Инструкция по применению - Мерсилон

Контрацепция.

Комбинированный контрацептивный препарат, содержащий эстроген и гестаген. Контрацептивный эффект Марвелона, как и других комбинированных пероральных контрацептивов (КПК), основан, прежде всего, на способности подавлять овуляцию и повышать секрецию цервикальной слизи.

Гестагенный препарат (дезогестрел) тормозит синтез ЛГ и ФСГ гипофизом и, таким образом, предотвращает созревание фолликула (блокирует овуляцию).

Этинилэстрадиол - синтетический аналог фолликулярного гормона эстрадиола, вместе с гормоном желтого тела регулирует менструальный цикл.

Наряду с указанными центральными и периферическими механизмами, препятствующими созреванию способной к оплодотворению яйцеклетки, контрацептивный эффект обусловлен повышением вязкости слизи, находящейся в шейке матки, что делает ее относительно непроходимой для сперматозоидов.

Помимо контрацептивных свойств Мерсилон обладает рядом эффектов, которые могут учитываться при выборе метода контрацепции. Менструальноподобные реакции становятся более регулярными, протекают менее болезненно и сопровождаются менее выраженным кровотечением. Последнее обстоятельство приводит к снижению частоты сопутствующей железодефицитной анемии. При применении КПК было показано снижение риска развития рака яичника и эндометрия.

Дезогестрел

При приеме внутрь дезогестрел быстро и полностью всасывается и превращается в этоногестрел. C_max этоногестрела в плазме крови составляет 2 нг/мл и достигается примерно через 1.5 ч. Биодоступность составляет 62-81%.

Этоногестрел связывается с альбумином плазмы крови и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Только 2-4% от общей концентрации этоногестрела в плазме крови присутствует в виде свободного стероида, а 40-70% специфически связано с ГСПГ. Увеличение концентрации ГСПГ, вызванное этинилэстрадиолом, оказывает влияние на распределение между белками плазмы крови, вызывая увеличение ГСПГ-связанной фракции и снижение альбумин-связанной фракции. Кажущийся V_d дезогестрела составляет 1.5 л/кг.

На фармакокинетику этоногестрела влияет уровень ГСПГ, концентрация которого возрастает в 3 раза под действием этинилэстрадиола. При ежедневном применении концентрация этоногестрела в плазме крови возрастает примерно в 2-3 раза, достигая постоянного значения во второй половине цикла приема препарата.

Этоногестрел полностью метаболизируется по известным путям метаболизма половых гормонов. Скорость метаболического клиренса из плазмы крови составляет около 2 мл/мин/кг. Не обнаружено взаимодействие этоногестрела с одновременно применяемым этинилэстрадиолом.

Концентрация этоногестрела в плазме крови снижается в две фазы. Распределение в конечной фазе характеризуется Т_1/2 около 30 ч. Дезогестрел и его метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 6:4.

Этинилэстрадиол

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. C_max в плазме крови составляет 80 пг/мл и достигается через 1-2 ч после приема. Абсолютная биодоступность этинилэстрадиола - около 60%.

Этинилэстрадиол неспецифически связывается с альбумином плазмы крови (примерно 98.5%) и вызывает увеличение концентрации ГСПГ в плазме крови. Кажущийся V_d этинилэстрадиола составляет около 5 л/кг. C_ss достигается через 3-4 дня приема, когда концентрация в плазме крови на 30-40% превышает концентрацию после приема одной дозы.

Этинилэстрадиол подвергается пресистемному метаболизму, как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Этинилэстрадиол сначала метаболизируется путем ароматического гидроксилирования с образованием гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют как в свободном состоянии, так и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Скорость метаболического выведения этинилэстрадиола из плазмы крови составляет около 5 мл/мин/кг.

Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови уменьшается в две фазы. Заключительная фаза характеризуется Т_1/2 около 24 ч. В неизмененном виде этинилэстрадиол не выводится, метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. Т_1/2 метаболитов составляет около 24 ч.

Связанные с приемом препарата побочные эффекты, которые отмечались при приеме комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол или других комбинированных контрацептивных препаратов, приведены ниже.

Частота возникновения побочных эффектов определялась следующим образом: часто (≥1/100), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (<1/1000).

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - венозная и артериальная тромбоэмболия.

Нарушения психики: часто - депрессия, смена настроения; нечасто - снижение либидо; редко - повышение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - мигрень.

Со стороны органа зрения: редко - непереносимость контактных линз.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе; нечасто - рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - кожная сыпь; редко - узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боль в груди, болезненность молочных желез; нечасто - увеличение молочных желез; редко - выделения из влагалища, выделения из молочных желез.

Прочие: часто - увеличение массы тела; нечасто - задержка жидкости; редко - снижение массы тела.

Ниже перечислены побочные эффекты, которые отмечались у женщин при приеме комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: венозный или артериальный тромбоз или тромбоэмболия (в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен. тромбоэмболия легочной артерии, тромбоэмболия печеночных, брыжеечных, почечных артерий и вен, артерий сетчатки); повышение АД.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): доброкачественные и злокачественные опухоли печени, гормонозависимые опухоли молочной железы.

Со стороны кожных покровов: хлоазма (особенно в случае наличия хлоазмы в анамнезе при беременности).

Со стороны пищеварительной системы: болезнь Крона, язвенный колит.

Со стороны репродуктивной системы: ациклические кровянистые выделения (чаще в первые месяцы приема).

Прочие: возникновение или обострение желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, холелитиаз, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, малая хорея, герпес беременных, потеря слуха, обусловленная отосклерозом, аллергические реакции.

— наличие в данный момент или в анамнезе венозного тромбоза (в т.ч. тромбоз глубоких вен голени, тромбоэмболия легочной артерии);

— наличие в данный момент или в анамнезе артериального тромбоза (в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт) или предвестников тромбоза (в.т.ч. транзиторный приступ ИБС, стенокардия).

— выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);

— мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе;

— сахарный диабет с поражением сосудов;

— наличие тяжелых или множественных факторов риска венозного или артериального тромбоза (в т.ч. артериальная гипертензия с АД 160/100 мм рт.ст. и выше);

— панкреатит (в т.ч. в анамнезе), сопровождающийся выраженной гипертриглицеридемией;

— тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функции печени), в т.ч. в анамнезе;

— опухоли печени (доброкачественные и злокачественные), в т.ч. в анамнезе;

— гормонозависимые злокачественные новообразования половых органов или молочных желез (в т.ч. подозреваемые);

— кровотечение из влагалища неясной этиологии;

— курение в возрасте старше 35 лет (более 15 сигарет в день);

— беременность (в т.ч. предполагаемая);

— период лактации;

— непереносимость лактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Если при применении препарата Мерсилон (как и других КПК) возникает любое из перечисленных выше заболеваний (состояний), следует немедленно прекратить прием препарата.

С осторожностью

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу применения препарата Мерсилон в каждом индивидуальном случае:

— возраст старше 35 лет;

— курение;

— наличие тромбоэмболических заболеваний в семейном анамнезе (венозный или артериальный тромбоз/тромбоэмболия у братьев, сестер или у родителей в относительно раннем возрасте);

— ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м²);

— дислипопротеинемия;

— артериальная гипертензия;

— мигрень;

— клапанные пороки сердца;

— фибрилляция предсердий;

— длительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство на нижних конечностях, тяжелая травма (при длительной иммобилизации и вышеуказанных хирургических вмешательствах рекомендуется прекратить использование препарата, при плановых хирургических вмешательствах не позже чем за 4 недели до операции, и не возобновлять прием в течение 2 недель после полной ремобилизации);

— варикозное расширение вен, поверхностный тромбофлебит (на данный момент нет однозначного мнения о возможной роли данных состояний в этиологии развития венозной тромбоэмболии);

— послеродовый период;

— изменения биохимических показателей, которые могут являться маркерами врожденной или приобретенной предрасположенности к венозному или артериальному тромбозу (включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела, в т.ч. антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);

— сахарный диабет;

— системная красная волчанка;

— гемолитико-уремический синдром;

— хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит);

— серповидно-клеточная анемия;

— гипертриглицеридемия (в т.ч. в семейном анамнезе);

— острые и хронические заболевания печени, в т.ч. врожденные гипербилирубинемии (синдром Жильбера, Дубина-Джонсона, Ротора).

Применение препарата при беременности противопоказано. В случае возникновения беременности на фоне применения препарата следует прекратить его прием.

Препарат может влиять на лактацию, т.к. комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь снижают количество и изменяют состав грудного молока. Поэтому препарат не рекомендуется применять до тех пор, пока кормящая мать полностью не прекратит грудное вскармливание. Небольшое количество контрацептивных стероидов и/или продукты их обмена могут выделяться с грудным молоком.

Безопасность и эффективность применения препарата у девочек-подростков в возрасте до 18 лет не изучались.

Противопоказано применение препарата при печеночной недостаточности, острых или тяжелых заболеваниях печени (до нормализации показателей функции печени), в т.ч. в анамнезе; опухолях печени (доброкачественные и злокачественные), в т.ч. в анамнезе.

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях печени легкой и средней степени тяжести в анамнезе при нормальных показателях функциональных проб печени.

Симптомы: возможны тошнота, рвота, у молодых девушек - кровянистые выделения из влагалища. Каких-либо серьезных осложнений при передозировке препарата Мерсилон не наблюдалось.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Антидотов не существует.

Взаимодействие между пероральными контрацептивами и другими лекарственными средствами может привести к ациклическим кровотечениям и/или снижению эффективности контрацептивов. В литературе описано следующее взаимодействие.

Печеночный метаболизм: взаимодействие может возникать с индукторами микросомальных ферментов печени, что может привести к увеличению клиренса половых гормонов (например, фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, рифабутин; и возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный). Максимальная индукция ферментов не наблюдается в первые 2-3 недели приема препарата Мерсилон, но может проявиться в конце 4 недели после обычного перерыва в приеме препарата.

Также сообщалось о нарушении контрацептивного эффекта при приеме препарата Мерсилон с такими антибиотиками, как ампициллин и тетрациклины. Механизм данного влияния не ясен.

Женщинам, которые принимают любой из вышеупомянутых препаратов, следует временно использовать дополнительно метод барьерной контрацепции или выбрать другой метод контрацепции. При одновременном применении индукторов микросомальных ферментов барьерный метод контрацепции следует применять на протяжении всего курса лечения и в течение 28 дней после прекращения лечения. В случае длительного лечения с применением индукторов микросомальных ферментов необходимо применять другой метод контрацепции. Во время приема антибиотиков (за исключением рифампицина и гризеофульвина, которые являются индукторами микросомальных ферментов) необходимо использовать барьерный метод контрацепции на протяжении всего курса лечения и в течение 7 дней после окончания терапии. Если период, в течение которого используется барьерный метод контрацепции, продолжается и после окончания таблеток в упаковке КПК, то следующую упаковку препарата необходимо начинать без обычного интервала в приеме.

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств и соответственно изменять их концентрации в плазме и в тканях: повышать (например, циклоспорин) или снижать (ламотриджин).

При сопутствующем применении других лекарственных препаратов для определения возможного взаимодействия необходимо пользоваться инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных препаратов.

При наличии любых из перечисленных ниже состояний или факторов риска следует тщательно взвесить преимущества и возможный риск приема препарата Мерсилон. Этот вопрос следует обсудить с пациенткой еще до начала приема препарата. В случае обострения заболеваний, ухудшения состояния или появления первых симптомов этих состояний или факторов риска пациентке следует немедленно обратиться к врачу. Вопрос об отмене препарата врач решает индивидуально.

Сосудистые заболевания

В ходе эпидемиологических исследований было установлено, что, возможно, существует связь между применением препарата Мерсилон и увеличением риска артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии. Данные заболевания наблюдаются крайне редко.

Применение любого КПК связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), проявляющейся как тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии, иногда с фатальными последствиями. Риск выше в первый год приема, чем у женщин, принимающих КПК более 1 года.

Некоторые эпидемиологические исследования показывают, что женщины, которые принимали низкодозированные КПК, содержащие прогестагены III поколения, включая дезогестрел, имеют повышенный риск ВТЭ по сравнению с теми женщинами, которые принимали низкодозированные КПК, содержащие прогестаген левоноргестрел.

Крайне редко тромбоз возникает в других кровеносных сосудах (например, в венах и артериях печени, брыжейки, почек, мозга или сетчатки). Не существует единой точки зрения, является ли этот тромбоз следствием применения КПК.

Увеличение частоты и интенсивности мигреней при приеме препарата Мерсилон (что может являться признаком цереброваскулярных нарушений) может служить основанием для немедленной отмены препарата.

Опухоли

Наиболее важным фактором риска развития рака шейки матки является персистенция вируса папилломы человека (ВПЧ-инфекция). Некоторые эпидемиологические исследования отмечают увеличение риска рака шейки матки у женщин, длительно получающих КПК, однако до настоящего времени существуют противоречия относительно степени влияния на эти данные смешения различных факторов, таких как, скрининговые обследования шейки матки и сексуальное поведение, включая использование барьерных методов контрацепции, или их взаимосвязи.

Имеются данные, что существует небольшое увеличение относительного риска (1.24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КПК. Повышенный риск постепенно уменьшается в течение 10 лет после отмены КОК. Т.к. рак молочной железы у женщин до 40 лет встречается довольно редко, прирост вероятности развития рака молочной железы у женщин, получающих КПК в настоящее время или недавно отказавшихся от их использования, невелик относительно исходной вероятности развития рака. В этих исследованиях не приводятся данные по этиологии рака. Увеличение риска рака молочной железы может быть объяснено как тем, что у женщин, получающих КПК, диагноз рака молочной железы устанавливается в более ранние сроки, так и биологическими эффектами КПК, или сочетанием обоих этих факторов.Существует тенденция, согласно которой у женщин, когда-либо принимавших КПК, рак молочной железы клинически менее запущен, чем у женщин, никогда не принимавших КПК.

Крайне редко при использовании препарата Мерсилон наблюдались случаи развития доброкачественных, и еще более редко - злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющим угрозу для жизни внутрибрюшным кровотечениям. Врачу следует учитывать возможность наличия опухоли печени при дифференциальной диагностике заболеваний у женщины, получающей Мерсилон, если симптомы включают в себя острую боль в верхней части живота, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения.

Другие заболевания

Если у женщины или членов ее семьи диагностирована гипертриглицеридемия, то возможно увеличение риска панкреатита при приеме препарата Мерсилон.

Если у женщины, получающей Мерсилон, развивается стойкая клинически зачимая артериальная гипертензия, врачу следует отменить Мерсилон и назначить лечение артериальной гипертензии. В тех случаях, когда с помощьюантигипертензивной терапии удается достичь нормальных значений АД, врач может счесть возможным для пациентки возобновление приема препарата.

Имеются сообщения, что желтуха и/или зуд, вызванные холестазом; образование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама (малая хорея), герпес беременных, потеря слуха вследствие отосклероза, (наследственный) ангионевротический отек развиваются или усугубляютсякак при беременности, так и при приеме препарата Мерсилон, однако доказательства в отношении приема препарата Мерсилон, являются неубедительными.

Острые или хронические нарушения функции печени могут служить основанием для отмены препарата Мерсилон до тех пор, пока показатели функции печени не нормализуются. Рецидив холестатической желтухи, наблюдавшийся ранее при беременности или при применении препаратов половых стероидов, требует отмены препарата Мерсилон.

Хотя Мерсилон может влиять на толерантность периферических тканей к инсулину и к глюкозе, нет доказательств того, что больным сахарным диабетом необходимо изменять терапевтическую схему приема низкодозированных КПК(содержащих менее 50 мкг этинилэстрадиола). В любом случае во время приема препарата Мерсилон больным сахарным диабетом необходим тщательный медицинский контроль.

Имеются данные о наличии связи между приемом КПК и болезнью Крона и язвенными колитами.

Иногда при приеме препарата Мерсилон может наблюдаться пигментация кожи лица (хлоазма), особенно если она была ранее при беременности. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать прямых солнечных лучей иУФ-облучения из других источников при приеме препарата Мерсилон.

Медицинские осмотры/консультации

Перед началом или возобновлением приема препарата Мерсилон врач должен собрать подробный медицинский анамнез (в т.ч. семейный анамнез) и провести тщательное обследование. Необходимо измерить АД и в случае выявления клинически значимых признаков необходимо провести физикальный осмотр, руководствуясь противопоказаниями и предостережениями. Следует проинструктировать женщину о необходимости внимательно прочитать данную инструкцию по применению препарата и придерживаться рекомендаций. Частота проведения и перечень обследований должны быть основаны на общепринятой практике и подобраны индивидуально для каждой женщины (но не менее 1 раза в 6 месяцев).

Следует сообщить женщине, что пероральные контрацептивы не защищают от ВИЧ (СПИД) и других инфекций, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность препарата Мерсилон может уменьшаться в случае пропуска приема препарата, желудочно-кишечных расстройств или при сопутствующем приеме некоторых лекарственных препаратов.

Нерегулярные кровянистые выделения

При приеме препарата Мерсилон, особенно в первые месяцы использования, могут возникать нерегулярные мажущие или обильные кровянистые выделения. Поэтому оценку нерегулярного кровотечения стоит проводить только после окончания адаптационного периода, длительностью в 3 месяца.

Если нерегулярные кровотечения сохраняются или появляются после предыдущих регулярных циклов, следует учесть возможные негормональные причины нарушения цикла и провести соответствующие исследования, для исключения злокачественных новообразований или беременности. Эти меры могут включать в себя диагностическое выскабливание.

У некоторых женщин может отсутствовать менструальноподобное кровотечение в перерыве между приемом препарата. Если прием препарата Мерсилон проводился согласно приведенным выше рекомендациям, вероятность беременности невелика. В противном случае, или если кровотечение отсутствует 2 раза подряд, следует исключить возможность беременности.

Лабораторные исследования

Пероральные контрацептивы могут влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, содержание транспортных белков в плазме, например, кортикостероид-связывающий глобулин и фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза. Обычно эти изменения находятся в пределах нормальных значений лабораторных показателей.

Лактоза

Каждая таблетка препарата Мерсилон содержит менее 80 мг лактозы. Женщины с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость лактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция, которые соблюдают безлактозную диету, должны учитывать содержание лактозы в препарате Мерсилон.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние препарата Мерсилон на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами не отмечено.