Résumé des caractéristiques du médicament - ADVILTAB

Ce médicament contient un anti-inflammatoire non stéroïdien: l'ibuprofène.

Il est indiqué, chez l'adulte et l'enfant de plus de 20 kg (soit environ 6 ans), dans le traitement de courte durée de la fièvre et/ou des douleurs telles que maux de tête, états grippaux, douleurs dentaires, courbatures et règles douloureuses

Des données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène peut inhiber de façon compétitive l'effet antiagrégant plaquettaire d'une faible dose d'acide acétylsalicylique lorsqu'ils sont pris de façon concomitante. Des études pharmacodynamiques ont montré une diminution de l'effet de l'acide acétylsalicylique sur la formation du thromboxane ou sur l'agrégation plaquettaire lorsque l'ibuprofène à la dose de 400 mg était pris dans les 8 heures qui précédaient la prise de 81 mg d'acide acétylsalicylique à libération immédiate, ou dans les 30 minutes qui suivaient. Toutefois, les incertitudes quant à leur extrapolation en clinique ne peuvent pas exclure que l'usage régulier, à long terme de l'ibuprofène puisse réduire l'effet cardioprotecteur de faibles doses d'acide acétylsalicylique. En ce qui concerne l'ibuprofène utilisé de façon occasionnelle, la survenue d'un effet cliniquement pertinent apparaît peu probable .

La pharmacocinétique de l'ibuprofène est linéaire aux doses thérapeutiques

Absorption

La concentration sérique maximale est atteinte 90 minutes environ après administration par voie orale.

Après prise unique, les concentrations sériques maximales chez l'adulte sont proportionnelles à la dose (Cmax 17 ± 3,5 µg/ml pour une dose de 200 mg et 30,3 ± 4,7 µg/ml pour une dose de 400 mg).

L'alimentation retarde l'absorption de l'ibuprofène.

Distribution

L'administration de l'ibuprofène ne donne pas lieu à des phénomènes d'accumulation. Il est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de 99 %.

Dans le liquide synovial, on retrouve l'ibuprofène avec des concentrations stables entre la deuxième et la huitième heure après la prise, la C_max synoviale étant environ égale au tiers de la C_max plasmatique.

Après la prise de 400 mg d'ibuprofène toutes les 6 heures par les femmes qui allaitent, la quantité d'ibuprofène retrouvée dans leur lait est inférieure à 1 mg par 24 heures

Biotransformation

L'ibuprofène n'a pas d'effet inducteur enzymatique. Il est métabolisé pour 90 % sous forme de métabolites inactifs.

Élimination

L'élimination est essentiellement urinaire. Elle est totale en 24 heures, à raison de 10 % sous forme inchangée et de 90 % sous forme de métabolites inactifs, essentiellement glucuro-conjugués.

La demi-vie d'élimination est de 1 à 2 heures environ.

Les paramètres cinétiques de l'ibuprofène sont peu modifiés chez l'insuffisant rénal et chez l'insuffisant hépatique. Les perturbations observées ne justifient pas une modification de la posologie.

Des études cliniques suggèrent que l'utilisation de l'ibuprofène, surtout lorsqu'il est utilisé à dose élevée (2400 mg par jour), peut être associée à une légère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) .

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé .

Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale, douleur abdominale haute, distension abdominale, melæna, hématémèse, colite, exacerbation d'une rectocolite ou d'une maladie de Crohn ont été rapportés à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.

Œdème, hypertension, insuffisance cardiaque et angine de poitrine ont été rapportés en association au traitement par AINS.

Effets gastro-intestinaux

Ont été habituellement rapportés des troubles gastro-intestinaux à type de nausées, vomissements, gastralgies, dyspepsies, troubles du transit, ulcérations digestives avec ou sans hémorragies, hémorragies occultes ou non. Celles-ci sont d'autant plus fréquentes que la posologie utilisée est élevée et la durée de traitement prolongée.

Réactions d'hypersensibilité

Dermatologiques: éruptions, rash, prurit, œdème, aggravation d'urticaire chronique.

Respiratoires: la survenue de crise d'asthme chez certains sujets peut être liée à une allergie à l'acide acétylsalicylique ou à un anti-inflammatoire non stéroïdien .

Générales : œdème de Quincke, réaction anaphylactique, choc anaphylactique et autres réactions d'hypersensibilité.

Effets cutanés

Rash maculo-papulaire, érythème polymorphe, purpura, œdème de la face.

Très rarement, des réactions bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) ont été observées.

Exceptionnellement survenue de graves complications infectieuses cutanées et des tissus mous au cours de la varicelle .

Réaction d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS ou syndrome d'hypersensibilité).

Effets sur le système nerveux central

L'ibuprofène peut exceptionnellement être responsable de vertiges, sensations vertigineuses et de céphalées.

Effets rénaux :

Hématurie, protéinurie.

Autres

Quelques rares cas de troubles de la vue ont été rapportés.

Oligurie, insuffisance rénale.

La découverte d'une méningite aseptique sous ibuprofène doit faire rechercher un lupus érythémateux disséminé ou une connectivite.

troubles de l'oreille interne: acouphène,

troubles généraux: œdème périphérique, gonflement,

troubles hépatobiliaires: troubles hépatiques, ictère, hépatite,

troubles psychiatriques: nervosité,

troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: asthme, bronchospasme, dyspnée et respiration sifflante.

Quelques modifications biologiques ont pu être observées

Hépatiques: augmentation transitoire des transaminases, autres anomalies du bilan hépatique, exceptionnels cas d'hépatite.

Hématologiques: agranulocytose, anémie, anémie hémolytique, anémie aplasique, leucopénie, thrombocytopénie, diminution de l'hématocrite et du taux d'hémoglobine.

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:

au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus) ,

hypersensibilité à l'ibuprofène ou à l'un des excipients du produit,

antécédents d'asthme déclenchés par la prise d'ibuprofène ou de substances d'activité proche telles que: autres AINS, acide acétylsalicylique,

antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'un précédent traitement par AINS,

hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébro-vasculaire ou autre hémorragie en évolution,

ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique, hémorragie digestive ou antécédents d'hémorragie digestive récurrente (2 épisodes distincts, ou plus, d'hémorragie ou d'ulcération objectivés),

insuffisance hépatique sévère,

insuffisance rénale sévère,

insuffisance cardiaque sévère (classe IV NYHA),

lupus érythémateux disséminé.

La prise de comprimé ou de gélulé est contre-indiquée chez l'enfant de moins de 6 ans car elle peut entraîner une fausse route.

Grossesse

Aspect malformatif: 1^er trimestre

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.

En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur 2 espèces.

Dans l'espèce humaine, aucun effet malformatif particulier, lié à une administration au cours du 1^er trimestre de la grossesse, n'a été signalé. Cependant, des études épidémiologiques complémentaires sont nécessaires afin de confirmer l'absence de risque.

Aspect fœtotoxique et néonatal: 2^ème et 3^ème trimestres

Il s'agit d'une toxicité de classe concernant tous les inhibiteurs de synthèse des prostaglandines.

L'administration pendant le 2^ème et le 3^ème trimestre expose à:

une atteinte fonctionnelle rénale :

in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise en route de la diurèse fœtale): oligoamnios (le plus souvent réversible à l'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une exposition prolongée.

à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peut persister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec un risque d'hyperkaliémie sévère retardée).

un risque d'atteinte cardiopulmonaire: Constriction partielle ou complète in utero du canal artériel. La constriction du canal artériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale voire une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autant plus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle.

un risque d'allongement du temps de saignement pour la mère et l'enfant.

En conséquence:

Jusqu'à 12 semaines d'aménorrhée: l'utilisation d'ADVILMED 200 mg, comprimé enrobé ne doit être envisagée que si nécessaire.

Entre 12 et 24 semaines d'aménorrhée (entre le début de la diurèse fœtale et 5 mois révolus): une prise brève ne doit être prescrite que si nécessaire. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

Au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus): toute prise même ponctuelle est contre-indiquée . Une prise par mégarde au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus) justifie une surveillance cardiaque et rénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de la molécule.

Allaitement

Les AINS passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite.

Signes

vertiges,

douleur abdominale, nausées, vomissements,

anomalies du bilan hépatique,

hyperkaliémie, acidose métabolique,

sensation vertigineuse, somnolence, céphalée, perte de conscience, convulsions,

insuffisance rénale,

dyspnée, dépression respiratoire,

hypotension.

En cas d'intoxication grave, une acidose métabolique peut survenir.

Conduite à tenir :

Transfert immédiat en milieu hospitalier.

Evacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique.

Charbon activé pour diminuer l'absorption de l'ibuprofène.

Traitement symptomatique.

Risque lié à l'hyperkaliémie

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments comme ceux sus mentionnés.

L'administration simultanée d'ibuprofène avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade.

Associations déconseillées

Autres AINS

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

Autres analgésiques dont inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (Cox-2)

Augmentation du risque d'effets indésirables .

Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS). Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme la warfarine .

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, voire biologique.

Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire et apparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'AINS.

Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Les AINS peuvent diminuer la clairance du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire, réduire la perfusion rénale et altérer la fonction rénale. L'administration de l'ibuprofène dans les 24 heures avant ou après l'administration de méthotrexate peut conduire à une élévation de la concentration du méthotrexate et à une augmentation de son effet toxique. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'AINS et de fortes doses de méthotrexate doit être évitée. En outre, le risque potentiel d'interactions dans le traitement à faible dose avec méthotrexate doit être envisagé, en particulier chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Dans le traitement combiné, la fonction rénale doit être surveillée.

Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée, clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min))

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale par les AINS).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Ciclosporine, tacrolimus

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

Diurétiques

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS).

Par ailleurs, réduction de l'effet anti-hypertenseur.

Hydrater le malade. Surveiller la fonction rénale en début de traitement.

Un traitement concomitant avec des médicaments épargneurs de potassium peut être associé à une augmentation de la kaliémie, et doit donc faire l'objet d'une surveillance régulière .

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (AIIA)

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé, déshydratation, traitement associé avec diurétiques, altération de la fonction rénale), par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux antiinflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sont généralement réversibles. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l'association.

Méthotrexate, utilisé à des doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale normale)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

Associations à prendre en compte

Acide acétylsalicylique à des doses anti-agrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)

L'administration concomitante d'ibuprofène et d'acide acétylsalicylique n'est généralement pas recommandée en raison du potentiel accru d'effets indésirables.

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

Les données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène inhibe de façon compétitive l'effet des faibles doses d'acide acétylsalicylique sur l'agrégation plaquettaire en cas d'administration concomitante. Bien qu'il existe des incertitudes en ce qui concerne l'extrapolation de ces données aux situations cliniques, la possibilité qu'une utilisation d'ibuprofène régulière, à long terme, soit susceptible de réduire l'effet cardioprotecteur des faibles doses d'acide acétylsalicylique ne peut pas être exclue. Aucun effet cliniquement pertinent n'est considéré comme probable pour l'utilisation occasionnelle d'ibuprofène .

Antiagrégants plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale .

Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec la phénylbutazone).

Déférasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale .

Héparines de bas poids moléculaire et apparentés et héparines non fractionnées (aux doses préventives)

Augmentation du risque hémorragique.

Autres hyperkaliémiants

Risques de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale.

Fluoroquinolone antibactériens

Il y a eu des cas isolés de convulsions qui peuvent être liées à l'utilisation concomitante de fluoroquinolone et d'AINS.

Phénytoïne

Lors de l'utilisation concomitante de la phénytoïne avec l'ibuprofène, le suivi des concentrations plasmatiques de phénytoïne est recommandé en raison d'une augmentation prévisible de l'exposition à la phénytoïne.

Colestipol et la cholestyramine

Ces agents peuvent induire un retard ou une diminution de l'absorption de l'ibuprofène. Par conséquent, il est recommandé d'administrer l'ibuprofène au moins une heure avant ou 4 à 6 heures après l'administration du colestipol / cholestyramine.

Antidiabétiques

Des études cliniques ont montré que l'ibuprofène peut être administré en association avec des antidiabétiques oraux sans influencer leur effet clinique. Cependant, il y a eu des cas isolés d'effets hypoglycémiques et hyperglycémiques nécessitant des changements dans la posologie des antidiabétiques pendant le traitement avec de l'ibuprofène. Il est donc recommandé d'effectuer un contrôle du niveau de la glycémie par mesure de précaution lors d'un traitement concomitant.

Inhibiteurs puissants du CYP2C9

La prudence est recommandée lors de la co-prescription de l'ibuprofène avec les inhibiteurs puissants du CYP2C9 (tels que sulfinpyrazone et voriconazole), qui peut entraîner une augmentation significative de l'exposition plasmatique de l'ibuprofène en raison de l'inhibition du métabolisme de l'ibuprofène. Dans une étude avec le voriconazole et le fluconazole (inhibiteurs du CYP2C9), une augmentation de l'exposition à l'S(+)-ibuprofène d'environ 80 à 100 % a été démontrée. Une réduction de la dose d'ibuprofène doit être envisagé lorsque des inhibiteurs puissants du CYP2C9 sont administrés de façon concomitante, en particulier lorsque l'ibuprofène à forte dose est administré soit avec le voriconazole ou fluconazole

Glycosides cardiaques

L'ibuprofène, comme les autres AINS, peut augmenter les concentrations plasmatiques des glycosides. Une surveillance du niveau sanguin des glycosides est recommandée (outre une augmentation des niveaux plasmatiques de glycosides cardiaques, les AINS peuvent aggraver l'insuffisance cardiaque, réduire le taux de filtration glomérulaire).