Résumé des caractéristiques du médicament - KIVEXA

Kivexa est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes, les adolescents et les enfants pesant au moins 25 kg .Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique . L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.

L'abacavir et la lamivudine sont des INTI et de puissants inhibiteurs sélectifs de la réplication des virus VIH-1 et VIH-2 (LAV-2 et EHO). Au niveau intracellulaire, l'abacavir et la lamivudine sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires en leurs composés 5'-triphosphatés (TP), qui représentent leurs métabolites actifs. La lamivudine-triphosphate et le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatée de l'abacavir) agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse (TI) du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation de leur forme monophosphatée à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, bloquant ainsi l'élongation de la chaîne d'ADN viral. Les formes triphosphates de l'abacavir et de la lamivudine présentent une affinité significativement moins marquée pour les ADN polymérases des cellules hôtes.Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (didanosine, névirapine et zidovudine). En culture cellulaire, l'association de l'abacavir avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (didanosine, emtricitabine, stavudine, ténofovir ou zidovudine), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (névirapine), ou des inhibiteurs de protéases (IP) (amprénavir), n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité antivirale de l'abacavir.Activité antivirale in vitro :L'abacavir comme la lamivudine ont montré une action inhibitrice sur la réplication des souches de laboratoire et des isolats cliniques du VIH dans un certain nombre de types cellulaires, y compris les lignées cellulaires T transformées, les lignées dérivées de monocytes/macrophages et les cultures primaires de lymphocytes activés du sang périphérique et de monocytes/macrophages. La concentration de médicament nécessaire pour avoir un effet sur la réplication virale de 50 % (CE50) ou une concentration inhibitrice de 50 % (CI50) varie selon le type de virus et de cellule hôte.Pour l'abacavir, la CE50 moyenne sur les souches de laboratoire de VIH-1IIIB et VIH-1HXB2 était comprise entre 1,4 et 5,8 µM. Les valeurs médianes ou moyennes de la CE50 de la lamivudine sur les souches VIH-1 de laboratoire étaient comprises entre 0,007 et 2,3 µM. La CE50 moyenne sur les souches VIH-2 de laboratoire (LAV-2 et EHO) était comprise entre 1,57 et 7,5 µM pour l'abacavir et entre 0,16 et 0,51 µM pour la lamivudine.Les CE50 de l'abacavir pour les sous-types (A-G) du groupe M du VIH-1 étaient comprises entre 0,002 et 1,179 µM, entre 0,022 et 1,21 µM pour le groupe O et entre 0,024 et 0,49 µM pour les isolats de VIH-2. Pour la lamivudine, les CE50 dans les cellules mononucléaires du sang périphérique étaient comprises entre 0,001 et 0,170 µM pour les sous-types (A-G) du VIH-1, entre 0,030 et 0,160 µM pour le groupe O et entre 0,002 et 0,120 µM pour les isolats de VIH-2.Des échantillons de VIH-1 prélevés chez des sujets naïfs de tout traitement antirétroviral et ne présentant pas de mutation associée à une résistance ont été testés en utilisant, soit le test AntivirogramTM de Virco (n = 92, étude COL40263), soit le test PhenoSenseTM de Monogram Bioscience (n = 138, étude ESS30009). Ces tests ont révélé des valeurs médianes de CE50 respectivement de 0,912 µM (intervalle de 0,493 à 5,017 µM) et de 1,26 µM (intervalle de 0,72 à 1,91 µM) pour l'abacavir, et des valeurs médianes de CE50 respectivement de 0,429 µM (intervalle de 0,200 à 2,007 µM) et de 2,38 µM (1,37 à 3,68 µM) pour la lamivudine.Dans trois études, les analyses de sensibilité phénotypique sur des isolats cliniques issus de patients infectés par les sous-types non-B du groupe M du VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont toutes montré que l'ensemble des virus était totalement sensible à la fois à l'abacavir et à la lamivudine : une étude portant sur 104 isolats incluant les sous-types A et A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66) ainsi que les formes recombinantes circulantes (CRFs) AD (n = 9), CD (n = 1) et une forme inter sous-type recombinante complexe_cpx (n = 1), une seconde étude portant sur 18 isolats incluant les sous-types G (n = 14) et CRF_AG (n = 4) en provenance du Nigéria et une troisième étude portant sur 6 isolats (CRF_AG n = 4, A n = 1 et indéterminé n = 1) en provenance d'Abidjan (Côte d'Ivoire).Des isolats de VIH-1 (CRF01_AE, n = 12, CRF02_AG, n = 12 et sous-type C ou CRF_AC, n = 13) issus de 37 patients non traités, en Afrique et en Asie, se sont révélés sensibles à l'abacavir (variation de la CI50 < 2,5 fois) et à la lamivudine (variation de la CI50 < 3 fois), à l'exception de 2 isolats CRF02_AG avec des variations de 2,9 et 3,4 fois pour l'abacavir. L'activité de la lamivudine a été testée sur des isolats du groupe O issus de patients naïfs de tout traitement antiviral, qui se sont révélés fortement sensibles.L'activité antivirale de l'association de l'abacavir et de la lamivudine a été démontrée en culture cellulaire sur des isolats de sous-type non-B et des isolats de VIH-2, et s'est révélée équivalente à celle observée avec les isolats de sous-type B.

Le comprimé associant abacavir/lamivudine s'est avéré bioéquivalent à la lamivudine et l'abacavir administrés séparément. Ce résultat est supporté par une étude de bioéquivalence à trois bras, en cross-over, comparant, chez des volontaires sains (n = 30), l'administration d'une dose unique de l'association fixe abacavir/lamivudine (sujets à jeun), l'administration de 2 comprimés de 300 mg d'abacavir associés à 2 comprimés de 150 mg de lamivudine (sujets à jeun) et l'administration de l'association fixe abacavir/lamivudine lors d'un repas riche en graisses. A jeun, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et les concentrations sériques maximales (Cmax) de chaque substance n'ont mis en évidence aucune différence significative en termes d'absorption. De même, l'administration de l'association fixe abacavir/lamivudine à jeun ou avec prise de nourriture n'a pas mis en évidence d'effet cliniquement significatif de la prise de nourriture. Ces résultats indiquent que l'association fixe abacavir/lamivudine peut être administrée avec ou sans nourriture. Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine et de l'abacavir sont décrites ci-après.

Absorption :Après administration orale, l'abacavir et la lamivudine sont bien et rapidement absorbées au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l'adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale d'abacavir et de lamivudine est respectivement d'environ 83 % et de 80 à 85 %. La valeur moyenne du Tmax est respectivement d'environ 1,5 heure pour l'abacavir et 1 heure pour la lamivudine. Après administration d'une dose unique de 600 mg d'abacavir, la valeur plasmatique moyenne de Cmax est de 4,26 µg/ml (coefficient de variation [CV] = 28 %) et la valeur moyenne de l'ASC∞ de 11,95 µg × h/ml (CV = 21 %). Après administration de doses orales multiples de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours, la valeur plasmatique moyenne de la Cmax à l'état d'équilibre est de 2,04 µg/ml (CV = 26 %) et la valeur moyenne de l'ASC24 de 8,87 µg × h/ml (CV = 21 %).

Distribution :Après injection intraveineuse d'abacavir et de lamivudine, le volume apparent moyen de distribution est de respectivement 0,8 l/kg et 1,3 l/kg. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49 %) pour des concentrations thérapeutiques d'abacavir. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et, in vitro, sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (< 36 %). Ceci indique un faible risque d'interactions médicamenteuses par déplacement des sites de liaison protéique.Les données montrent que l'abacavir et la lamivudine traversent la barrière hématoméningée et diffusent dans le liquide céphalorachidien (LCR). Les études réalisées avec l'abacavir ont montré un ratio des ASC d'abacavir « LCR/plasma » entre 30 et 44 %. Les valeurs mesurées pour les pics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI50 de l'abacavir (0,08 µg/ml ou 0,26 µM) lorsque l'abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour. Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine est d'environ 12 %. La relation entre l'importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le système nerveux central (SNC) et un quelconque bénéfice clinique n'est pas connue.

Biotransformation :L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2 % de la dose administrée sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l'homme, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de l'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué, qui représentent environ 66 % de la dose administrée. Ces métabolites sont excrétés dans les urines.La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d'interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme hépatique limité (5-10 %).

Élimination :La demi-vie moyenne de l'abacavir est d'environ 1,5 heure. Après administration orale de doses répétées d'abacavir (300 mg, 2 fois par jour), aucune accumulation significative d'abacavir n'a été observée. L'élimination de l'abacavir se fait par métabolisme hépatique suivi d'une excrétion des métabolites, principalement dans les urines. Au niveau urinaire, l'abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représentent environ 83 % de la dose administrée, le reste étant éliminé dans les fèces.La demi-vie d'élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique. Des études chez l'insuffisant rénal ont montré que l'élimination de la lamivudine était altérée en cas d'atteinte de la fonction rénale. Kivexa n'est pas recommandé chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, du fait de l'impossibilité de procéder aux ajustements posologiques nécessaires .

Pharmacocinétique intracellulaire :Dans une étude réalisée chez 20 patients infectés par le VIH et traités par abacavir (300 mg, 2 fois par jour) avec une seule dose d'abacavir 300 mg administrée avant la période de prélèvement de 24 heures, la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire terminale du carbovir-TP était à l'état d'équilibre de 20,6 heures, alors que dans la même étude la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique de l'abacavir était de 2,6 heures. Dans une étude en cross-over réalisée chez 27 patients infectés par le VIH, les imprégnations intracellulaires du carbovir-TP étaient plus élevées à la posologie de 600 mg d'abacavir une fois par jour (+ 32 % pour l'ASC24h à l'état d'équilibre, + 99 % pour la Cmax24h à l'état d'équilibre et + 18 % pour la Crésiduelle) comparé à la posologie de 300 mg deux fois par jour. Pour les patients traités par la lamivudine (300 mg, une fois par jour), la demi-vie intracellulaire terminale de la lamivudine-TP était prolongée jusqu'à 16-19 heures, alors que la valeur moyenne de la demi-vie plasmatique de la lamivudine était de 5 à 7 heures. Dans une étude en cross-over réalisée chez 60 volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine-TP intracellulaire étaient similaires (ASC24h à l'état d'équilibre et Cmax24h à l'état d'équilibre) ou inférieurs (- 24 % pour la Crésiduelle) à la posologie de 300 mg de lamivudine une fois par jour comparé à la posologie de 150 mg de lamivudine deux fois par jour. Dans l'ensemble, ces données sont en faveur de l'utilisation de la lamivudine (300 mg) et de l'abacavir (600 mg) administrés une fois par jour pour le traitement des patients infectés par le VIH. De plus, l'efficacité et la sécurité d'emploi de cette association administrée une fois par jour ont été démontrées dans une étude clinique pivot (CNA30021, cf Pharmacodynamie : Expérience clinique).

Populations particulières :

• Insuffisance hépatique :Les données pharmacocinétiques ont été obtenues pour l'abacavir et la lamivudine utilisés séparément.L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) recevant une dose unique de 600 mg ; la valeur médiane (intervalle) de l'ASC a été de 24,1 (10,4 à 54,8) µg.h/ml. Les résultats ont montré que l'ASC et la demi-vie d'élimination de l'abacavir ont été en moyenne (IC 90 %) augmentées respectivement d'un facteur 1,89 [1,32 ; 2,70] et 1,58 [1,22 ; 2,04]. Aucune recommandation définitive de réduction de la posologie n'est possible chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l'imprégnation plasmatique en abacavir.Les données obtenues chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas significativement affectée par une altération de la fonction hépatique.Sur la base des données obtenues avec l'abacavir, Kivexa n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
• Insuffisance rénale : Des données pharmacocinétiques n'ont été obtenues que pour la lamivudine et l'abacavir administrés séparément. L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2 % de la dose administrée excrétée sous forme inchangée au niveau urinaire. La pharmacocinétique de l'abacavir chez les patients au stade terminal d'insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Des études avec la lamivudine ont montré que les concentrations plasmatiques (ASC) sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale du fait d'une diminution de la clairance. Kivexa n'est pas recommandé chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, du fait de l'impossibilité de procéder aux ajustements posologiques nécessaires.
• Sujets âgés : Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients de plus de 65 ans.
• Enfants :Chez l'enfant, l 'abacavir est rapidement et bien absorbé après administration des formulations orales. Les études de pharmacocinétique réalisées en pédiatrie ont montré que la posologie en une prise journalière unique permettait d'obtenir une ASC0-24 équivalente à celle obtenue avec une posologie en deux prises journalières pour une même dose totale journalière, qu'elle soit administrée sous forme de solution buvable ou de comprimés. La biodisponibilité absolue de la lamivudine (environ 58 à 66 %) s'est montrée inférieure et plus variable chez les enfants de moins de 12 ans. Toutefois, les études de pharmacocinétique réalisées en pédiatrie avec la forme comprimé ont montré que la posologie en une prise journalière unique permettait d'obtenir une ASC0-24 équivalente à celle obtenue avec une posologie en deux prises journalières pour une même dose totale journalière.

Grossesse :En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes.

Les études réalisées chez l'animal avec l'abacavir ont montré une toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat, mais pas chez le lapin. Les études réalisées chez l'animal avec la lamivudine ont montré une augmentation de la mortalité embryonnaire précoce chez le lapin mais pas chez le rat .

Les substances actives de Kivexa peuvent inhiber la réplication cellulaire de l'ADN et l'abacavir s'est révélé carcinogène dans des modèles animaux . La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. Le passage placentaire de l'abacavir et de la lamivudine a été démontré dans l'espèce humaine.

Chez les femmes enceintes traitées par l'abacavir, les données issues de plus de 800 grossesses exposées pendant le premier trimestre et de plus de 1000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique de l'abacavir sur le fœtus ou le nouveau-né. Chez les femmes enceintes traitées par la lamivudine, les données issues de plus de 1000 grossesses exposées pendant le premier trimestre et de plus de 1000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique de la lamivudine sur le fœtus ou le nouveau-né. Compte tenu de ces résultats, et malgré l'absence de donnée concernant l'utilisation de Kivexa pendant la grossesse, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l'hépatite B et traitée par un médicament contenant de la lamivudine tel que Kivexa, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial :Il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période postnatale à des analogues nucléosidiques .

Allaitement :L'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. L'abacavir est également excrété dans le lait maternel humain.

Les données issues de plus de 200 paires « mère/enfant » traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de l'abacavir et de la lamivudine administrés à des nourrissons de moins de trois mois.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter la transmission du VIH.

Fertilité :Des études réalisées chez l'animal ont montré que ni l'abacavir, ni la lamivudine n'avaient d'effet sur la fertilité .

A l'exception des effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigu à l'abacavir ou à la lamivudine.En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire . La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié. L'intérêt de la dialyse péritonéale ou de l'hémodialyse sur l'élimination de l'abacavir n'est pas connu.