, получающих Интегрилин одновременно с варфарином, не отмечалось повышения риска развития кровотечений.

Имеются ограниченные данные использования Интегрилина у пациентов, получающих тромболитические препараты. Не имеется подтвержденных данных, свидетельствующих о том, что Интегрилин повышает риски развития больших и малых кровотечений, связанных с тканевым активатором плазминогена как у пациентов, подвергающихся ЧТКА, так и у пациентов с острым инфарктом миокарда. Однако, в клинических исследованиях Интегрилин повышал риски кровотечений при назначении со стрептокиназой у пациентов с острым инфарктом миокарда. В исследовании с участием 181 пациента с острым инфарктом миокарда Интегрилин (доза болюсной инъекции достигала 180 мкг/кг, последующей инфузии - до 2 мкг/кг/мин до 72 ч) назначался одновременно со стрептокиназой (1.5 млн ЕД более 60 мин). В случае максимальной скорости инфузии (1.3 мкг/кг/мин и 2 мкг/кг/мин) применение Интегрилина ассоциировалось с повышением частоты случаев кровотечения и потребности в трансфузиях по сравнению с монотерапией стрептокиназой.

Специальных исследований по изучению фармакокинетического взаимодействия Интегрилина с другими препаратами не проводилось. При проведении клинических исследований не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между Интегрилином и такими часто используемыми у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями препаратами, как амлодипин, атенолол, атропин, каптоприл, цефазолин, диазепам, дигоксин, дилтиазем, дифенгидрамин, эналаприл, фентанил, фуросемид, гепарин, лидокаин, лизиноприл, метопролол, мидазолам, морфин, нитраты, нифедипин, варфарин.

Интегрилин предназначен для использования только в условиях стационара.

Кровотечения

Интегрилин является антитромботическим средством, подавляющим агрегацию тромбоцитов; поэтому все пациенты должны быть тщательно обследованы для выявления возможных кровотечений, особенно женщины, пациенты пожилого возраста, а также больные с низкой массой тела.

Риск кровотечения наиболее велик в месте артериального доступа у больных, которым проводится ЧТКА. Необходимо тщательно контролировать места возможного кровотечения (в т.ч. места ввода катетера). Следует иметь в виду возможность кровотечения из ЖКТ и мочеполовых путей, а также забрюшинных кровотечений.

Если во время лечения Интегрилином возникает ситуация, требующая тромболитической терапии или проведения неотложного аортокоронарного шунтирования или внутриаортальной баллонной контрпульсации, Интегрилин необходимо срочно отменить.

Если во время лечения Интегрилином возникает необходимость в неотложном хирургическом вмешательстве, инфузию препарата следует немедленно прекратить. Если пациенту требуется плановое хирургическое вмешательство, инфузию препарата следует остановить заблаговременно, чтобы функция тромбоцитов восстановилась до нормы.

В период применения Интегрилина необходимо ограничить проведение артериальных и венозных пункций, в/м инъекций, а также использование мочевых катетеров, интубационных трубок и назогастральных зондов. Для в/в доступа не следует использовать вены, не подлежащие компрессии (подключичная, яремная).

Если при применении Интегрилина возникает серьезное кровотечение, которое не удается остановить путем наложения давящей повязки, следует немедленно прекратить введение как Интегрилина, так и других нефракционированных гепаринов.

Контроль над доступом к бедренной артерии

При применении Интегрилина риск кровотечения наиболее велик в месте введения катетера в бедренную артерию при проведении ЧТКА. Следует с осторожностью проводить пункцию бедренной артерии и убедиться в том, что пунктирована только ее передняя стенка. Интродьюсер из бедренной артерии можно удалить после восстановления коагуляционной функции до нормы (активированное время свертывания крови - менее 180 сек, обычно через 2-6 ч после отмены гепарина). После удаления интродьюсера следует провести гемостаз с последующим тщательным наблюдением до выписки из стационара.

Тромбоцитопения

Интегрилин подавляет агрегацию тромбоцитов, но не влияет на их жизнеспособность. При назначении Интегрилина наблюдались случаи тромбоцитопении, включая острую тяжелую тромбоцитопению. В клинических исследованиях было показано, что частота развития тромбоцитопении была невысокой и схожей с таковой у пациентов, получавших плацебо. Необходимо мониторировать количество тромбоцитов в течение 6-часового периода после начала применения Интегрилина, и, в дальнейшем, не менее 1 раза/сут на протяжении всего времени лечения, а также немедленно, в случае появления признаков тенденции к развитию неожиданного кровотечения. Если у больного отмечено снижение количества тромбоцитов ниже 100 000/мм³, то введение Интегрилина и нефракционированного гепарина следует прекратить и осуществить необходимые лечебные мероприятия. Решение о необходимости трансфузии тромбоцитов должно основываться на клинической оценке, индивидуально для каждого случая. Если у пациента в анамнезе отмечались случаи тромбоцитопении при применении других парентеральных ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, то необходимо особо тщательное наблюдение.

Пациенты с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q

Для пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q с массой тела более 70 кг рекомендованная болюсная доза составляет 5000 ЕД, последующая постоянная инфузия 1000 ЕД/ч. Для пациентов с массой тела менее 70 кг болюсная доза составляет 60 ЕД/кг, последующая инфузия 12 ЕД/кг/ч. АЧТВ должно мониторироваться до достижения значений 50-70 сек, т.к. при достижении значений АЧТВ более 70 сек может повышаться риск кровотечения.

Увеличение времени кровотечения

При введении Интегрилина возможно обратимое 5-кратное повышение времени кровотечения, этот показатель возвращается к исходному уровню в течение 2-6 ч после прекращения введения препарата.

Мониторирование лабораторных показателей

При проведении ЧТКА у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q необходимо контролировать активированное время свертывания крови (его значения должны быть в пределах 300-350 сек). При превышении значения активированного времени свертывания крови 300 сек, применение гепарина нужно прекратить и не возобновлять до снижения значения менее 300 сек. До начала применения Интегрилина для выявления возможных нарушений гемостаза рекомендуется определение протромбинового времени, АЧТВ, концентрации креатинина в сыворотке, числа тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. Последние три показателя следует непрерывно мониторировать в течение 6 ч после начала терапии, затем как минимум 1 раз/сут на всем протяжении терапии (или чаще в случае снижения показателей). При снижении числа тромбоцитов ниже 100 000/мм³ следует проводить повторные анализы для исключения псевдотромбоцитопении; введение гепарина следует прекратить. При проведении ЧТКА необходимо также определение активированного времени свертывания крови.

Иммуногенность

Иммунный ответ/выработка антител к Интергрилину наблюдались в единичных случаях при первичном назначении и редко - при повторном назначении препарата. Имеется ограниченный опыт повторного назначения Интегрилина. В случаях возобновления лечения Интегрилином не ожидается уменьшения терапевтического эффекта.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Интегрилин предназначен для применения в условиях стационара. Нет данных о случаях применения Интегрилина у амбулаторных пациентов.