Résumé des caractéristiques du médicament - ALOXI 2

Aloxi est indiqué chez l'adulte dans :

• la prévention des nausées et vomissements aigus associés aux chimiothérapies anticancéreuses hautement émétisantes ;
• la prévention des nausées et vomissements associés aux chimiothérapies anticancéreuses modérément émétisantes.

• la prévention des nausées et vomissements aigus associés aux chimiothérapies anticancéreuses hautement émétisantes ;
• la prévention des nausées et vomissements associés aux chimiothérapies anticancéreuses modérément émétisantes.

Le palonosétron est un antagoniste sélectif à haute affinité des récepteurs 5HT3 de la sérotonine. Lors de deux études randomisées en double aveugle menées chez 1132 patients recevant une chimiothérapie modérément émétisante, incluant cisplatine à ≤ 50 mg/m2, carboplatine, cyclophosphamide à ≤ 1500 mg/m2 et doxorubicine à > 25 mg/m2, le palonosétron (250 µg et 750 µg) a été comparé à ondansétron 32 mg (demi-vie de 4 heures) ou dolasétron 100 mg (demi-vie de 7,3 heures) administré par voie intraveineuse le premier jour, sans dexaméthasone. Lors d'une étude randomisée en double aveugle conduite sur 667 patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante incluant cisplatine à ≥ 60 mg/m2, cyclophosphamide à > 1500 mg/m2 et dacarbazine, le palonosétron 250 µg et 750 µg a été comparé à l'ondansétron 32 mg administré par voie intraveineuse le premier jour. Un traitement prophylactique par la dexaméthasone a été administré avant la chimiothérapie chez 67 % des patients.

Les études pivots n'ont pas été conçues pour évaluer l'efficacité du palonosétron pour les nausées et les vomissements à apparition retardée. L'action antiémétique a été observée pendant 0-24 heures, 24-120 heures et 0-120 heures. Les résultats des études sur la chimiothérapie modérément émétisante et de l'étude sur la chimiothérapie hautement émétisante sont récapitulés dans les tableaux ci-dessous.

Dans les deux contextes, traitements modérément et hautement émétisants, le palonosétron n'a pas été inférieur aux comparateurs dans la phase aiguë des vomissements.

Bien que l'efficacité comparative du palonosétron lors de cycles multiples n'ait pas été démontrée dans des études cliniques contrôlées, 875 patients inclus dans les trois essais de phase III ont continué de recevoir du palonosétron, à la dose de 750 µg, dans le cadre d'un essai en ouvert visant à suivre la tolérance du produit, au maximum lors des 9 cycles supplémentaires de chimiothérapies. Le palonosétron a été bien toléré pendant tous les cycles.

Absorption : Après une administration intraveineuse, la diminution initiale des concentrations plasmatiques est suivie d'une élimination corporelle lente, avec une demi-vie d'élimination terminale de 40 heures environ. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps (ASC 0-∞) sont généralement dose-proportionnelles dans l'éventail de doses de 0,3-90 µg/kg chez les sujets sains et chez les patients cancéreux. Après administration intraveineuse de 0,25 mg de palonosétron tous les deux jours pour un total de trois doses chez 11 patients présentant un cancer testiculaire, l'augmentation moyenne (± ET) de la concentration plasmatique du jour 1 au jour 5 a été de 42 ± 34 %. Après administration intraveineuse de 0,25 mg de palonosétron une fois par jour pendant trois jours chez 12 volontaires sains, l'augmentation moyenne (± ET) de la concentration plasmatique du jour 1 au jour 3 a été de 110 ± 45 %. Les simulations pharmacocinétiques indiquent qu'après administration de 0,25 mg de palonosétron intraveineux une fois par jour pendant trois jours consécutifs, l'exposition totale (ASC 0-∞) est comparable à celle d'une dose intraveineuse unique de 0,75 mg, bien que la Cmax d'une dose unique de 0,75 mg soit plus élevée.

Distribution : A la dose recommandée, le palonosétron est largement distribué dans l'organisme, avec un volume de distribution d'environ 6,9 à 7,9 l/kg. Environ 62 % du palonosétron sont liés aux protéines plasmatiques.

Biotransformation : Le palonosétron est éliminé par deux voies : environ 40 % sont éliminés par le rein et environ 50 % sont métabolisés pour former deux métabolites principaux qui ont moins de 1 % de l'activité antagoniste du récepteur 5HT 3 du palonosétron. Les études de métabolisme in vitro ont montré que les isoenzymes CYP2D6 et, dans une moindre mesure, CYP3A4 et CYP1A2, sont impliquées dans le métabolisme du palonosétron. Cependant, les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas significativement différents entre les métaboliseurs lents et les métaboliseurs rapides des substrats du CYP2D6. Aux concentrations cliniques, le palonosétron n'est ni inducteur ni inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450.

Élimination : Après une dose intraveineuse unique de 10 µg/kg de [ 14C]-palonosétron, près de 80 % de la dose ont été récupérés dans l'urine dans les 144 heures, le palonosétron représentant 40 % environ de la dose administrée, sous forme de substance active inchangée. Après une administration unique en bolus intraveineux chez des sujets sains, la clairance corporelle totale du palonosétron a été de 173 ± 73 ml/m et la clairance rénale de 53 ± 29 ml/mn. La faible clairance corporelle totale et l'important volume de distribution se sont traduits par une demi-vie plasmatique d'élimination terminale de 40 heures environ. Chez 10 % des patients, la demi-vie d'élimination terminale moyenne a été supérieure à 100 heures.

Pharmacocinétique chez les populations particulières :Personnes âgées : L'âge n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du palonosétron. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés. Sexe : Le sexe n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du palonosétron. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en fonction du sexe. Population pédiatrique : Les données pharmacocinétiques d'Aloxi administré par voie IV en une dose unique sont issues d'un sous-groupe de patients pédiatriques atteints d'un cancer (n = 280) qui ont reçu 10 µg/kg ou 20 µg/kg. Une augmentation dose-proportionnelle de l'ASC moyenne a été observée lorsque la dose a été augmentée de 10 µg/kg à 20 µg/kg. Après une perfusion intraveineuse unique d'Aloxi 20 µg/kg, les concentrations plasmatiques maximales (CT) observées à la fin de la perfusion de 15 minutes ont été très variables dans toutes les tranches d'âge et avaient tendance à être plus faibles chez les patients âgés de moins de 6 ans que chez les patients pédiatriques plus âgés. Après administration d'une dose de 20 µg/kg, la demi-vie médiane était de 29,5 heures dans la population totale et allait de 20 à 30 heures selon les tranches d'âge. Chez les patients âgés de 12 à 17 ans, la clairance corporelle totale (l/h/kg) a été comparable à celle observée chez des volontaires sains adultes. Il n'a pas été constaté de différences apparentes du volume de distribution exprimé en l/kg.

Grossesse :Il n'existe pas de données sur l'utilisation du palonosétron chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire et fœtal, la mise bas et le développement postnatal. Les données concernant le passage transplacentaire issues des études animales sont limitées .

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du palonosétron chez la femme enceinte. Par conséquent, le palonosétron ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement :Il n'existe pas de données sur l'excrétion du palonosétron dans le lait maternel ; par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement.

Fertilité :Il n'existe pas de données concernant l'effet du palonosétron sur la fertilité.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Des doses allant jusqu'à 6 mg ont été utilisées lors des études cliniques menées chez des patients adultes. L'incidence d'effets indésirables dans le groupe recevant la dose la plus élevée a été comparable à celle observée dans les autres groupes de dose et aucun effet dose-réponse n'a été observé. Dans le cas peu probable d'un surdosage avec Aloxi, un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré. Il n'a pas été réalisé d'études relatives à la dialyse ; cependant, étant donné le gros volume de distribution, la dialyse risque de n'être d'aucune utilité en cas de surdosage avec Aloxi. Population pédiatrique : Aucun cas de surdosage n'a été rapporté lors des études cliniques menées dans la population pédiatrique.