Инструкция по применению - Эйлеа

Применяется для лечения метастатического колоректального рака, возрастной влажной макулярной дегенерации.

Быстрое развитие опухоли требует ускоренного роста сосудов, поэтому индикатором роста опухоли является сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Афлиберцепт ингибирует ангиогенез, связываясь со всеми типами фактора роста эндотелия сосудов: VEGF-A, VEGF-B и PIGF. Препарат действует по типу "рецептора-ловушки": обладая большей аффинностью к VEGF, чем нативные рецепторы, взаимодействует с этим фактором. После связывания молекул факторов роста эндотелия образуются стабильные инертные комплексы, не обладающие биологической активностью. Тем самым подавляется образование новых сосудов, питающих опухоль.

Рост сосудов является патофизиологической основой развития макулярной дегенерации. В этом случае аналогично используются анти-VEGF препараты, в частности, афлиберцепт. При интравитреальном введении афлиберцепт не оказывает системного действия.

Всасывание

В доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. Концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока большая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.

Эйлеа вводят пациентам в дозе 4 мг/кг массы тела в/в каждые 2 недели, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта по отношению к концентрации афлиберцепта, связанного с VEGF.

При рекомендованной дозе 4 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам C_ss, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1.2 в равновесном состоянии, по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).

Распределение

V_d свободного афлиберцепта в равновесном состоянии составляет 8 л.

Метаболизм

Т.к. афлиберцепт является белком, исследований его метаболизма не проводилось. Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Выведение

Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт, главным образом, связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов.

Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будут постепенно выводиться из системного кровотока за счет других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.

При дозах, превышающих 2 мг/кг, клиренс свободного афлиберцепта составлял 1 л/сут с конечным T_1/2 - 6 дней.

Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.

Линейность/нелинейность элиминации

В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его "мишенью" (эндогенным VEGF), свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому, связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому, за счет ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

При в/в введении препарата Эйлеа в дозах 2 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3 мг/кг каждые 2 недели 8 пациентам детского возраста с солидными опухолями (в возрасте от 5 до 17 лет), средний T_1/2 свободного афлиберцепта, определяемый после введения первой дозы, составлял приблизительно 4 дня (от 3 до 6 дней).

Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта.

Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и значениях V_d у мужчин и женщин, не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в его системной экспозиции при применении в дозе 4 мг/кг массы тела.

Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и его V_d, так, у пациентов с массой тела ≥100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29%.

Расовая и этническая принадлежность не оказывала влияния на фармакокинетику афлиберцепта.

Официальных исследований по применению препарата Эйлеа у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. У пациентов с легкой (концентрация общего билирубина в крови ≤1.5×ВГН при любых значениях активности ACT) и средней (концентрация общего билирубина в крови >1.5-3×ВГН при любых значениях активности ACT) печеночной недостаточностью не было выявлено изменения клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови >3×ВГН при любых значениях активности ACT).

Официальных исследований по применению препарата Эйлеа у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Не обнаружено различий в системной экспозиции (AUC) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении препарата Эйлеа в дозе 4 мг/кг массы тела.

Центральная и периферическая нервная система: утомляемость, головная боль, дисфония.

Система кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения.

Сердечно-сосудистая система: повышение артериального давления, тромбоэмболия артериальных сосудов.

Обмен веществ: снижение аппетита, дегидратация, потеря веса.

Мочевыделительная система: протеинурия, нефротический синдром.

При местном применении в офтальмологической практике отмечены случаи кровоизлияний под конъюнктиву.

Аллергические реакции.

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность. Хроническая сердечная недостаточность. Злокачественная артериальная гипертензия.

Для офтальмологической практики - воспалительные заболевания глаза.

Индивидуальная непереносимость.

Рекомендации по Food and Drug Administration (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США) - категория D - не применяется. Нет данных о попадании препарата в грудное молоко - во время лактации внутривенное введение афлиберцепта противопоказано.

Не отмечена.

Антидот отсутствует, лечение симптоматическое.

Клинически значимых взаимодействий не описано.

Мониторинг функции почек, артериального давления.

Препарат белковый - срок хранения после вскрытия флакона - не более 24 часов. Неиспользованные остатки афлиберцепта утилизируются.