Résumé des caractéristiques du médicament - ALDALIX

Insuffisance cardiaque congestive.

(C03EB01: système cardiovasculaire)

La spironolactone (diurétique distal) est un antagoniste compétitif de l'aldostérone, au niveau des récepteurs de l'hormone minéralocorticoïde.

En bloquant l'échange sodium-potassium au niveau du tube rénal, elle réduit la réabsorption des ions sodium et l'excrétion des ions potassium.

Le furosémide (diurétique de l'anse) est un salidiurétique caractérisé par son action au niveau de l'anse de Henlé où il inhibe la réabsorption du chlore et du sodium. Il augmente le flux sanguin rénal au profit de la zone corticale. Il n'altère pas la filtration glomérulaire. Il entraîne une diurèse rapide, intense et brève.

L'association spironolactone-furosémide permet d'obtenir une natriurèse rapide, prolongée avec un effet d'épargne potassique qui s'oppose à la fuite du potassium et qui permet souvent d'éviter la supplémentation potassique.

Toutefois, la surveillance de la kaliémie est indispensable. La spironolactone réduit la fuite du magnésium et l'hypersécrétion d'aldostérone induite par le furosémide.

Spironolactone

La spironolactone est absorbée au niveau gastro-intestinal.

Elle est rapidement transformée en métabolites présents dans le sang, dont les principaux sont:

la canrénone (ou aldadiène),

le β OH thiométhyl dérivé, et plusieurs autres métabolites non identifiés.

L'élimination de la spironolactone se fait par voie urinaire (31 % en 5 jours) et dans les fèces (22 % en moyenne en 5 jours).

Les principaux métabolites urinaires sont:

la canrénone (ou aldadiène)

l'ester glucuronide de canrénoate

le β OH sulfoxide

le β OH thiométhyl dérivé

le 15 α-hydroxycanrénone.

L'effet maximum antiminéralocorticoïde de la spironolactone s'obtient à 24 heures; son effet natriurétique se prolonge de 24 et 48 heures.

Passage dans le lait maternel et à travers le placenta.

Furosémide

Après administration orale, le furosémide est absorbé rapidement. La concentration plasmatique maximale apparaît au bout d'une heure et demie. L'effet diurétique est apparent dès la 1^ère heure et dure 6 à 8 heures. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est élevé (95 à 97%). La fixation protéique est diminuée chez l'insuffisant hépatique.

Le furosémide est éliminé non métabolisé par le rein (sécrétion tubulaire proximale: 60 %) et par voie digestive (40%).

L'élimination digestive (biliaire) est accrue en cas d'insuffisance rénale sévère. Il n'y a pas, de ce fait, d'accumulation du produit. Le furosémide passe la barrière fœto-placentaire. Il passe faiblement dans le lait maternel.

La biodisponibilité de la spironolactone et du furosémide contenus dans la préparation est la même que celle des produits considérés isolément.

Le furosémide n'intervient pas directement sur le métabolisme de la spironolactone, mais la forte diurèse provoquée par le furosémide majore la concentration plasmatique de la spironolactone ce qui augmente son activité.

Liés à la spironolactone

Ces effets indésirables ont été observés chez l'adulte :

Au plan clinique

Une gynécomastie peut apparaître lors de l'utilisation de la spironolactone, son développement semble être en relation aussi bien avec la posologie utilisée qu'avec la durée de la thérapeutique ; elle est habituellement réversible à l'arrêt de l'administration de la spironolactone ; cependant dans de rares cas elle peut persister.

D'autres effets indésirables rares et généralement réversibles à l'arrêt de la spironolactone ont été rencontrés, il s'agit de :

Affections gastro-intestinales : intolérance digestive.

Affections hépatobiliaires : hépatite.

Affections musculo-squelettiques et systémiques : crampes des membres inférieurs.

Affections du système nerveux : somnolence.

Affections des organes de reproduction et du sein : troubles des règles chez la femme, impuissance chez l'homme.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption cutanée.

Affections du rein et des voies urinaires : insuffisance rénale aiguë.

Au plan biologique

Des perturbations électrolytiques et des hyponatrémies peuvent être observées.

Sous spironolactone, la kaliémie peut augmenter modérément. Des hyperkaliémies plus marquées sont rapportées chez l'insuffisant rénal et chez les patients sous supplémentation potassique ou sous IEC : bien que dans leur grande majorité, ces hyperkaliémies soient asymptomatiques, elles doivent être rapidement corrigées. En cas d'hyperkaliémie, le traitement par la spironolactone sera arrêté .

Liés au furosémide

Des perturbations hydro-électrolytiques peuvent être observées: déshydratation, hyperazotémie, hyponatrémie, hypokaliémie, hypovolémie, hypotension orthostatique. Ces troubles justifient l'arrêt du traitement ou la diminution de la posologie.

Quelques rares cas de réactions cutanées, parfois bulleuses, de douleurs lombaires, de leucopénies et thrombopénies, ont été signalés.

Troubles gastro-intestinaux : anorexie, nausées, vomissements, douleurs ou ballonnements abdominaux, constipation et diarrhées.

Manifestations en rapport avec la diurèse (exceptionnelles): sécheresse de la bouche et soif, paresthésies, vertiges, faiblesse générale, fatigabilité, crampes musculaires et hypotension orthostatique. Une augmentation de l'uricémie peut apparaître au cours du traitement et exceptionnellement favoriser un accès de goutte.

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :

insuffisance rénale sévère ou aiguë.

hyperkaliémie.

hypersensibilité à la spironolactone, aux sulfamides ou à l'un des excipients.

encéphalopathie hépatique.

hypovolémie ou déshydratation.

hyponatrémie.

association à l'éplérénone.

association à d'autres diurétiques hyperkaliémiants, aux sels de potassium .

Ce médicament est généralement déconseillé :

chez le cirrhotique quand la natrémie est inférieure à 125 mmol/l.

chez les sujets susceptibles de présenter une acidose.

Grossesse

L'administration de ce produit est déconseillée pendant la grossesse.

Les diurétiques peuvent entraîner une ischémie fœtoplacentaire avec un risque d'hypotrophie fœtale.

Liée à la spironolactone

Chez l'animal: les résultats des études réalisées n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes, toutefois, à fortes doses, il a été décrit une féminisation des fœtus mâles lorsque la spironolactone était donnée en fin de gestation.

Dans l'espèce humaine: le risque de féminisation des fœtus mâles n'est pas connu; la spironolactone est toutefois déconseillée pendant toute la grossesse d'autant plus que son administration ne se justifie, ni dans le traitement des œdèmes et rétention hydrosodée gravidiques, ni dans l'HTA gravidique.

Liée au furosémide

En règle générale, l'administration des diurétiques doit être évitée chez la femme enceinte et ne doit jamais constituer le traitement des œdèmes physiologiques de la grossesse.

L'allaitement est déconseillé en raison d'une excrétion dans le lait maternel.

Un surdosage peut provoquer une somnolence, des nausées, des vomissements et des diarrhées.

Dans ce cas, procéder à un lavage gastrique et corriger les variations éventuelles des électrolytes.

Liées à la spironolactone

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime. L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.

(sauf s'il existe une hypokaliémie)

+ Autres diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés) (amiloride, canréonate de potassium, triamtérène)

Hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).

+ Sels de potassium

Hyperkaliémie potentiellement létale en particulier chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).

+ Ciclosporine, tacrolimus

Hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémants)

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) (sauf s'il existe une hypokaliémie)

Sauf pour la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg/jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.

Risque d'hyperkaliémie (potentiellement létale), notamment chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (sauf s'il existe une hypokaliémie)

Hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le cas de l'insuffisance cardiaque (traitée par l'association IEC à faibles doses + diurétique hypokaliémiant à faibles doses)

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avec des doses d'IEC < à 75 mg en équivalent captopril ou < à 10 mg en équivalent énalapril ou lisinopril.

Dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection < 35% et préalablement traitée par l'association inhibiteur de l'enzyme de conversion + diurétique de l'anse:

Risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).

Liées au furosémide

+ Médicaments donnant des torsades de pointes (astémizole, bépridil, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, pentamidine, sparfloxacine, sultopride, vincamine)

Torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même que la bradycardie et un espace QT long préexistant).

Utiliser des substances ne présentant pas l'inconvénient d'entraîner des torsades de pointes en cas d'hypokaliémie.

+ Aminosides (voie parentérale)

Augmentation des risques néphrotoxiques et ototoxiques des aminosides (insuffisance rénale fonctionnelle liée à la déshydratation entraînée par le diurétique).

Association possible sous surveillance de l'état d'hydratation et des fonctions rénales et cochléo-vestibulaires et éventuellement des concentrations plasmatiques de l'aminoside.

+ Autres hypokaliémiants: laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV), gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Surveillance de la kaliémie,éventuellement ECG.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC),

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un IEC en cas de déplétion sodée préexistante (en particulier chez les sujets porteurs de sténose de l'artère rénale).

Dans l'insuffisance cardiaque congestive: commencer par une dose très faible d'IEC, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas:surveiller la fonction rénale (dosage de créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'IEC.

+ Médicaments donnant des torsades de pointes: amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol

Torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même que la bradycardie et un espace QT long préexistant).

Prévention de l'hypokaliémie et, si besoin, correction: surveillance de l'espace QT. En cas de torsades, ne pas administrer d'antiarythmique (entraînement électrosystolique).

+ Phénytoïne

Diminution de l'effet diurétique pouvant atteindre 50 %. Utiliser éventuellement des doses plus élevées de diurétique.

Liées à l'association

+ Lithium

Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage, comme lors d'un régime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie du lithium.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices, due aux A.I.N.S). Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Acétylsalicylique (acide)

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (= 1 g par prise et/ou = 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour):

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique du diurétique si nécessaire.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/litre (135 micromoles/litre) chez l'homme et 12 mg/litre (110 micromoles/litre) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors d'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Diurétiques hypokaliémiants

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas la survenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et le diabétique, d'hyperkaliémie.

Surveiller la kaliémie, éventuellement l'ECG et s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effet additif).

+ Corticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

+ Alpha-bloquants à visée urologique: alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

+ Amifostine

Majoration de l'hypotension par addition d'effets indésirables.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale.

Mises en garde spéciales

L'effet hypotenseur des neuroleptiques peut majorer les risques d'hypotension orthostatique.

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, le risque d'insuffisance rénale aiguë est majoré en particulier lors de l'utilisation d'un produit de contraste iodé.

Une réhydratation est nécessaire et est majorée, avant administration d'un produit de contraste iodé.

Hyperkaliémie

Avant d'envisager une association de plusieurs médicaments bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone, il faut évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque et l'existence d'alternatives éventuelles.

Les principaux facteurs de risque d'hyperkaliémie à prendre en considération sont:

diabète, altération de la fonction rénale, âge (> 70 ans);

association avec un ou plusieurs autres médicaments bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou d'autres médicaments hyperkaliémiants et/ou de suppléments potassiques. Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont en effet susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l'angiotensine II (ARA II), anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris inhibiteurs sélectifs de la COX 2), héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.

événements intercurrents, en particulier: déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, altération de la fonction rénale, altération importante et soudaine de l'état général (par exemple lors de maladies infectieuses), souffrance et lyse cellulaire (par exemple: ischémie aiguë d'un membre, rhabdomyolyse, traumatismes étendus).

Le suivi des patients, et notamment des patients à risque, devra comporter un ionogramme sanguin, avec en particulier un contrôle de la kaliémie, de la natrémie, et de la fonction rénale:

avant l'instauration du traitement puis une semaine à 15 jours après,

de même (avant et après) chaque augmentation de dose ou modification de traitement, Puis en traitement d'entretien, les contrôles devront être réalisés régulièrement OU lors de la survenue d'un événement intercurrent.

Un bilan hépatique est indispensable chez les malades graves.

Fonction rénale

La valeur de la créatininémie peut être faussement rassurante quant à la fonction rénale; celle-ci peut être mieux évaluée par un ionogramme ou une formule comme celle de Cockroft qui tient compte de l'âge, du poids et du sexe:

Cl cr = (140 - âge) x poids/0.814 x créatininémie

Avec l'âge exprimé en années,

Le poids en kg

La créatininémie en micromol/l

Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin, et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Précautions d'emploi

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient des principes actifs pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.