Инструкция по применению - Луцентис

лечение неоваскулярной (влажной) формы возрастной макулярной дегенерации у взрослых; лечение снижения остроты зрения с диабетическим отеком макулы; лечение снижения остроты зрения вследствие отека макулы, вызванного окклюзией вен сетчатки (центральной вены сетчатки или ее ветвей); лечение снижения остроты зрения, вызванного хориоидальной неоваскуляризацией, обусловленной патологической миопией.

Препарат для лечения экссудативно-геморрагической формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Ранибизумаб является фрагментом гуманизированного антитела к эндотелиальному фактору роста А (VEGF-A) и экспрессируется рекомбинантным штаммом Escherichia coli.

Ранибизумаб избирательно связывается с изоформами эндотелиального фактора роста сосудов, VEGF-A (VEGF₁₁₀, VEGF₁₂₁, VEGF₁₆₅), и предотвращает взаимодействие VEGF-A с его рецепторами на поверхности клеток эндотелия (VEGR₁ и VEGR₂), что приводит подавлению неоваскуляризации и пролиферации сосудов. Подавляя рост новообразованных сосудов хориоидеи в сетчатку, ранибизумаб останавливает прогрессирование экссудативно-геморрагической формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) и макулярного отека у больных сахарным диабетом.

При применении ранибизумаба в течение 24 мес у пациентов с ВМД с минимально выраженной классической и скрытой субфовеальной хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ) в большинстве случаев (90%) достоверно уменьшался риск снижения остроты зрения (потеря менее 15 букв по шкале определения остроты зрения ETDRS или 3 строчки по таблице Снеллена), у трети пациентов (33%) наблюдалось улучшение остроты зрения на 15 букв и более по шкале ETDRS (р<0.01). У пациентов с имитацией инъекций препарата потеря менее 15 букв по шкале ETDRS (3 строчки по таблице Снеллена) и улучшение остроты зрения более чем на 15 букв по шкале ETDRS, отмечались в 53% и 4% случаев, соответственно.

У большинства пациентов (90%), страдающих ВМД с преимущественно классической субфовеальной ХНВ, на фоне лечения ранибизумабом в течение 24 мес уменьшалась частота развития выраженного снижения зрения (более чем на 3 строчки), у трети пациентов (41%) отмечалось улучшение остроты зрения (более чем на 3 строчки). В группе пациентов, получающих фотодинамическую терапию с вертепорфином, уменьшение риска снижения остроты зрения (более чем на 3 строчки) и улучшение остроты зрения (более чем на 3 строчки) наблюдались соответственно в 64% и 6% случаев.

Согласно опроснику оценки качества жизни NEI-VFQ (National Eye Institute Visual Function Questionnaire) через 12 мес применения ранибизумаба у пациентов с ВМД с минимально выраженной классической и скрытой субфовеальной ХНВ среднее улучшение остроты зрения вблизи и вдаль по сравнению с исходным значением составляло от +10.4 и +7.0 букв, соответственно (р<0.01). В контрольной группе у пациентов с имитацией инъекций препарата среднее изменение остроты зрения вблизи и вдаль по сравнению с исходным значением составляло: -2.6 и -5.9 букв (р<0.01). У пациентов, получавших ранибизумаб, увеличился показатель дееспособности, связанной со зрением, на +6.8 букв, а у пациентов, получавших имитацию инъекции, этот показатель снизился на 4.7 букв (р<0.01). При применении ранибизумаба у пациентов с ВМД с минимально выраженной классической и скрытой субфовеальной ХНВ улучшение остроты зрения сохранялось в течение 24 месяцев.

У большинства пациентов, страдающих ВМД с преимущественно классической субфовеальной ХНВ, на фоне лечения препаратом в течение 12 мес среднее изменение остроты зрения вблизи и вдаль по сравнению с исходным значением составляло от +9.1 и +9.3 букв, соответственно (р<0.01). В контрольной группе у больных, получавших фотодинамическую терапию вертепорфином, среднее изменение остроты зрения вблизи и вдаль по сравнению с исходным значением составляло +3.7 и +1.7 букв (р<0.01). У пациентов, получавших ранибизумаб, увеличился показатель дееспособности, связанной со зрением на +8.9 букв, а у пациентов, получавших имитацию инъекции, этот показатель улучшился на 1.4 букв (р<0.01).

У пациентов со снижением остроты зрения (ОЗ), связанным с диабетическим отеком макулы изменение ОЗ через 12 мес терапии по сравнению с исходным значением составляло +6.8 букв на фоне монотерапии ранибизумабом, +6.4 букв - при сочетании ранибизумаба с лазерной коагуляцией (ЛК) и 0.9 букв - только при ЛК (р<0.0001). Улучшение ОЗ более чем на 15 букв по шкале ETDRS отмечалось у 22.6%, 22.9% и 8.2% больных, получавших, только ранибизумаб, препарат в комбинации с ЛК и только ЛК, соответственно (р<0.0001). При назначении обоих методов терапии в течение одного дня, ранибизумаб вводили спустя как минимум 30 мин после ЛК.

При применении ранибизумаба в течение 12 мес (при необходимости в сочетании с ЛК) у пациентов со снижением ОЗ, связанным с диабетическим отеком макулы, среднее изменение ОЗ по сравнению с исходным значением составляло +10.3 букв по сравнению с -1.4 буквы при имитации инъекции. Улучшение ОЗ более, чем на 10 и 15 букв по шкале ETDRS отмечалось у 60.8% и 32.4% больных, получавших ранибизумаб по сравнению с 18.4% и 10.2% при имитации инъекции (р<0.0001).

Прекращение введения препарата было возможным при достижении стабильных показателей ОЗ при трех последовательных обследованиях. При необходимости возобновления лечения ранибизумабом проводилось не менее 2-х последовательных ежемесячных инъекций препарата.

При применении ранибизумаба наблюдалось выраженное стойкое уменьшение толщины центральной зоны сетчатки, измеренной с помощью оптической когерентной томографии. Через 12 мес терапии ранибизумабом толщина сетчатки в центральной зоне уменьшилась на 194 мкм по сравнению с 48 мкм при применении имитации инъекции.

Профиль безопасности препарата у пациентов с диабетическим макулярным отеком был сходен с таковым при лечении влажной формы ВМД.

При введении ранибизумаба в стекловидное тело (1 раз в месяц) пациентам с неоваскулярной формой ВМД максимальная концентрация ранибизумаба (С_max) в плазме крови была низкой и недостаточной для ингибирования биологической активности VEGF-А на 50% (11-27 нг/мл по данным исследований клеточной пролиферации in vitro). При введении ранибизумаба в стекловидное тело в диапазоне доз от 0.05 до 1.0 мг С_max в плазме крови была пропорциональна его дозе.

Основываясь на результатах фармакокинетического анализа и учитывая выведение ранибизумаба из плазмы крови, средний период полувыведения ранибизумаба (доза 0.5 мг) из стекловидного тела в среднем составлял около 9 дней.

При введении ранибизумаба в стекловидное тело (1 раз в месяц) концентрация ранибизумаба в плазме крови достигает максимального значения в течение суток после инъекции и находится в диапазоне 0.79-2.90 нг/мл. Минимальная концентрация ранибизумаба в плазме крови находится в диапазоне 0.07-0.49 нг/мл. Концентрация ранибизумаба в плазме крови приблизительно в 90 000 раз ниже таковой в стекловидном теле.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек специальные фармакокинетические исследования по применению ранибизумаба не проводились. У 68% (136 из 200) пациентов с ВМД, включенных в фармакокинетический анализ, имелись нарушения функции почек (46.5% - легкой степени тяжести, 20% - средней степени тяжести и 1.5% - тяжелой степени). У 48.2% (253 из 525) пациентов с окклюзией вен сетчатки (ОВС) имелись нарушения функции почек (36.4% - легкой степени тяжести, 9.5% - средней степени тяжести и 2.3% - тяжелой степени). На фоне лечения препаратом у пациентов с нарушением функции почек отмечалось минимальное снижение клиренса ранибизумаба, не имеющее клинического значения.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени специальные фармакокинетические исследования по применению ранибизумаба не проводились.

Сводная характеристика безопасности препарата

Большинство нежелательных реакций (НЯ), отмеченных при применении препарата, связаны с процедурой интравитреального введения.

Наиболее часто после введения препарата отмечались: боль в глазу, покраснение глаз, повышение внутриглазного давления, воспаление стекловидного тела, отслойка стекловидного тела, ретинальное кровоизлияние, зрительные нарушения, помутнение стекловидного тела, конъюнктивальное кровоизлияние, раздражение глаз, чувство "инородного тела" в глазу, слезотечение, блефарит, синдром "сухого" глаза, чувство зуда в глазу. Наиболее частыми НЯ, не связанными с органом зрения, являются: головная боль, назофарингит и артралгия. Более серьезными, но менее частыми являются: эндофтальмит, слепота, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки и ятрогенная травматическая катаракта.

Частота развития НЯ оценивалась следующим образом: возникающие "очень часто" (≥1/10); "часто" (≥1/100; <1/10); "нечасто" (≥1/1000; <1/100); "редко" (≥1/10000; <1/1000); "очень редко" (<1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – назофарингит; часто – грипп, инфекция мочевыводящих путей*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия.

Нарушения психики: часто – тревога.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; нечасто - инсульт.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто – интраокулярное воспаление, воспаление стекловидного тела, отслойка стекловидного тела, ретинальное кровоизлияние, зрительные нарушения, боль в глазу, помутнение стекловидного тела, повышение внутриглазного давления, конъюнктивальное кровоизлияние, раздражение глаз, чувство "инородного тела" в глазу, слезотечение, блефарит, синдром "сухого" глаза, покраснение глаз, чувство зуда в глазу; часто - дегенеративные изменения сетчатки, поражение сетчатки, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, отслойка пигментного эпителия сетчатки, разрыв пигментного эпителия, снижение остроты зрения, кровоизлияние в стекловидное тело, поражение стекловидного тела, увеит, ирит, иридоциклит, катаракта, субкапсулярная катаракта, помутнение задней капсулы хрусталика, точечный кератит, эрозия роговицы, клеточная опалесценция в передней камере глаза, нечеткость зрения, кровоизлияние в месте инъекции, кровоизлияние в глаз, конъюнктивит, аллергический конъюнктивит, выделения из глаз, фотопсия, светобоязнь, чувство дискомфорта в глазу, отек века, болезненность века, гиперемия конъюнктивы; нечасто – слепота, эндофтальмит, гипопион, гифема, кератопатия, спайки радужки, отложения в роговице, отек роговицы, стрии роговицы, боль и раздражение в месте инъекции, атипичные ощущения в глазу и раздражение век.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – аллергические реакции (сыпь, крапивница, зуд, эритема).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгии.

* - наблюдалось только у пациентов с ДМО.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: по данным рабочей группы исследователей антитромбоцитарных препаратов (1994 г) существует связь между развитием артериальных тромбоэмболических осложнений (в т.ч. смертельные исходы в связи с сосудистыми причинами, инфаркт миокарда без летального исхода, геморрагический инсульт без летального исхода) и системной биодоступностью высокоактивных ингибиторов эндотелиального фактора роста. Частота развития тромбоэмболических осложнений в течение первого года лечения в группе пациентов, получавших препарат Луцентис, составила 2.3% по сравнению с 1.3% в контрольной группе. В одном из исследований данный показатель составил 3.0% по сравнению с 3.2% в контрольной группе в течение второго года лечения препаратом.

Иммуногенность: как и при применении других терапевтических препаратов белкового происхождения у пациентов, получающих лечение препаратом Луцентис, существует риск развития иммунологических реакций. Данные, отражающие количество пациентов, у которых с использованием различных иммунологических диагностических тестов выявлены антитела к ранибизумабу, существенно зависят от специфичности и чувствительности указанных тестов.

В исследованиях лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации у взрослых частота развития иммунных реакций на введение препарата Луцентис на этапе предварительного лечения составляла 0-3% во всех группах. После ежемесячного введения препарата на протяжении 12-24 месяцев антитела к ранибизумабу были обнаружены примерно у 1-8% пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией.

В исследованиях лечения снижения остроты зрения, связанного с диабетическим отеком макулы, частота развития иммунных реакций на введение препарата Луцентис на этапе предварительного лечения составляла 0-2% во всех группах. После ежемесячного введения препарата на протяжении 12 месяцев антитела к ранибизумабу были обнаружены примерно у 2-4% пациентов с диабетическим отеком макулы.

В исследованиях лечения снижения остроты зрения, вызванного отеком макулы вследствие окклюзии вен сетчатки, частота развития иммунных реакций на введение препарата Луцентис на этапе предварительного лечения составляла 2-3% во всех группах. После ежемесячного введения препарата на протяжении 12 месяцев антитела к ранибизумабу были обнаружены примерно у 4-5% всех пациентов с отеком макулы вследствие окклюзии вен сетчатки.

Клиническая значимость иммунореактивности к препарату Луцентис на данный момент остается невыясненной.

Мета-анализ совокупных данных по безопасности, полученных в ходе рандомизированных клинических исследований, выявил увеличение частоты случаев инфицирования/воспаления ран за пределами глаза, не имеющих формального критерия серьезности, у пациентов с ДМО, получавших ранибизумаб в дозе 0.5 мг (1.85/100 пациенто/лет) по сравнению с таковыми данными в группе контроля (0.27/100 пациенто/лет). Взаимосвязь с ранибизумабом неясна.

— подтвержденные или предполагаемые инфекции глаза или инфекционные процессы периокулярной локализации;

— интраокулярное воспаление;

— детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата у данной категории больных не изучалась);

— беременность;

— период лактации;

— повышенная чувствительность к ранибизумабу или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует вводить препарат пациентам с известной гиперчувствительностью в анамнезе, при наличии факторов риска развития инсульта препарат следует вводить только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Назначение ингибиторов VEGF пациентам с диабетическим отеком макулы и отеком макулы вследствие окклюзии вен сетчатки (ОВС) с инсультом или преходящей ишемией головного мозга в анамнезе следует проводить с осторожностью из-за риска развития тромбоэмболических явлений. Луцентис не следует назначать одновременно с другими лекарственными средствами, влияющими на эндотелиальный фактор роста сосудов (местного или системного применения).

Клинические состояния, при которых терапию препаратом Луцентис следует прекратить и не возобновлять:

— снижение остроты зрения на ≥30 букв по сравнению с последним определением;

— внутриглазное давление ≥30 мм рт. ст.;

— разрыв сетчатки;

— субретинальные кровоизлияния, затрагивающие центральную ямку, или площадь поражения ≥50%;

— состояние после интраокулярного хирургического вмешательства или планируемое в ближайшие 28 дней.

Необходимо соблюдение асептических условий при проведении инъекций препарата Луцентис для предотвращения развития таких осложнений как эндофтальмит, разрыв сетчатки, ятрогенная травматическая катаракта.

Препарат следует назначать с осторожностью у пациентов с риском развития регматогенной отслойки сетчатки. У пациентов с регматогенной отслойкой сетчатки или разрывом макулы 3, 4 стадии лечение препаратом Луцентис следует прекратить.

Опыт применении ранибизумаба у пациентов с ОВС в анамнезе и у пациентов с ишемической окклюзией центральной вены сетчатки (ЦВС) или ветвей ЦВС ограничен. У пациентов с ОВС, у которых имеются клинические проявления необратимой ишемической потери зрительной функции, применять препарата не рекомендуется.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Системное воздействие ранибизумаба после его интраокулярного введения низкое, но принимая во внимание механизм действия препарата, ранибизумаб должен рассматриваться как потенциально тератогенное и эмбриотоксичное лекарственное средство.

Женщинам детородного возраста при применении препарата Луцентис следует применять надежные методы контрацепции. Интервал между окончанием лечения препаратом Луцентис и зачатием не должен быть менее 3 месяцев.

Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата у данной категории больных не изучалась).

Учитывая незначительную концентрацию Луцентиса в плазме крови, не требуется изменения режима дозирования препарата. Пациентам с нарушением функции почек не требуется коррекции дозы препарата.

Применение препарата у больных с нарушением функции печени не изучалось.

В клинических исследованиях и при применении препарата в клинической практике отмечались случаи непреднамеренной передозировки препаратом (введение большей дозы, чем рекомендованная – 0.05 мл). В указанных случаях при передозировке препаратом Луцентис наиболее часто отмечались повышение внутриглазного давления и боль в глазу.

В случае передозировки препаратом следует обязательно контролировать внутриглазное давление; при необходимости пациент должен находиться под наблюдением врача.

В клинических исследованиях доза ранибизумаба у пациентов с (влажной) формой ВМД и снижением остроты зрения, связанным с ДМО, достигала 2 мг в виде интравитреальной инъекции объемом 0.05 мл и 0.1 мл. Частота возникновения и разновидность местных и системных побочных эффектов соответствовали таковым при применении 0.5 мг ранибизумаба в виде интравитреальной инъекции объемом 0.05 мл.

Взаимодействие Луцентиса с другими лекарственными препаратами не изучалось.

Луцентис не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами или растворителями.

Проводить лечение Луцентисом должен только офтальмолог, имеющий опыт выполнения интравитреальных инъекций.

Введение Луцентиса следует всегда проводить в асептических условиях. Кроме того, в течение 1 недели после инъекции препарата необходимо наблюдать за больным с целью выявления возможного местного инфекционного процесса и проведения своевременной терапии. Следует информировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах, которые могут свидетельствовать о развитии эндофтальмита.

Препарат обладает иммуногенными свойствами. У пациентов с ДМО существует более высокий риск системного воздействия препарата, поэтому необходимо помнить и о более высоком риске развития реакций гиперчувствительности у данной категории больных. Пациенты должны быть осведомлены о признаках, свидетельствующих о развитии интраокулярного воспаления, что может указывать на интраокулярное формирование антител к препарату.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с ВМД и выявленной обширной отслойкой пигментного эпителия, т.к. у них повышен риск развития разрывов пигментного эпителия.

При инъекции в стекловидное тело ингибиторов эндотелиального фактора роста А (VEGF-A) возможно развитие артериальных тромбоэмболических осложнений.

Риск развития инсульта может быть выше при наличии у пациентов факторов риска, включая перенесенный ранее инсульт или транзиторные нарушения мозгового кровообращения в анамнезе.

У пациентов после введения препарата Луцентис отмечалось временное (в течение 60 мин после инъекции) повышение ВГД. Также отмечались случаи устойчивого повышения ВГД. На фоне применения препарата Луцентис рекомендуется мониторировать ВГД и перфузию диска зрительного нерва.

Луцентис не рекомендуется вводить одновременно в оба глаза (безопасность и эффективность данного введения не изучались). Это может привести к повышению системного воздействия Луцентиса и риску развития побочных эффектов.

Опыт применения препарата Луцентис ограничен у пациентов с ДМО вследствие сахарного диабета 1 типа, у пациентов, ранее получавших лечение препаратами для интраокулярного введения, у пациентов с активными системными инфекциями, с пролиферативной диабетической ретинопатией или у пациентов с сопутствующими неинфекционными заболеваниями глаз, такими как отслойка сетчатки, в т.ч. в области макулы. Также нет опыта применения препарата Луцентис у пациентов с сахарным диабетом с уровнем гликированного гемоглобина более 12% и неконтролируемой артериальной гипертензией.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

На фоне применения препарата Луцентис возможно развитие временных нарушений зрения, отрицательно влияющих на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. При возникновении таких симптомов пациентам не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами до снижения выраженности временных зрительных нарушений.