Инструкция по применению - Онтайм

— язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;

— эрозивная или язвенная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);

— длительная поддерживающая терапия ГЭРБ;

— симптоматическое лечение ГЭРБ;

— синдром Золлингера-Эллисона;

— эрадикация Helicobacter pylori в комбинации с антибактериальными средствами.

Рабепразол принадлежит к классу антисекреторных соединений, которые в химическом отношении являются замещенными бензимидазолами. Препарат не обладает антихолинергической активностью и не является блокатором Н₂-рецепторов стенки желудка, но подавляет синтез соляной кислоты путем специфического ингибирования активности фермента Н⁺-К⁺-АТФ-азы (кислотного или протонового насоса). Этот эффект носит дозозависимый характер и приводит к угнетению как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты независимо от раздражителя. Как слабое основание рабепразол в любых дозах быстро абсорбируется и концентрируется в кислой среде париетальных клеток и, превращаясь в активную сульфенамидную группу, последовательно взаимодействует с цистеинами протонового насоса.

Антисекреторная активность. После перорального приема 20 мг рабепразола антисекреторный эффект возникает в течение 1 ч и достигает максимума через 2-4 ч. Угнетение базальной и стимулированной пищей секреции кислоты через 23 ч после приема первой дозы рабепразола составляло 62 и 82% соответственно, а продолжительность этого действия достигала 48 ч. Ингибирующий эффект рабепразола на секрецию соляной кислоты постепенно усиливается в результате ежедневного приема 1 таблетки, максимальный уровень угнетения секреции достигается через 3 дня после начала приема препарата. После прекращения приема рабепразола секреторная активность восстанавливается через 2-3 дня.

Влияние на концентрации гастрина в сыворотке крови. В ходе клинических испытаний пациенты принимали 10 мг или 20 мг рабепразола 1 раз/сут при продолжительности лечения до 43 месяцев. В первые 2-8 недель терапии рабепразолом концентрация гастрина в сыворотке увеличивалась как следствие его ингибирующего эффекта на секрецию соляной кислоты и возвращалась к исходному уровню, как правило, в течение 1-2 недель после прекращения лечения.

В специальных клинических исследованиях было доказано, что применение рабепразола в течение 36 месяцев не приводит к гистологическим изменениям энтерохромафинноподобных клеток биоптатов дна и антрального отдела желудка, не влияет на частоту развития атрофического гастрита, кишечной метаплазии, и ограничивает распространенность инфекции Helicobacter pylori .

Другие эффекты. В настоящее время нет данных о том, что рабепразол вызывает системные эффекты со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Рабепразол в суточной дозе 20 мг на протяжении 2 недель не оказывает влияния на функцию щитовидной железы, обмен углеводов, а также на уровень в крови паратиреоидного гормона, кортизола, эстрогена, тестостерона, пролактина, холецистокинина, секретина, глюкагона, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, ренина, альдостерона и соматотропного гормона.

Всасывание. Рабепразол расщепляется под действием соляной кислоты, поэтому его применяют в особой кишечнорастворимой лекарственной форме. Рабепразол быстро абсорбируется из кишечника. После приема 20 мг C_max рабепразола в плазме достигается примерно через 3,5 ч. Изменения C_max и AUC носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после приема внутрь 20 мг (по сравнению с в/в введением) составляет приблизительно 52% благодаря эффекту первого прохождения через печень. Биодоступность не изменяется при повторном приеме рабепразола. Прием пищи и время приема препарата в течение суток не оказывают влияния на абсорбцию рабепразола.

Распределение. 97% рабепразола находится в плазме в связанном с белками состоянии.

Метаболизм. Рабепразол метаболизируется в печени системой цитохрома Р450 (CYP450). Биотрансформируется при участии ферментов CYP2C19 и CYP3A4 с образованием активных метаболитов— тиоэфира (M1) и карбоновой кислоты (М6), а также второстепенных метаболитов, присутствующих в низких концентрациях— сульфона (М2), диметилтиоэфира (М4) и конъюгата меркаптуровой кислоты (М5). Незначительной антисекреторной активностью обладает только диметиловый метаболит (МЗ), однако он не обнаружен в плазме. В исследованиях in vitro рабепразол не индуцирует и не ингибирует метаболизм изоэнзима CYP3A4, таким образом, любое взаимодействие рабепразола и циклоспорина можно исключить.

Выведение. У здоровых добровольцев T_1/2 составляет около 1 ч (0,7–1,5 ч), суммарный клиренс составляет (283±98) мл/мин.

После однократного приема внутрь 20 мг ¹⁴С-меченного рабепразола выведения активного вещества в неизмененном виде не происходит. Примерно 90% указанной дозы выводится с мочой преимущественно в виде двух метаболитов— конъюгата меркаптуровой кислоты (М5) и карбоновой кислоты (М6). Остальная часть препарата выводится с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Половые различия. После однократного приема рабепразола в дозе 20 мг при сходных массе тела и росте никаких значимых различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от пола не отмечается.

Нарушение функции почек. У пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе (Cl креатинина менее 5мл/мин/1,732) распределение рабепразола было очень близким к таковому у здоровых добровольцев. AUC и C_max у этих пациентов были примерно на 35% ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем T_1/2 рабепразола составлял 0,82 ч у здоровых добровольцев, 0,95 ч— у пациентов во время гемодиализа и 3,6 ч— после гемодиализа. Клиренс препарата у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. После однократного приема рабепразола в дозе 20 мг у пациентов с умеренной хронической печеночной недостаточностью AUC увеличивалась в 2 раза и T_1/2 увеличивался в 2–3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако после приема рабепразола по 20 мг/сут в течение 7 дней AUC увеличивалась только в 1,5 раза, а C_max— в 1,2 раза. T_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью составлял 12,3 ч по сравнению с 2,1 ч у здоровых добровольцев. Фармакодинамический ответ (контроль рН в желудке) в обеих группах был клинически сопоставим.

Пожилые пациенты. У пациентов пожилого возраста выведение рабепразола несколько замедлено. Через 7 дней после приема рабепразола по 20 мг/сут у данной категории пациентов AUC была примерно в 2 раза больше, а C_max— на 60% выше по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.

CYP2C19 полиморфизм. В случае замедленного метаболизма CYP2C19 после приема рабепразола по 20 мг/сут в течение 7 дней AUC увеличивается в 1,9 раза, а T_1/2— в 1,6 раза по сравнению с теми же параметрами у экстенсивных метаболизаторов, в то время как C_max увеличивается на 40%.

Препарат Онтайм обычно хорошо переносится. Побочные эффекты, как правило, носят преходящий характер.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: ≥1/10000, но <1/1000 - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: ≥1/10000, но <1/1000 - анорексия.

Со стороны иммунной системы: ≥1/10000, но <1/1000 - аллергические реакции.

Со стороны нервной системы: ≥1/100, но <1/10 - бессонница, головная боль, головокружение; ≥1/1000, но <1/100 - раздражительность, сонливость; ≥1/10000, но <1/1000 - депрессия.

Со стороны органов зрения: ≥1/10000, но <1/1000 - снижение остроты зрения.

Со стороны дыхательной системы: ≥1/100, но <1/10 - кашель, ринит, фарингит; ≥1/1000, но <1/100 - бронхит, синусит.

Со стороны пищеварительной системы: ≥1/100, но <1/10 - тошнота, рвота, диарея, повышенное газообразование, абдоминальные боли, запоры; ≥1/1000, но <1/100 - диспепсия, отрыжка, сухость слизистой оболочки рта; ≥1/10000, но <1/1000 - гастриты, стоматиты, извращение вкуса.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: ≥1/1000, но <1/100 - повышение активности трансаминаз в плазме крови; ≥1/10000, но <1/1000 - гепатиты, желтуха, печеночная энцефалопатия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: ≥1/1000, но <1/100 - сыпь, эритема; ≥1/10000, но <1/1000 - зуд, повышенная потливость, буллезные реакции; < 1/10000 - мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: ≥1/100, но <1/10 - неспецифические боли в спине; ≥1/1000, но <1/100 - миалгии, артралгии, судороги в ногах.

Со стороны мочевыделителъной системы: ≥1/100, но <1/10 - поллакиурия, задержка мочи; ≥1/1000, но <1/100 - интерстициальный нефрит.

Прочие: ≥1/100, но <1/10 - астения; ≥1/1000, но <1/100 - боли в груди, озноб, лихорадка.

— беременность;

— период грудного вскармливания;

— повышенная чувствительность к рабепразолу натрия или замещенным бензимидазолам, а также к любому ингредиенту этого препарата.

С осторожностью: нарушение функции печени.

Специальных исследований по безопасности препарата Онтайм у беременных женщин не проводилось. Поэтому применение препарата при беременности не рекомендуется.

Экспериментальные исследования репродуктивности на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения фертильности или дефектов развития плода, обусловленных препаратом Онтайм; однако у крыс в небольших количествах препарат проникает через плацентарный барьер.

Неизвестно, выделяется ли рабепразол с грудным молоком. Соответствующие исследования у кормящих женщин не проводились. Однако рабепразол обнаружен в молоке лактирующих крыс, поэтому препарат Онтайм не следует назначать в период грудного вскармливания.

Препарат Онтайм не рекомендуется назначать детям, так как опыт его применения в педиатрической практике в настоящее время отсутствует.

Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы препарата Онтайм не требуется.

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не было обнаружено значимого отличия частоты побочных эффектов препарата Онтайм от таковой у подобранных по полу и возрасту здоровых лиц, но, несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени

До настоящего времени сведений о случаях преднамеренной передозировки препарата Онтайм не поступало. Максимальная суточная доза не превышает, как правило, 160 мг/сут. Возникающие побочные эффекты обычно мало выражены и не требуют дополнительной терапии.

В случае случайной передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Специфического антидота нет. Препарат Онтайм экстенсивно связывается с белками плазмы, поэтому практически не удаляется при диализе.

Препарат Онтайм вызывает выраженное и длительное снижение выработки соляной кислоты, повышая рН содержимого желудка. Поэтому при одновременном применении с препаратами, абсорбция которых зависит от рН содержимого желудка, в т.ч. кетоконазол и итраконазол, необходимо корректировать их дозы с учетом того, что снижается концентрация этих препаратов в плазме крови.

В специальных исследованиях не было обнаружено взаимодействия препарата Онтайм с жидкими антацидными препаратами.

Перед началом терапии препаратом Онтайм необходимо исключить наличие злокачественного новообразования желудка, так как прием препарата может маскировать симптомы и отсрочить постановку правильного диагноза.

Пациенты, вынужденные длительно принимать препарат Онтайм, должны быть под постоянным врачебным наблюдением.

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не было обнаружено значимого отличия частоты побочных эффектов препарата Онтайм от таковой у подобранных по полу и возрасту здоровых лиц, но, несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Использование в педиатрии

Препарат Онтайм не рекомендуется назначать детям, так как опыт его применения в педиатрической практике в настоящее время отсутствует.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исходя из особенностей фармакодинамики и профиля побочных реакций рабепразола, маловероятно, что препарат Онтайм оказывает влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако в случае появления сонливости и головокружения следует избегать этих видов деятельности.