Résumé des caractéristiques du médicament - ABACAVIR/LAMIVUDINE

ABACAVIR/LAMIVUDINE ZENTIVA 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement de l'infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) chez les adultes, les adolescents et les enfants pesant au moins 25 kg .

Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique . L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.

L'abacavir et la lamivudine sont des INTI et de puissants inhibiteurs sélectifs de la réplication des virus VIH-1 et VIH-2 (LAV-2 et EHO). Au niveau intracellulaire, l'abacavir et la lamivudine sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires en leurs composés 5'-triphosphatés (TP), qui représentent leurs métabolites actifs. La lamivudine-triphosphate et le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatée de l'abacavir) agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse (TI) du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation de leur forme monophosphatée à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, bloquant ainsi l'élongation de la chaîne d'ADN viral. Les formes triphosphates de l'abacavir et de la lamivudine présentent une affinité significativement moins marquée pour les ADN polymérases des cellules hôtes.

Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (didanosine, névirapine et zidovudine). En culture cellulaire, l'association de l'abacavir avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (didanosine, emtricitabine, stavudine, ténofovir ou zidovudine), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (névirapine), ou des inhibiteurs de protéases (IP) (amprénavir), n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité antivirale de l'abacavir.

Activité antivirale in vitro

L'abacavir comme la lamivudine ont montré une action inhibitrice sur la réplication des souches de laboratoire et des isolats cliniques du VIH dans un certain nombre de types cellulaires, y compris les lignées cellulaires T transformées, les lignées dérivées de monocytes/macrophages et les cultures primaires de lymphocytes activés du sang périphérique et de monocytes/macrophages. La concentration de médicament nécessaire pour avoir un effet sur la réplication virale de 50 % (CE50) ou une concentration inhibitrice de 50 % (CI50) varie selon le type de virus et de cellule hôte.

Pour l'abacavir, la CE50 moyenne sur les souches de laboratoire de VIH-1IIIB et VIH-1HXB2 étaient comprises entre 1,4 et 5,8 μM. Les valeurs médianes ou moyennes de la CE50 de la lamivudine sur les souches VIH-1 de laboratoire étaient comprises entre 0,007 et 2,3 μM. La CE50 moyenne sur les souches VIH-2 de laboratoire (LAV-2 et EHO) étaient comprises entre 1,57 et 7,5 μM pour l'abacavir et entre 0,16 et 0,51 μM pour la lamivudine.

Les CE50 de l'abacavir pour les sous-types (A-G) du groupe M du VIH-1 étaient comprises entre 0,002 et 1,179 μM, entre 0,022 et 1,21 μM pour le Groupe O et entre 0,024 et 0,49 μM pour les isolats de VIH-2. Pour la lamivudine, les CE50 dans les cellules mononucléaires du sang périphérique étaient comprises entre 0,001 et 0,170 μM pour les sous-types (A-G) du VIH-1, entre 0,030 et 0,160 μM pour le Groupe O et entre 0,002 et 0,120 μM pour les isolats de VIH-2.

Des échantillons de VIH-1 prélevés chez des sujets naïfs de tout traitement antirétroviral et ne présentant pas de mutation associée à une résistance ont été testés en utilisant, soit le test Antivirogram™ de Virco (n=92, étude COL40263), soit le test PhenoSense™ de Monogram Bioscience (n=138, étude ESS30009). Ces tests ont révélé des valeurs médianes de CE50 respectivement de 0,912 μM (intervalle de 0,493 à 5,017 μM) et de 1,26 μM (intervalle de 0,72 à 1,91 μM) pour l'abacavir, et des valeurs médianes de CE50 respectivement de 0,429 μM (intervalle de 0,200 à 2,007 μM) et de 2,38 μM (1,37 à 3,68 μM) pour la lamivudine.

Dans trois études, les analyses de sensibilité phénotypique sur des isolats cliniques issus de patients infectés par les sous-types non-B du Groupe M du VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont toutes montré que l'ensemble des virus étaient totalement sensibles à la fois à l'abacavir et à la lamivudine : une étude portant sur 104 isolats incluant les sous-types A et A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) ainsi que les formes recombinantes circulantes (CRFs) AD (n=9), CD (n=1) et une forme inter sous-type recombinante complexe_cpx (n=1), une seconde étude portant sur 18 isolats incluant les sous-types G (n=14) et CRF_AG (n=4) en provenance du Nigeria et une troisième étude portant sur six isolats (CRF_AG n=4, A n=1 et indéterminé n=1) en provenance d'Abidjan (Côte d'Ivoire).

Des isolats de VIH-1 (CRF01_AE, n=12 ; CRF02_AG, n=12 ; et sous-type C ou CRF_AC, n=13) issus de 37 patients non traités, en Afrique et en Asie, se sont révélés sensibles à l'abacavir (variation de la CI50 < 2,5 fois) et à la lamivudine (variation de la CI50 < 3 fois), à l'exception de deux isolats CRF02_AG avec des variations de 2,9 et 3,4 fois pour l'abacavir. L'activité de la lamivudine a été testée sur des isolats du Groupe O issus de patients naïfs de tout traitement antiviral, qui se sont révélés fortement sensibles.

L'activité antivirale de l'association de l'abacavir et de la lamivudine a été démontrée en culture cellulaire sur des isolats de sous-type non B et des isolats de VIH-2, et s'est révélée équivalente à celle observée avec les isolats de sous-type B.

L'association fixe d'abacavir/lamivudine sous forme de comprimé s'est avérée bioéquivalente à la lamivudine et l'abacavir administrés séparément. Ce résultat a été démontré dans une étude croisée en trois bras, comparant chez des volontaires sains (n = 30), l'administration d'une dose unique de l'association fixe abacavir/lamivudine (à jeun), l'administration de 2 comprimés d'abacavir 300 mg plus 2 comprimés de lamivudine 150 mg (à jeun) et l'administration de l'association fixe abacavir/lamivudine avec un repas riche en graisses. Après administration à jeun, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques versus temps (ASC) et les concentrations sériques maximales (C_max) de chaque composant n'ont pas mis en évidence de différence significative en termes d'absorption. De même, l'administration de l'association fixe à jeun ou avec un repas n'a pas mis en évidence d'effet cliniquement significatif des aliments. Ces résultats indiquent que l'association fixe abacavir/lamivudine peut être prise au cours ou en dehors des repas. Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine et de l'abacavir sont décrites ci-après.

Absorption

Après administration orale, l'abacavir et la lamivudine sont rapidement et bien absorbées au niveau des voies digestives. Chez l'adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale d'abacavir et de lamivudine est respectivement d'environ 83 % et 80 - 85 %. La valeur moyenne du T_max est respectivement d'environ 1,5 heure pour l'abacavir et 1,0 heure pour la lamivudine. Après administration d'une dose unique de 600 mg d'abacavir, la C_max moyenne est de 4,26 µg/ml (CV = 28 %) et l'ASC_∞ moyenne est de 11,95 µg.h/ml (CV = 21 %). Après administration de doses orales répétées de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours, la C_max moyenne à l'état d'équilibre est de 2,04 µg/ml (CV = 26 %) et l'ASC₂₄ moyenne est de 8,87 µg.h/ml (CV = 21 %).

Distribution

Après injection intraveineuse d'abacavir et de lamivudine, le volume apparent de distribution moyen est de respectivement 0,8 L/kg et 1,3 L/kg. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49 %) aux concentrations thérapeutiques. Dans l'intervalle de doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et, in vitro, sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (< 36 %). Cela indique un faible risque d'interactions médicamenteuses par déplacement des sites de liaison protéique.

Les données montrent que l'abacavir et la lamivudine traversent la barrière hémato-méningée et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les études réalisées avec l'abacavir ont montré un ratio des ASC « LCR/plasma » compris entre 30 et 44 %. Les valeurs mesurées pour les pics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI₅₀ de l'abacavir (0,08 µg/ml ou 0,26 µM) lorsque l'abacavir est administré à la dose de 600 mg deux fois par jour. Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine est d'environ 12 %. La relation entre l'importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le système nerveux central (SNC) et un quelconque bénéfice clinique n'est pas connue.

Biotransformation

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2 % de la dose administrée sont éliminés par voie rénale sous forme inchangée. Chez l'Homme, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et par des glucuronyl-transférases pour former l'acide 5'-carboxylique et le 5'-glucuronide qui représentent environ 66 % de la dose administrée. Ces métabolites sont excrétés dans les urines.

Le métabolisme est une voie mineure d'élimination de la lamivudine. La lamivudine est éliminée essentiellement par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d'interactions métaboliques avec la lamivudine est faible en raison du métabolisme hépatique limité (5 à 10 %).

Elimination

La demi-vie moyenne de l'abacavir est d'environ 1,5 heure. Après administration orale de doses répétées d'abacavir (300 mg, 2 fois/jour), aucune accumulation significative d'abacavir n'est observée. L'élimination de l'abacavir se fait par métabolisme hépatique suivi d'une excrétion des métabolites principalement dans les urines. Dans les urines, l'abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représentent environ 83 % de la dose administrée, le reste étant éliminé dans les fèces.

La demi-vie d'élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transporteurs des cations organiques. Des études chez des patients atteints d'insuffisance rénale ont montré que l'élimination de la lamivudine est altérée en cas de dysfonctionnement rénal. L'association d'abacavir et de lamivudine n'est pas recommandée chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, du fait de l'impossibilité de procéder aux ajustements posologiques nécessaires .

Pharmacocinétique intracellulaire

Dans une étude réalisée chez 20 patients infectés par le VIH et traités par l'abacavir (300 mg, 2 fois par jour) avec une seule dose de 300 mg administrée avant le temps de prélèvement de 24 heures, la moyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire terminale du carbovir-TP à l'état d'équilibre était de 20,6 heures, alors que dans la même étude la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique de l'abacavir était de 2,6 heures. Dans une étude croisée menée chez 27 patients infectés par le VIH, les expositions intracellulaires au carbovir-TP étaient plus élevées pour l'abacavir 600 mg une fois par jour (+ 32 % pour l'ASC_24h à l'état d'équilibre, + 99 % pour la C_max24h à l'état d'équilibre et + 18 % pour la C_résiduelle) comparé à la posologie de 300 mg deux fois par jour. Pour les patients traités par la lamivudine 300 mg une fois par jour la demi-vie terminale intracellulaire de la lamivudine-TP était prolongée jusqu'à 16-19 heures, alors que la valeur moyenne de la demi-vie plasmatique de la lamivudine était de 5 à 7 heures. Dans une étude croisée menée chez 60 volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques intracellulaires de la lamivudine-TP étaient similaires (ASC_24h à l'état d'équilibre, et C_max24h à l'état d'équilibre) ou inférieurs (-24 % pour la C_résiduelle) à la posologie de 300 mg de lamivudine une fois par jour comparé à la posologie de 150 mg de lamivudine deux fois par jour. Dans l'ensemble, ces données sont en faveur de l'administration de la lamivudine 300 mg et de l'abacavir 600 mg une fois par jour pour le traitement des patients infectés par le VIH. De plus, l'efficacité et la sécurité de cette association administrée une fois par jour ont été démontrées dans une étude clinique pivot (CNA30021, voir « Expérience clinique »).

Populations particulières de patients

Insuffisance hépatique

Les données pharmacocinétiques ont été obtenues pour l'abacavir et la lamivudine utilisés séparément.

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) recevant une dose unique de 600 mg ; la valeur médiane (intervalle) de l'ASC a été de 24,1 (10,4 à 54,8) µg/ml. Les résultats ont montré une augmentation moyenne (IC à 90 %) de l'ASC et de la demi-vie d'élimination de l'abacavir de respectivement 1,89 fois [1,32 ; 2,70] et 1,58 fois [1,22 ; 2,04]. Aucune recommandation définitive de réduction de la posologie n'est possible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l'exposition systémique à l'abacavir.

Les données obtenues chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas significativement affectée par un dysfonctionnement hépatique.

Sur la base des données obtenues avec l'abacavir, l'association d'abacavir et de lamivudine n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale

Des données pharmacocinétiques n'ont été obtenues que pour la lamivudine et l'abacavir administrés séparément. L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2 % de la dose administrée éliminés sous forme inchangée dans les urines. La pharmacocinétique de l'abacavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Des études menées avec la lamivudine ont montré que les concentrations plasmatiques (ASC) sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale en raison de la diminution de la clairance. L'association fixe abacavir/lamivudine comprimé n'est pas recommandée chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, du fait de l'impossibilité de procéder aux ajustements posologiques nécessaires.

Sujets âgés

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients de plus de 65 ans.

Population pédiatrique

Chez l'enfant, l'abacavir est rapidement et bien absorbé après administration des formulations orales. Les études pharmacocinétiques pédiatriques ont montré que l'administration une fois par jour permettait d'obtenir une ASC₂₄ équivalente à celle obtenue avec l'administration deux fois par jour de la même dose quotidienne totale pour les formulations en solution buvable ou en comprimés.

La biodisponibilité absolue de la lamivudine (environ 58 à 66 %) a été inférieure et plus variable chez les enfants de moins de 12 ans. Toutefois, les études pharmacocinétiques pédiatriques réalisées avec les formulations en comprimé ont montré que l'administration une fois par jour permettait d'obtenir une ASC₂₄ équivalente à celle obtenue avec l'administration deux fois par jour de la même dose quotidienne totale.

Les effets indésirables rapportés avec l'association d'abacavir et de lamivudine concordent avec les profils de tolérance connus de l'abacavir et la lamivudine lorsque ceux-ci sont administrés séparément. Pour la plupart de ces effets indésirables, on ne sait pas de façon claire s'ils sont liés à la substance active, aux nombreux autres médicaments utilisés dans la prise en charge de l'infection par le VIH ou s'ils sont dus à la maladie sous-jacente.

De nombreux effets indésirables listés dans le tableau ci-après surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, éruption cutanée) chez les patients présentant une hypersensibilité à l'abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant l'un de ces symptômes, la présence de cette hypersensibilité doit être soigneusement recherchée . Des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels la possibilité d'une hypersensibilité à l'abacavir ne pouvait être exclue, ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables considérés comme ayant une relation au moins possible avec l'abacavir ou la lamivudine sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Description de certains effets indésirables

Hypersensibilité à l'abacavir

Les signes et symptômes associés à une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir sont listés ci-dessous. Ceux-ci ont été identifiés au cours des études cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance. Les effets indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras.

Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne) ; cependant, certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée. D'autres symptômes évocateurs d'une hypersensibilité comprennent des symptômes gastro-intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargie et malaise.

Les symptômes liés à cette réaction d'hypersensibilité s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital ; dans de rares cas, ils ont été fatals.

La reprise du traitement par l'abacavir après une réaction d'hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et le décès. Dans de rares cas, des réactions similaires sont également survenues chez des patients après la reprise du traitement par l'abacavir, alors que ceux-ci n'avaient présenté qu'un seul des symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (voir ci-dessus) avant l'arrêt du traitement par l'abacavir ; très rarement, des réactions ont également été observées chez des patients pour lesquels le traitement avait été réintroduit alors qu'ils ne présentaient pas de signes avant-coureurs d'une réaction d'hypersensibilité (c'est-à-dire des patients précédemment considérés comme tolérant l'abacavir).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral .

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place du traitement .

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou une exposition de longue durée aux multithérapies antirétrovirales. Leur fréquence de survenue n'est pas connue .

Population pédiatrique

Les données de sécurité permettant d'étayer le schéma posologique en une prise journalière unique chez l'enfant proviennent de l'étude ARROW (COL105677) dans laquelle 669 patients pédiatriques (âgés de 12 mois à 17 ans) infectés par le VIH-1 ont reçu l'abacavir et la lamivudine une ou deux fois par jour . Au sein de cette population, 104 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 et pesant au moins 25 kg ont reçu l'abacavir et la lamivudine sous la forme d'association fixe une fois par jour. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été mis en évidence chez les enfants et adolescents recevant la dose recommandée une ou deux fois par jour par rapport aux patients adultes.

Hypersensibilité aux substances actives

Patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Grossesse

En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes.

Les études effectuées chez l'animal avec l'abacavir ont montré une toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat, mais pas chez le lapin. Les études effectuées chez l'animal avec la lamivudine ont montré une augmentation de la mortalité embryonnaire précoce chez le lapin mais pas chez le rat . Les substances actives d'ABACAVIR/LAMIVUDINE ZENTIVA 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé peuvent inhiber la réplication cellulaire de l'ADN et l'abacavir s'est révélé carcinogène dans des modèles animaux . La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. Le passage placentaire de l'abacavir et de la lamivudine a été démontré dans l'espèce humaine.

Chez les femmes enceintes traitées par l'abacavir, les données issues de plus de 800 grossesses exposées pendant le premier trimestre et de plus de 1 000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique de l'abacavir sur le fœtus ou le nouveau-né. Chez les femmes enceintes traitées par la lamivudine, les données issues de plus de 1 000 grossesses exposées pendant le premier trimestre et de plus de 1 000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique de la lamivudine sur le fœtus ou le nouveau-né. Compte-tenu de ces résultats, et bien qu'il n'existe pas de données concernant l'utilisation de l'abacavir/lamivudine pendant la grossesse, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l'hépatite et traitée par un médicament contenant de la lamivudine tel que ABACAVIR/LAMIVUDINE ZENTIVA 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques .

Allaitement

L'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. L'abacavir est également excrété dans le lait maternel humain.

Les données issues de plus de 200 paires « mère/enfant » traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de l'abacavir et de la lamivudine administrés à des nourrissons de moins de trois mois.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Les études effectuées chez l'animal ont montré que ni l'abacavir, ni la lamivudine n'avaient d'effet sur la fertilité .

A l'exception des effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigu à l'abacavir ou à la lamivudine.

En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire . La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié. L'intérêt de la dialyse péritonéale ou de l'hémodialyse sur l'élimination de l'abacavir n'est pas connu.

ABACAVIR/LAMIVUDINE 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé contient de l'abacavir et de la lamivudine. A ce titre, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des deux composants peuvent se produire avec ABACAVIR/LAMIVUDINE 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé. Les études cliniques ont montré qu'il n'y a pas d'interaction cliniquement significative entre l'abacavir et la lamivudine.

L'abacavir est métabolisé par l'UDP-glucuronyltransférase (UGT) et l'alcool déshydrogénase ; la co­administration d'inducteurs ou d'inhibiteurs de l'UGT ou de composés éliminés via l'alcool déshydrogénase pourrait modifier l'exposition à l'abacavir. La lamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion tubulaire active de la lamivudine dans les urines se fait par l'intermédiaire du système de transport cationique organique (organic cation transporters, OCT) ; la co-administration de lamivudine et d'inhibiteurs du système OCT peut augmenter l'exposition à la lamivudine.

Les enzymes du cytochrome P450 (tels que CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) ne jouent pas un rôle majeur dans le métabolisme de l'abacavir ni dans celui de la lamivudine qui ne sont eux-mêmes ni inhibiteurs ni inducteurs de ce système enzymatique.

Par conséquent, le risque d'interaction avec les antirétroviraux inhibiteurs de la protéase, les analogues non nucléosidiques de la transcriptase inverse et les autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochrome P450 est faible.

L'abacavir/lamivudine ne doit pas être administrée avec un autre médicament contenant de la lamivudine . La liste ci-dessous, bien que non exhaustive, est représentative des classes étudiées.

Abréviations : ↑ = augmentation ; ↓ = diminution ; ↔ = pas de changement significatif ; ASC = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps ; C_max = concentration maximale observée ; CL/F = clairance orale apparente

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Les mises en garde et précautions particulières d'emploi liées à l'abacavir et à la lamivudine sont décrites ci-dessous. Il n'y a pas de mise en garde ni de précaution supplémentaire spécifique à l'association Abacavir/Lamivudine.

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Réactions d'hypersensibilité

L'abacavir est associé à un risque de réactions d'hypersensibilité caractérisées par de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes traduisant une atteinte multi-organe. Des réactions d'hypersensibilité ont été observées avec l'abacavir ; certaines d'entre elles ont mis en jeu le pronostic vital du patient et, dans de rares cas, ont été fatales lorsqu'elles n'ont pas été prises en charge de façon appropriée.

Le risque de développer une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir est élevé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701. Cependant, des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont été rapportées chez des patients non porteurs de cet allèle mais avec une fréquence faible.

Par conséquent, les recommandations suivantes doivent être respectées :

Le statut HLA-B*5701 du patient doit toujours être recherché avant de débuter le traitement.

Un traitement par Abacavir/Lamivudine ne doit jamais être débuté chez les patients ayant un statut HLA-B*5701 positif, ni chez les patients ayant un statut HLA-B*5701 négatif qui ont présenté une suspicion de réaction d'hypersensibilité à l'abacavir au cours d'un traitement précédent contenant de l'abacavir (ex : Ziagen, Trizivir, Triumeq).

Le traitement par Abacavir/Lamivudine doit être immédiatement interrompu si une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir est suspectée, même en l'absence de l'allèle HLA-B*5701. Retarder l'arrêt du traitement par Abacavir/Lamivudine après l'apparition d'une réaction d'hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant le pronostic vital.

Après l'arrêt du traitement par Abacavir/Lamivudine lié à une suspicion de réaction d'hypersensibilité, Abacavir/Lamivudine ou tout autre médicament contenant de l'abacavir (ex : Ziagen, Trizivir, Triumeq) ne doit jamais être réintroduit.

La reprise d'un traitement contenant de l'abacavir après une suspicion de réaction d'hypersensibilité à l'abacavir peut entraîner une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès.

Afin d'éviter toute reprise d'abacavir, il sera demandé aux patients ayant présenté une suspicion de réaction d'hypersensibilité, de restituer les comprimés restants d'Abacavir/Lamivudine.

Description clinique d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir

Les réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont été bien caractérisées au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation. Les symptômes apparaissent généralement au cours des six premières semaines de traitement par l'abacavir (le délai médian de survenue est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.

La quasi-totalité des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée. Attention, de tels symptômes peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d'hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite.

Les symptômes liés à cette réaction d'hypersensibilité s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l'arrêt du traitement par l'abacavir.

Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l'abacavir pour des raisons autres que des symptômes de réaction d'hypersensibilité, ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital dans les heures suivant la réintroduction du traitement par l'abacavir . La reprise de l'abacavir chez ce type de patients doit être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Pancréatite

Des pancréatites ont été rapportées, mais la relation de causalité au traitement par la lamivudine ou l'abacavir est incertaine.

Risque d'échec virologique

Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique : Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque l'abacavir et la lamivudine étaient associés au ténofovir disoproxil fumarate selon un schéma posologique en une prise par jour.

Par rapport à d'autres options thérapeutiques, Abacavir/Lamivudine pourrait entraîner un risque d'échec virologique supérieur .

Atteinte hépatique

La tolérance et l'efficacité d'Abacavir/Lamivudine n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Abacavir/Lamivudine est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère .

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) présentent une fréquence accrue d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite chronique B ou C

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Si la lamivudine est utilisée à la fois pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B (VHB), des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments contenant de la lamivudine et indiqués dans le traitement du VHB.

Si le traitement par Abacavir/Lamivudine est interrompu chez des patients co-infectés par le VHB, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation sévère de l'hépatite (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments contenant de la lamivudine et indiqués dans le traitement du VHB).

Comme l'abacavir et la ribavirine partagent les mêmes voies de phosphorylation, une possible interaction intracellulaire entre ces médicaments a été émise, ce qui pourrait conduire à une réduction des métabolites phosphorylés intracellulaires de la ribavirine et, par conséquent, une réduction de la réponse virologique soutenue (SVR) pour l'hépatite C (VHC) chez les patients co-infectés par le VHC traités par interféron pégylé plus RBV. Des résultats cliniques contradictoires sont rapportés dans la littérature sur la co-administration de l'abacavir et la ribavirine. Certaines données suggèrent que les patients co-infectés par le VIH/VHC recevant un traitement antirétroviral contenant de l'abacavir pourraient présenter un risque de réponse plus faible à une thérapie interféron pégylé/ribavirine. Des précautions doivent être prises lorsque des médicaments contenant de l'abacavir et de la ribavirine sont co-administrés (voir la section 4.5).

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d'antirétroviraux. A titre d'exemples pertinents on peut noter : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement instauré si nécessaire. Des cas d'affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow et hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement.

Ostéonécrose

Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (dont l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Infections opportunistes

Les patients doivent être informés que Abacavir/Lamivudine, comme tout autre traitement antirétroviral, ne guérit pas l'infection par le VIH, et que l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible. Aussi, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VIH.

Infarctus du myocarde

Des études observationnelles ont montré une association entre l'infarctus du myocarde et la prise d'abacavir. Les sujets étudiés étaient principalement des patients préalablement traités par antirétroviraux. Les données issues des essais cliniques ont mis en évidence un nombre limité d'infarctus du myocarde et ne permettent pas d'exclure une légère augmentation de ce risque. Dans l'ensemble, les données disponibles, issues des cohortes observationnelles et des essais randomisés, présentent un manque de cohérence dans leurs résultats, et de fait ne permettent ni de confirmer ni de réfuter un lien de causalité entre le traitement par abacavir et le risque d'infarctus du myocarde. A ce jour, aucun mécanisme biologique expliquant une éventuelle augmentation de ce risque n'a été identifié. La prescription d'Abacavir/Lamivudine doit s'accompagner de mesures visant à réduire tous les facteurs de risque modifiables (par exemple : tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).

Interactions médicamenteuses

Abacavir/Lamivudine ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant de l'emtricitabine.

L'association de la lamivudine et de la cladribine n'est pas recommandée .

Excipients

Abacavir/Lamivudine contient le colorant azoïque jaune orangé S, qui peut entraîner des réactions allergiques.