Инструкция по применению - Земплар

профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической болезни почек 3 и 4 стадии, а также у пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе.

Препарат, регулирующий обмен кальция и фосфора. Парикальцитол - это синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола), в структуре которого имеются модификации боковой цепи (D2) и кольца А (19-нор). Парикальцитол селективно активирует рецепторы витамина D в паращитовидной железе без повышения активности рецепторов витамина D в кишечнике и менее активно влияет на резорбцию костной ткани. Парикальцитол также активирует рецепторы, чувствительные к кальцию в паращитовидных железах, вследствие чего уменьшает уровни паратиреоидного гормона (ПТГ) путем ингибирования паратиреоидной пролиферации и уменьшения синтеза и секреции ПТГ. Оказывает минимальное воздействие на уровни кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани. Корректируя патологические уровни ПТГ и нормализуя гомеостаз кальция и фосфора, может предотвращать и лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма вследствие хронических заболеваний почек.

Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания ПТГ, которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D.

Кальцитриол [1,25(ОН)₂ D₃], так же как и парикальцитол - это эндогенный гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая простату, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для адекватного образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза (диагноз устанавливается, если интактный ПТГ > 70 пг/мл) и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола наблюдалось на ранних стадиях хронической болезни почек. Снижение уровня кальцитриола и повышение активности ПТГ, которые часто предшествуют изменениям сывороточных уровней кальция и фосфора, вызывают изменения скорости обменных процессов в костной ткани и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У больных с хроническими заболеваниями почек снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное влияние на активность костной щелочной фосфатазы, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает уровень ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или ликвидировать другие последствия недостаточности витамина D.

Всасывание

Парикальцитол хорошо всасывается из ЖКТ. У здоровых добровольцев при приеме парикальцитола внутрь в дозе 0.24 мкг/кг абсолютная биодоступность препарата в среднем составляла около 72%, C_max в плазме крови - 0.63 нг/мл (1.512 пкмоль/мл), время достижения С_mах - 3 ч, AUC_0-∞ - 5.25 нг×ч/мл (12.6 пкмоль×ч/мл). Средняя абсолютная биодоступность парикальцитола у пациентов, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе, составляет 79% и 86% соответственно, с верхней границей 95% доверительного интервала, равной 93% и 112% соответственно. Исследование влияния пищи на абсорбцию парикальцитола у здоровых добровольцев показало, что С_mах и AUC_0-∞ не меняются при применении парикальцитола с жирной пищей по сравнению с его применением натощак. Таким образом, препарат Земплар можно применять вне зависимости от приема пищи.

У здоровых добровольцев С_mах и AUC_0-∞ парикальцитола пропорционально возрастают при применении препарата в дозах от 0.06 мкг/кг до 0.48 мкг/кг.

Распределение

Степень связывания парикальцитола с белками плазмы крови высокая (>99 %). Отношение концентрации парикальцитола в клетках крови к концентрации парикальцитола в плазме составляло в среднем 0.54 в диапазоне концентраций от 0.01 до 10 нг/мл (0.024 до 24 пкмоль/мл), что указывает на очень небольшую степень связывания препарата с клетками крови. У здоровых добровольцев после применения препарата Земплар в дозе 0.24 мкг/кг V_d составлял 34 л.

Метаболизм

Метаболизм изучался с помощью радиоактивно-меченого парикальцитола. После приема внутрь в дозе 0.48 мкг/кг парикальцитол метаболизируется в значительной степени. Системная экспозиция препарата представлена, в основном, парикальцитолом. В плазме определяются два второстепенных метаболита парикальцитола. Один из них определен как 24(R)-гидроксипарикальцитол, в то время как другой не идентифицирован. 24(R)-гидроксипарикальцитол менее активен, чем парикальцитол, в отношении подавления ПТГ. Низкая активность активного метаболита определена в доклинической модели (на крысах). Данные исследований in vitro позволяют предположить, что парикальцитол метаболизируется многочисленными печеночными и внепеченочными изоферментами, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают продукт 24(R)-гидроксилирования, а также продукты 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямой продукт глюкуронирования.

Выведение

Парикальцитол выводится главным образом за счет гепатобилиарной экскреции. У здоровых добровольцев средний Т_1/2 парикальцитола составляет от 5 до 7 ч при применении препарата Земплар в дозе от 0.06 мкг/кг до 0.48 мкг/кг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика парикальцитола не изучалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше и у пациентов в возрасте до 18 лет.

Фармакокинетика парикальцитола при однократном применении в дозе от 0.06 мкг/кг до 0.48 мкг/кг не зависит от пола.

Распределение парикальцитола (0.24 мкг/кг) у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью) было сравнимо с распределением парикальцитола у здоровых добровольцев. Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была одинаковой у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Коррекция дозы у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

При многократном применении препарата Земплар 1 раз/сут у пациентов с хронической болезнью почек 4 стадии AUC была несколько меньше, чем после однократного применения препарата Земплар. Средний V_d парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3 стадии после применения препарата Земплар в дозе 4 мкг и у пациентов с хронической болезнью почек 4 стадии после применения препарата Земплар в дозе 3 мкг составляет 44-46 л. Фармакокинетический профиль при применении парикальцитола (при применении внутрь препарата в форме капсул) у пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с таковым у пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии. Таким образом, специальной коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика парикальцитола (при применении внутрь препарата в форме капсул) была исследована у пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии (см. Таблицу 1). После применения парикальцитола в дозе 4 мкг (в капсулах) у пациентов с хронической болезнью почек 3 стадии средний Т_1/2 парикальцитола составлял 17 ч. Средний Т_1/2 парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 4 стадии при применении препарата в дозе 3 мкг (в капсулах) составляет 20 ч. Степень кумуляции парикальцитола соответствовала Т_1/2 и кратности применения препарата Земплар. Проведение гемодиализа не оказывает влияния на скорость выведения парикальцитола.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии

* - измерено при концентрации парикальцитола 15 нмоль.

Побочные реакции, как клинические, так и лабораторные, связь которых с применением парикальцитола можно было бы охарактеризовать, по крайней мере, как возможную, представлены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой развития. Побочные реакции приведены ниже с указанием частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения).

Пациенты с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии

При применении препарата Земплар наиболее частой побочной реакцией была сыпь (у 2% пациентов).

Безопасность парикальцитола была оценена в трех 24-недельных двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых клинических исследованиях с участием 220 пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии. В данных исследованиях не наблюдалось никаких статистически значимых различий между группой плацебо и группой, принимающей парикальцитол, в частоте возникновения гиперкальциемии (парикальцитол (2/106; 2%) по сравнению с плацебо (0/111; 0%)) или повышенной концентрации соединений кальция и фосфора (парикальцитол (13/106; 12%) по сравнению с плацебо (7/111; 6%)). Доля пациентов, досрочно исключенных из исследования из-за побочных реакций, составила 6% для группы, получавшей парикальцитол, и 4% - для группы плацебо. Это различие не является статистически значимым.

Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии, описанные в клинических исследованиях

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, дисгевзия.

Со стороны ЖКТ: часто - неприятные ощущения в области живота; нечасто - запор, сухость слизистой оболочки рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - кожный зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - отклонение от нормы активности печеночных ферментов.

Пациенты с хронической болезнью почек 5 стадии

При применении препарата Земплар в клинических исследованиях не было отмечено статистически значимых или клинически существенных различий в типах и частоте возникновения побочных реакций между группой, получавшей парикальцитол и группой плацебо. Доля пациентов, досрочно исключенных из исследования из-за побочных реакций, составила 7% для группы, получавшей парикальцитол и 7% для группы плацебо.

Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии, описанные в клинических исследованиях

Со стороны ЖКТ: часто - диарея, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, снижение аппетита.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкальциемия, гипокальциемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - акне.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - болезненность молочных желез.

Постмаркетинговые данные и данные клинических исследований при введении препарата парентерально

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - увеличенное время кровотечения, увеличение активности АСТ, отклонение от нормы лабораторных исследований, снижение массы тела, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - остановка сердца, аритмия, трепетание предсердий, повышение/снижение АД.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, лейкопения, лимфаденопатия.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкальциемия, гиперфосфатемия; нечасто - гиперкалиемия, гипокальциемия, анорексия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, дисгевзия; нечасто - кома, инсульт, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, обморок, миоклония, гипестезия, парестезия, головокружение.

Со стороны психики: спутанность сознания, делирий, деперсонализация, ажитация, бессонница, повышенная возбудимость.

Со стороны органа зрения: нечасто - глаукома, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - нарушения со стороны органа слуха.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - отек легких, астма, одышка, носовое кровотечение, кашель.

Со стороны ЖКТ: нечасто - ректальное кровотечение, колит, диарея, гастрит, диспепсия, дисфагия, боль в области живота, запор, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, нарушения со стороны ЖКТ; частота неизвестна - кровотечение из ЖКТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд; нечасто - буллезный дерматит, алопеция, гирсутизм, сыпь, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, тугоподвижность суставов, боль в спине, мышечные судороги, боль в мышцах.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипопаратиреоз; нечасто - гиперпаратиреоз.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - боль в молочных железах, эректильная дисфункция.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - сепсис, пневмония, инфекции, фарингит, вагинальные инфекции, грипп.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - рак молочной железы.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; частота неизвестна - отек гортани, отек Квинке, крапивница.

Прочие: нечасто - нарушение походки, отеки, периферические отеки, боль, боль в месте инъекции, лихорадка, боль в области грудной клетки, обострение основного заболевания, слабость, чувство дискомфорта, чувство жажды.

* - данные побочные реакции наблюдались у пациентов на преддиализном этапе.

Побочные реакции, частота которых неизвестна, приведены ниже в соответствии с поражением органов и систем органов.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, крапивница, отек Квинке и отек гортани.

Со стороны обмена веществ: гиперкальциемия.

Лабораторные и инструментальные данные: увеличение значения Са × Р (увеличение обусловлено повышением концентрации Са), увеличение концентрации креатинина в крови.

— гиипервитаминоз D;

— гиперкальциемия;

— совместный прием с фосфатами или производными витамина D;

— детский возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились);

— период лактации;

— повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат одновременно с сердечными гликозидами.

Недостаточно данных о применении парикальцитола у беременных женщин. Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол вызывает репродуктивную токсичность и способен проникать через плацентарный барьер. Парикальцитол следует применять при беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол выделяется с грудным молоком. Сведений о выведении парикальцитола с грудным молоком у женщин нет.

При необходимости применения препарата Земплар грудное вскармливание следует прекратить. Возможно продолжение грудного вскармливания в случае отмены препарата Земплар, при этом необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии препаратом Земплар для матери.

Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет (опыт применения ограничен).

Применяется по показаниям.

Коррекция дозы у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Симптомы: передозировка препарата Земплар может вызвать гиперкальциемию, гиперкальциурию и гиперфосфатемию, а также выраженное снижение секреции ПТГ. Потребление больших количеств кальция и фосфора одновременно с применением препарата Земплар может привести к сходным нарушениям.

Лечение острой случайной передозировки препарата Земплар требует неотложной помощи. Если факт передозировки выявлен через сравнительно небольшое время, можно вызвать рвоту или провести промывание желудка, что будет способствовать предотвращению дальнейшего всасывания парикальцитола. Если предполагается, что препарат уже прошел через желудок, то его скорейшему выведению из кишечника может способствовать прием вазелинового масла. Необходимо контролировать сывороточную концентрацию электролитов (в особенности кальция), скорость выведения кальция через почки и оценить изменения на ЭКГ, которые могут быть связаны с гиперкальциемией. Такой мониторинг имеет очень важное значение у пациентов, получающих сердечные гликозиды. Прекращение потребления пищевых добавок, содержащих кальций, и соблюдение диеты с низким содержанием кальция также показаны при случайной передозировке препарата. Т.к. парикальцитол обладает относительно короткой продолжительностью фармакологического действия, выполнение дальнейших действий, как правило, не требуется. Для лечения тяжелой гиперкальциемии возможно применение таких препаратов, как соли фосфорных кислот и ГКС; также возможно проведение форсированного диуреза. Парикальцитол существенно не выводится при диализе.

Признаки и симптомы интоксикации витамином D, связанные с гиперкальциемией включают в себя:

Ранние: слабость, головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, запор, боли в мышцах, боли в костях и металлический привкус во рту.

Поздние: анорексия, потеря массы тела, конъюнктивит (кальцинирующий), панкреатит, светобоязнь, ринорея, зуд, гипертермия, снижение полового влечения, повышенная концентрация азота мочевины крови, гиперхолестеринемия, повышенная концентрация ACT и АЛТ, эктопическая кальцификация, повышение АД, сердечная аритмия, сонливость и редко - психоз. Были зарегистрированы случаи передозировки с летальным исходом.

Результаты исследования in vitro свидетельствуют о том, что парикальцитол в концентрациях до 50 нМ (21 нг/мл) (примерно в 20 раз выше концентраций, наблюдавшихся после введения препарата в максимальной изученной дозе) не оказывает ингибирующего действия на CYP3A, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1. В опытах на свежей культуре гепатоцитов парикальцитол в концентрациях до 50 нМ вызывал увеличение активности CYP2B6, CYP2C9 или CYP3A менее чем в 2 раза, в то время как под влиянием индукторов этих изоферментов (положительный контроль) она увеличивалась в 6-19 раз. Следовательно, парикальцитол не должен ингибировать или индуцировать клиренс лекарственных веществ, которые метаболизируются под действием указанных ферментов.

Фармакокинетическое взаимодействие между парикальцитолом в капсулах (16 мкг) и омепразолом (40 мг внутрь) исследовалось в перекрестном исследовании у здоровых добровольцев. Фармакокинетика парикальцитола при его совместном приеме с омепразолом не изменяется.

У здоровых добровольцев C_max парикальцитола при совместном приеме с кетоконазолом изменяется минимально, AUC увеличивается приблизительно вдвое. Средний T_1/2 парикальцитола составляет 9.8 ч, при сопутствующем приеме кетоконазола - 17 ч. Следует проявлять осторожность при одновременном назначении парикальцитола и кетоконазола или других известных ингибиторов CYP3A4.

Чрезмерное подавление секреции ПТГ может привести к повышению сывороточного уровня кальция и снижению обменных процессов в костной ткани. Для достижения физиологических показателей необходимы контроль за состоянием пациента и индивидуальный подбор дозы.

В случае развития клинически значимой гиперкальциемии у пациента, принимающего кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты, доза последнего должна быть снижена, или его прием прерван.

При начальном подборе дозы или любом ее изменении, следует определять сывороточный уровень кальция, фосфора сывороточный или плазменный уровень иПТГ, по крайней мере, каждые 2 недели в течение 3 мес после начала лечения парикальцитолом в капсулах или после изменения дозы парикальцитола, затем - ежемесячно в течение 3 мес, затем - каждые 3 мес.

Не было выявлено различий эффективности или безопасности у больных в возрасте 65 лет и старше.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность парикальцитола у детей не изучалась.