Инструкция по применению - Ультибро Бризхалер

длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, облегчающая симптомы и снижающая количество обострений.

Ультибро Бризхалер - ингаляционный комбинированный препарат длительного действия. Входящие в состав препарата гликопирроний и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект друг друга за счет различного механизма действия, направленного на различные виды рецепторов. Поскольку плотность расположения М-холинорецепторов и β₂-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета₂-адреномиметики более эффективны для бронхорелаксации периферических дыхательных путей, в то время как М-холиноблокаторы оказывают более выраженный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом, комбинация М-холиноблокатора и бета₂- адреномиметика способствует оптимальной бронходилатации на всем протяжении нижних дыхательных путей человека.

Гликопирроний - ингаляционный м-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с ХОБЛ. Нервная регуляция бронхоконстрикции обеспечивается парасимпатической нервной системой, таким образом, холинергическая стимуляция является ключевым компонентом обратимого нарушения бронхиальной проходимости при ХОБЛ. Механизм действия гликопиррония основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (М_1-5). Известно, что только подтипы М_1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопирроний обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении М₁- и М₃-рецепторов по сравнению с М₂-рецепторами. Это приводит к быстрому развитию терапевтического эффекта после ингаляции, что подтверждено клиническими исследованиями. Бронходилатирующий эффект гликопиррония после ингаляции сохраняется более 24 ч. Продолжительность его действия после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным Т_1/2 препарата после ингаляционного применения, по сравнению с в/в введением.

Индакатерол - селективный бета₂-адреномиметик ультрадлительного действия (в течение 24 ч при однократном применении). Фармакологическое действие бета₂-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-АМФ (цАМФ). Повышение содержания цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом β₂-адренорецепторов; стимулирующее действие препарата на β₂-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на β₁-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на β₃-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие. Селективность индакатерола сходна с селективностью формотерола. После ингаляции индакатерол оказывает местное бронходилатирующее действие. В изолированных бронхах человека индакатерол оказывает быстрое и длительное действие.

Фармакодинамика

Эффект препарата Ультибро Бризхалер наступает уже через 5 мин после ингаляции и остается неизменным на протяжении 24 ч, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26 неделе терапии повышение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в среднем на 320 мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 110 мл по сравнению с монотерапией гликопирронием, индакатеролом или тиотропием. Также отмечалось снижение функциональной остаточной емкости легких и остаточного объема легких на 350 мл и 380 мл (р<0.001) по сравнению с плацебо через 60 мин после приема в первый день и обоих показателей на 520 мл (р<0.001) по сравнению с плацебо через 21 день терапии. При применении препарата отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных бета₂-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни пациентов (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).

Не получено данных, свидетельствующих о развитии тахифилаксии к препарату при длительном применении по сравнению с плацебо или с применением каждого из действующих компонентов при монотерапии.

На основании проведенных клинических исследований было показано, что препарат Ультибро Бризхалер в терапевтических и супратерапевтических дозах не оказывает клинически значимого влияния на ЧСС, длину интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.

Всасывание

После ингаляции препарата среднее время достижения C_max гликопиррония бромида и индакатерола в плазме крови составляли 15 мин и 5 мин соответственно. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии при применении в составе препарата Ультибро Бризхалер соответствует таковой при ингаляции гликопиррония при монотерапии.

По данным исследования in vitro доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении препарата Ультибро Бризхалер, соответствует применению индакатерола при монотерапии в дозе 150 мкг. Экспозиция индакатерола в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро Бризхалер соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции индакатерола при монотерапии в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении препарата Ультибро Бризхалер составляет от 47% до 66%, гликопиррония бромида - около 40%.

Гликопирроний. После ингаляции гликопирроний быстро всасывается и достигает C_max в плазме крови через 5 мин. Около 90% системной экспозиции гликопиррония приходится на всасывание в легких, и 10% на всасывание в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз/сут) C_ss гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии была в 1.4-1.7 раз выше, чем после первой ингаляции. C_max гликопиррония в равновесном состоянии (при ингаляции в рекомендуемой дозе 1 раз/сут) и концентрация гликопиррония в плазме крови непосредственно перед приемом очередной дозы равны 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно.

Индакатерол. Среднее время достижения C_max индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата 1 раз/сут. C_ss вещества в крови достигается в течение 12-15 дней применения препарата. При ингаляции препарата в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз/сут в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению AUC препарата на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2.9 до 3.8.

Распределение

Гликопирроний. После в/в введения объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) гликопиррония составил 83 л и V_z - 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (V_z/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение его после ингаляции. In vitro связывание гликопиррония с белками плазмы крови человека составляет 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Указанные концентрации как минимум 6 раз превышают С_mах в равновесном состоянии при применении в дозе 50 мкг 1 раз/сут.

Индакатерол. После в/в введения объем распределения в терминальной фазе (V_z) индакатерола составлял 2361-2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%.

Метаболизм

Гликопирроний. In vitro было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (M9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония. Гидролиз до M9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Т.к. исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, а вклад М9 в циркуляцию был минимальным (4% от C_max и AUC гликопиррония) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из фракции действующего вещества, поступившей через ЖКТ после ингаляции путем пресистемного гидролиза и/или при "первом прохождении" через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0.5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% доставляемой дозы. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопирроний не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 или OCT2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома P450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.

Индакатерол. При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 суточной AUC препарата. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования.

Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp).

Выведение

Гликопирроний. Выведение гликопиррония почками достигает 60-70% общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз/сут однократно и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17.4 до 24.4 л/ч. Выведение гликопиррония почками обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония бромида в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный Т_1/2 более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после в/в (6.2 ч) или перорального введения (2.8 ч). Характер выведения позволяет предположить длительное всасывание абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

Индакатерол. Количество неизмененного индакатерола, выделяющегося почками, составляет менее 2.5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0.46-1.2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18.8-23.3 л/ч, очевидно, что выведение препарата почками незначительное (приблизительно 2-5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% дозы).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного T_1/2 в диапазоне от 45.5 до 126 ч. Эффективный T_1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12-15 дней).

AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 мкг до 480 мкг.

Линейность/нелинейность

Гликопирроний. У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также выведение почками гликопиррония в равновесном состоянии повышались пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.

Индакатерол. Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Препарат Ультибро Бризхалер. Возраст, пол и масса тела не оказывают существенного влияния на фармакокинетику препарата Ультибро Бризхалер у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между экспозицией и сухой массой тела (или массой тела), однако, поскольку экспозиция изменялась незначительно, а прогностическая ценность сухой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ₁ не оказывают видимого влияния на экспозицию препарата Ультибро Бризхалер.

Гликопирроний. Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в AUC препарата. В рекомендованной дозе гликопирроний может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ₁ не оказывают видимого влияния на AUC гликопиррония.

Индакатерол. Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32-168 кг) не оказывают влияния на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.

Пациенты с нарушениями функции печени

Препарат Ультибро Бризхалер. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро Бризхалер можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Гликопирроний. Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Выведение гликопиррония происходит главным образом почками. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония в печени не приведет к клинически значимому повышению экспозиции.

Индакатерол. Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Пациенты с нарушениями функции почек

Препарат Ультибро Бризхалер. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро Бризхалер можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), требующей гемодиализа, препарат Ультибро Бризхалер следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Гликопирроний. Почечная недостаточность влияет на экспозицию гликопиррония. Умеренное повышение полной системной экспозиции до 1.4 раз наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2.2 раз у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и терминальной стадией ХБП. По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ХОБЛ с сопутствующим нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по СКФ≥30 мл/мин/1.73 м²), гликопирроний может применяться в рекомендуемых дозах.

Индакатерол. Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

Расовая и этническая принадлежность

Препарат Ультибро Бризхалер. Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на экспозицию обоих компонентов не выявлено после коррекции по сухой массе тела.

Гликопирроний. Каких-либо значимых различий между этническими подгруппами не выявлено.

Индакатерол. Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения препарата у лиц негроидной расы ограничен.

Нежелательные явления (НЯ) при применении препарата Ультибро Бризхалер характеризуется симптомами, типичными для М-холиноблокаторов и бета₂-адреномиметиков, применяемых в монотерапии. К числу других наиболее частых нежелательных явлений, связанных с данным лекарственным препаратом (которые отмечались как минимум у 3% пациентов и чаще, чем в группе плацебо), относятся кашель и назофарингит.

У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендованных дозах препарат не оказывает клинически значимого системного бета₂-адреномиметического действия. ЧСС в среднем изменялась не более чем на 1 уд./мин, а тахикардия развивалась редко и с меньшей частотой, чем в группе плацебо. Частота развития значимого удлинения интервала QT_c (>450 мс) и гипокалиемии была сходной с таковой в группе применения плацебо.

Ниже приведены НЯ, отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследований (продолжительностью 6 и 12 месяцев), препарат применялся 1 раз/сут у пациентов с ХОБЛ. НЯ сгруппированы в соответствии с частотой возникновения. В пределах каждой группы органов и систем органов НЯ перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы частоты встречаемости НЯ указаны в порядке уменьшения их тяжести.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия и сахарный диабет.

Психические нарушения: нечасто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; редко - парестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - глаукома¹.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ИБС, мерцательная аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, боль в ротоглотке, першение в горле; нечасто - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, кариес зубов; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь/зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в мышцах и костях; мышечный спазм, боль в конечностях, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - обструкция мочевого пузыря, задержка мочи.

Общие реакции: часто - лихорадка¹, боль в грудной клетке; нечасто - периферические отеки, усталость.

¹ - НЯ, отмечавшиеся на фоне применения комбинированного препарата Ультибро Бризхалер и не отмечавшиеся при применении каждого из компонентов при монотерапии.

Во время проведения пострегистрационных исследований были выявлены следующие побочные реакции (поскольку сообщения получены в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, достоверно определить частоту развития данных НЯ не представляется возможным, в связи с чем они классифицированы как частота неизвестна).

НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA.

В пределах каждой группы НЯ указаны в порядке уменьшения их тяжести.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек.

Со стороны дыхательной системы: дисфония.

Описание отдельных неблагоприятных побочных реакций

Из НЯ, типичных для М-холиноблокаторов, наиболее часто отмечалась сухость во рту (0.64% против 0.45% в группе плацебо); вместе с тем, на фоне применения препарата Ультибро Бризхалер это НЯ отмечалось реже, чем на фоне применения гликопиррония при монотерапии. В большинстве случаев сухость во рту была слабо выражена и связана с применением препарата, тяжелых случаев отмечено не было.

Кашель отмечался часто, но, как правило, был легкой степени выраженности.

Некоторые серьезные НЯ, включая реакции гиперчувствительности и ИБС, были отмечены в качестве НЯ на фоне применения индакатерола при монотерапии. У пациентов в группе применения препарата Ультибро Бризхалер реакции гиперчувствительности и ИБС отмечались с частотой 2.06%, (0% в группе плацебо) и 0.67% (0.78% в группе применения плацебо) соответственно.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

повышенная чувствительность к гликопирронию, индакатеролу или любым другим компонентам, входящим в состав препарата; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета₂-адреномиметики длительного действия или м-холиноблокаторы длительного действия.

С осторожностью

Сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы (ИБС /в т.ч. нестабильная стенокардия/, острый инфаркт миокарда (в т.ч. в анамнезе/, артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc /QT скорректированный >0.44 с/), судорожные расстройства, тиреотоксикоз, сахарный диабет, синдром врожденного удлинения интервала QT; одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT(антиаритмические препараты IAи III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин), препараты для общей анестезии из группы барбитуратов; при гиперреактивности на действие бета₂-адреномиметиков; закрытоугольная глаукома, нарушения функции печени тяжелой степени, заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи, нарушения функции почек тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1.73 м²), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (применение препарата возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).

Данных о применении препарата Ультибро Бризхалер у беременных женщин нет. Данные по применению гликопиррония или индакатерола у беременных также отсутствуют.

В исследовании раннего и позднего эмбриогенеза у животных каких-либо эффектов препарата Ультибро Бризхалер, применяемого в разных дозах, на эмбрион или плод не выявлено. У животных также не отмечено какого-либо тератогенного действия. Отмечалась низкая концентрация гликопиррония в плазме пуповинной крови через 86 мин после однократной в/м инъекции гликопиррония в дозе 0.006 мг/кг пациентками после кесарева сечения. Однако индакатерол оказывал токсическое действие на репродуктивную систему, что проявлялось в увеличении частоты изменений скелета у животных.

В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Ультибро Бризхалер у беременных женщин, применение препарата во время беременности возможно только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Индакатерол может замедлять процесс родов вследствие релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки.

Неизвестно, проникают ли гликопирроний и/или индакатерол в грудное молоко у человека. Однако и индакатерол, и гликопирроний (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих животных. Учитывая это обстоятельство, применение препарата Ультибро Бризхалер у кормящих грудью женщин допустимо, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности и другие исследования на животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1.73 м²), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа. Препарат Ультибро Бризхалер следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Препарат Ультибро Бризхалер следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Симптомы

У пациентов с ХОБЛ после 14 дней применения препарата Ультибро Бризхалер в дозах, в несколько раз превышающих терапевтические, было отмечено увеличение частоты возникновения желудочковой экстрасистолии. В целом, нестойкая желудочковая тахикардия была отмечена у 4 пациентов, при этом продолжительность наиболее длительного эпизода составила 4 сек (9 сокращений).

Предполагается, что передозировка препарата Ультибро Бризхалер характеризуется симптомами, типичными для передозировки бета₂-адреномиметиков, такими как тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия, а также симптомами, типичными для передозировки М-холиноблокаторов, такими как повышение внутриглазного давления (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор или затруднение мочеиспускания.

Передозировка гликопиррония: у пациентов с ХОБЛ регулярные ингаляции гликопиррония в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз/сут в течение 4 недель переносились хорошо. Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы гликопиррония бромида маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония при приеме внутрь (около 5%). C_max и AUC после в/в введения гликопиррония в дозе 150 мкг у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и в 6 раз выше соответственно, чем C_max и AUC в равновесном состоянии, достигаемые при применении гликопиррония ингаляционно в рекомендуемых дозах. Признаков передозировки при этом не выявлено.

Передозировка индакатерола: после однократного применения индакатерола у пациентов с ХОБЛ в дозе, превышающей максимальную терапевтическую в 10 раз, отмечалось умеренное увеличение ЧСС, повышение АД и удлинение интервала QTс.

Лечение

Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях может потребоваться госпитализация. В случае необходимости возможно применение селективных бета-адреноблокаторов. Применять селективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.

При ингаляционном комбинированном применении гликопиррония и индакатерола в равновесном состоянии фармакокинетические свойства обоих препаратов не менялись.

Специальных исследований взаимодействия препарата Ультибро Бризхалер с другими лекарственными препаратами не проводили. Информация о возможном лекарственном взаимодействии препарата Ультибро Бризхалер основана на данных по возможному лекарственному взаимодействию при применении каждого из действующих веществ при монотерапии.

Лекарственное взаимодействие, связанное с гликопирронием

Исследования in vitro показали, что гликопирроний, вероятно, не влияет на метаболизм других лекарственных средств. Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония не приводит к значимым изменениям его экспозиции. Метаболические превращения с участием различных ферментов играют вторичную роль в выведении гликопиррония.

Циметидин или другие ингибиторы переносчиков катионов. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев, циметидин, ингибитор переносчиков органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония, повышал экспозицию гликопиррония на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами переносчиков катионов.

М-холиноблокаторы. Специальных исследований взаимодействия препарата Ультибро Бризхалер с другими лекарственными препаратами, содержащими М-холиноблокаторы, не проводилось. Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими М-холиноблокаторы длительного действия.

Лекарственное взаимодействие, связанное с индакатеролом

Бета-адреноблокаторы. Поскольку бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета₂-адреномиметиков, препарат Ультибро Бризхалер не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их совместного применения. При необходимости применения обоих классов препаратов, предпочтение следует отдавать кардиоселективным бета-адреноблокаторам с соблюдением осторожности.

Препараты, удлиняющие интервал QT. Как и при применении других бета₂-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении препарата Ультибро Бризхалер у пациентов, получающих ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, в связи с возможностью потенцирования эффекта любого из вышеперечисленных средств относительно продолжительности интервала QT. При применении препаратов, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии.

Симпатомиметические препараты. Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития НЯ. Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета₂-адреномиметики длительного действия.

Препараты, вызывающие гипокалиемию. Одновременное применение с производными метилксантина, ГКС или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета₂-адреномиметиками.

Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-гликопротеина. Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к повышению AUC в 1.4-2 раза и повышению C_max в 1.5 раза. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось увеличение AUC в 1.4-1.6 раза и C_max в 1.2 раза. Сочетанное ингибирование Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4 при применении мощного двойного ингибитора кетоконазола приводило к увеличению AUC и C_max в 2 и 1.4 раза соответственно. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина), отмечалось увеличение AUC в 1.6-1.8 раз, однако C_max оставалось неизменным. В совокупности полученные данные позволяют предположить, что системный клиренс находится под влиянием варьирования активности P-гликопротеина и изофермента CYP3A4, при этом двукратное увеличение AUC, вызванное применением двойного мощного ингибитора кетоконазола, отражает влияние максимального двойного ингибирования. Степень увеличения экспозиции в результате лекарственного взаимодействия не вызывает опасений в плане безопасности на основании опыта применения индакатерола в клинических исследованиях продолжительностью более 1 года в дозе 600 мкг (двукратное превышение максимальной рекомендованной дозы).

Исследования in vitro показали, что при экспозиции, достигаемой в клинической практике, индакатерол имеет незначительный потенциал для развития лекарственного взаимодействия с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма.

Препарат Ультибро Бризхалер не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими бета-адреномиметики длительного действия или М-холиноблокаторы длительного действия.

Препарат Ультибро Бризхалер не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Препарат Ультибро Бризхалер предназначен для поддерживающего лечения пациентов с ХОБЛ. В связи с тем, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, перед началом терапии препаратом у пациентов в возрасте до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Реакции гиперчувствительности

На фоне применения гликопиррония или индакатерола, компонентов препарата Ультибро Бризхалер, были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. При появлении признаков, свидетельствующих о развитии аллергической реакции, в частности, ангионевротического отека (включая затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивницу, кожную сыпь), препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

Бронхиальная астма

В связи с отсутствием данных по применению препарата Ультибро Бризхалер у пациентов с бронхиальной астмой, препарат не следует использовать для лечения бронхиальной астмы. При применении бета₂-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьезных нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой, в т.ч. летального исхода.

Парадоксальный бронхоспазм

В клинических исследованиях при применении препарата Ультибро Бризхалер не отмечалось случаев парадоксального бронхоспазма. Однако при применении других ингаляционных препаратов отмечались случаи парадоксального бронхоспазма, потенциально представляющие угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма, применение препарата Ультибро Бризхалер следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

М-холиноблокирующий эффект

В связи с отсутствием данных о применении препарата Ультибро Бризхалер у пациентов с закрытоугольной глаукомой, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной группы.

Следует проинформировать пациента о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата Ультибро Бризхалер, а также незамедлительно обратиться к врачу при возникновении любого из этих признаков или симптомов.

Влияние бета₂-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему

β₂-адренорецепторы представлены, главным образом, в гладкой мускулатуре бронхов, в то время как миокард человека содержит преимущественно β₁-адренорецепторы. Однако на долю β₂-адренорецепторов в миокарде человека приходится от 10% до 50% всех адренорецепторов. Точно не установлено, какую функцию выполняют β₂-адренорецепторы миокарда, однако их присутствие позволяет предположить, что даже высокоселективные бета₂-адреномиметики могут оказывать влияние на сердечную функцию.

Бета₂-адреномиметики могут оказывать клинически значимое влияние на сердечно-сосудистую систему (увеличение ЧСС, повышение АД). В случае возникновения указанных НЯ при применении препарата Ультибро Бризхалер может потребоваться прекращение терапии препаратом. Кроме того, при применении бета₂-адреномиметиков могут отмечаться следующие изменения на ЭКГ: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена). В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах значимого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось.

Гипокалиемия

У некоторых пациентов при применении бета₂-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий. В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии.

Гипергликемия

При ингаляции бета₂-адреномиметиков в высоких дозах возможно повышение концентрации глюкозы в плазме крови. При применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат в рекомендуемых дозах, отмечалось повышение частоты развития клинически значимых колебаний концентрации глюкозы в крови (4.9%) по сравнению с группой плацебо (2.7%). Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Ультибро Бризхалер не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако препарат может вызывать головокружение. При возникновении головокружения следует отказаться от управления транспортными средствами и выполнения потенциально опасных видов деятельности.