Résumé des caractéristiques du médicament - AMBISOME

AMBISOME est un médicament antifongique indiqué chez l'adulte et l'enfant comme suit :

Traitement des infections fongiques invasives à Aspergillus en alternative thérapeutique en cas d'échec ou d'intolérance au voriconazole.

Traitement des infections fongiques invasives à Candida et des cryptococcoses neuro-méningées chez le sujet infecté par le VIH :

Ayant développé une insuffisance rénale sous amphotéricine B définie par :

ou

En cas d'altération pré-existante et persistante de la fonction rénale définie par :

ou

Traitement empirique des infections fongiques présumées chez des patients neutropéniques fébriles. Le bénéfice maximum a été observé chez les patients greffés de moelle allogénique, les patients adultes avec une neutropénie supérieure ou égale à 7 jours à partir de l'introduction de l'antifongique, recevant en même temps des agents néphrotoxiques.

Traitement des leishmanioses viscérales en cas de résistance prouvée ou probable aux antimoniés.

L'amphotéricine B est un antibiotique antifongique de la famille des polyènes macrocycliques, produit par une souche de Streptomyces nodosus.

Les liposomes sont des vésicules closes, sphériques obtenues en mélangeant des proportions spécifiques de substances amphiphiles, tels que phospholipides et cholestérol, qui vont former des bicouches uniques ou multiples lorsqu'elles se trouvent en solution aqueuse. AMBISOME est constitué de petits liposomes unilamellaires (SUVs : small unilamellar vesicles), d'un diamètre inférieur à 100 nm. L'amphotéricine B est intercalée dans la membrane, et stabilisée par un complexe de transfert de charges avec le distéaroylphosphatidylglycérol et par la présence de cholestérol. Le principe actif fait partie intégrante de la structure globale des liposomes d'AMBISOME.

Le mécanisme d'action spécifique (ciblage de l'infection fongique) d'AMBISOME est dû à plusieurs facteurs aboutissant à une concentration fongicide d'amphotéricine B délivrée au niveau de la membrane cellulaire du champignon. L'amphotéricine B est fermement insérée dans la bicouche des liposomes. AMBISOME, de par sa stabilité, reste intact dans la circulation à fortes concentrations pendant des périodes de temps prolongées. Ceci entraîne une distribution tissulaire élevée comparativement à celle de l'amphotéricine B non liposomale.

AMBISOME interagit directement avec les champignons en exerçant un effet fongicide renforcé. Les liposomes adhèrent à la paroi cellulaire du champignon, site de l'interaction locale avec AMBISOME. Cette interaction rompt le liposome et l'amphotéricine B est libérée et endommage la membrane cellulaire du champignon, entraînant sa mort.

Activité microbiologique

L'amphotéricine B a démontré une activité contre les germes responsables des mycoses systémiques suivantes :

Candida albicans, Rhodotorula, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Mucor mucedo, Absidia, Rhizopus, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose disséminée, Coccidioides immitis.

L'amphotéricine B a démontré une activité faible ou relative (variable) contre les germes responsables des mycoses systémiques suivantes :

Candida non albicans, en particulier C. parapsilosis, Aspergillus fumigatus dans l'aspergillome, Conidiobolus, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose lymphocutanée, Coccidioides immitis dans les atteintes pulmonaires diffuses.

L'activité in vitro d'AMBISOME sur les souches fongiques pathogènes est comparable à celle de l'amphotéricine B. Toutefois, l'activité in vitro d'AMBISOME n'est pas prédictive de son efficacité sur la cellule d'hôte infectée.

Le profil pharmacocinétique d'AMBISOME a été évalué chez des patients atteints de neutropénie fébrile ou ayant eu une transplantation de moelle osseuse, qui ont reçu des perfusions d'1 à 2 heures de 1,0 à 7,5 mg/kg/jour d'AMBISOME pendant 3 à 20 jours.

Les paramètres pharmacocinétiques d'AMBISOME (moyenne ± écart-type) après la première et la dernière administration varient de :

- Cmax : 7,3 µg/ml (± 3,8) à 83,7 µg/ml (± 43,0)

- T ½ : 6,3 heures (± 2,0) à 10,7 heures (± 6,4)

- AUC_0-24 : 27 µg.h/ml (± 14) à 555 µg.h/ml (± 311)

- Clairance : 11 ml/h/kg (± 6) à 51 ml/h/kg (± 44)

- Volume de distribution : 0,10 l/kg (± 0,07) à 0,44 l/kg (± 0,27)

Les valeurs pharmacocinétiques minimales et maximales ne résultent pas nécessairement des doses respectivement les plus faibles et les plus fortes.

Les concentrations sériques et AUC sont plus élevées avec AMBISOME qu'avec l'amphotéricine B classique. L'AUC_0-24 moyenne à l'équilibre n'est pas dose-dépendante. Elle augmente de façon plus importante que les doses. La clairance moyenne à l'équilibre est indépendante de la dose. Après la dernière perfusion, l'amphotéricine B reste décelable au-delà d'un mois chez quelques patients. La distribution hors du compartiment plasmatique est très importante. Les concentrations moyennes minimales d'amphotéricine B, bien que variables, restent relativement constantes lors d'administrations réitérées d'une même dose comprise entre 1,0 et 7,5 mg/kg/jour. L'accumulation d'AMBISOME dans les tissus n'a pas été étudiée.

Les données relatives à la diffusion tissulaire montrent que le produit est concentré dans le système réticulo-endothélial. Considérant les faibles concentrations sériques résiduelles d'AMBISOME après arrêt du traitement, le risque potentiel d'effet indésirable au niveau des tissus n'est pas éliminé. Les voies métaboliques de l'amphotéricine B non liposomale et d'AMBISOME ne sont pas connues. Les voies d'élimination d'AMBISOME n'ont pas été étudiées. La demi-vie d'élimination est d'environ 7 heures après administration répétée. En raison de la taille des liposomes, il n'y a pas de filtration glomérulaire et d'élimination rénale. L'effet de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique d'AMBISOME n'a pas été spécifiquement étudié.

Les réactions indésirables suivantes ont été attribuées à AMBISOME d'après les données des essais cliniques et celles obtenues depuis la commercialisation du produit. La fréquence indiquée est basée sur l'analyse des données regroupées d'essais cliniques. Les fréquences sont définies comme suit :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100)

Rare (≥ 1/10000 et < 1/1000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée

Réactions survenant au cours de la perfusion

Très fréquent : frissons, fièvre.

Fréquent : céphalées, dorsalgies, douleurs thoraciques, dyspnée, hypotension, vasodilatation, bouffées vasomotrices, tachycardie, éruption cutanée, œdème de Quincke.

Peu fréquent : bronchospasme.

Fréquence indéterminée : choc anaphylactique, douleurs musculo-squelettiques (décrites comme des arthralgies ou des douleurs osseuses).

Les effets indésirables autres que les réactions survenant au cours de la perfusion sont répertoriés ci−dessous par classe d'organes selon la classification MedDRA.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : thrombocytopénie.

Fréquence indéterminée : anémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : hypokaliémie.

Fréquent : hyponatrémie, hypocalcémie, hypomagnésémie, hyperglycémie.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Fréquence indéterminée : convulsions.

Affections cardiaques

Fréquent : tachycardie.

Fréquence indéterminée : arrêt cardiaque, arythmie.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées, vomissements.

Fréquent : diarrhées, douleurs abdominales.

Affection hépatobiliaires

Fréquent : anomalies des tests hépatiques, hyperbilirubinémie, élévation des phosphatases alcalines.

Affections musculo squelettiques et systémiques

Fréquent : dorsalgie.

Fréquence indéterminée : rhabdomyolyse (associée à l'hypokaliémie), douleurs musculo-squelettiques (décrites comme des arthralgies ou des douleurs osseuses).

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : élévation de la créatinine, hausse de l'urée sanguine.

Fréquence indéterminée : dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale.

Investigations :

Pseudohyperphosphatémie*

* Il s'agit d'une interférence analytique lorsque le dosage du phosphore inorganique est réalisé par la méthode PHOSm sur les analyseurs Beckman Coulter équipés du système LX20.

Par ailleurs, les effets suivants ont été rapportés lors de l'utilisation d'amphotéricine B mais peuvent éventuellement survenir avec AMBISOME :

Généraux : malaise, perte de poids.

Rénaux : acidose tubulaire distale.

Gastro-intestinaux : anorexie, dyspepsie.

Pulmonaires : œdème pulmonaire non cardiogénique.

Neurologiques : perte d'audition, bourdonnement d'oreilles, troubles de la vision ou diplopie, vertiges, neuropathies périphériques.

Locomoteurs : douleurs musculaires et articulaires.

Cardiovasculaires : hypertension.

Hématologiques : agranulocytose, leucopénie, éosinophilie.

Locaux : douleurs au point d'injection avec ou sans phlébite ou thrombophlébite.

Dermatologiques : prurit.

AMBISOME est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'amphotéricine B ou à tout autre constituant.

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l'amphotéricine B liposomale lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

L'utilisation de l'amphotéricine B liposomale ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

En cas d'administration en fin de grossesse, tenir compte de la toxicité rénale éventuelle de ce médicament pour le nouveau-né.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage dans le lait de ce médicament, l'allaitement est déconseillé.

En cas de surdosage, on peut craindre principalement une atteinte rénale et des troubles électrolytiques. Dans ces cas, les perfusions seront arrêtées et un traitement symptomatique sera instauré. Un surdosage en amphotéricine B peut provoquer un arrêt cardiocirculatoire notamment chez l'enfant.

Au cours d'une étude clinique, l'amphotéricine B liposomale s'est révélée significativement moins néphrotoxique que l'amphotéricine B conventionnelle chez le sujet ayant reçu une greffe de moelle en cas d'association à la ciclosporine et/ou certains aminosides (gentamycine, tobramycine, amikacine).

HYPOKALIEMIANTS

L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité de certains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments qui peuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombre d'interactions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et de l'amphotéricine B (voie IV).

MÉDICAMENTS NÉPHROTOXIQUES

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les "ciclovirs", la ciclosporine ou le tacrolimus.

Association déconseillée

Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Autres hypokaliémiants

Diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés), laxatifs stimulants, gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide.

Risque majoré d'hypokaliémie.

Surveillance de la kaliémie et si besoin correction, notamment en cas de traitement digitalique.

Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe (sauf sultopride) : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, amisulpride, tiapride, sulpiride, halopéridol, dropéridol, pimozide), bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, véralipride, vincamine IV…

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

Zidovudine

Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicité médullaire).

Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.

Associations à prendre en compte

Aminosides

Risque accru de néphrotoxicité.

Ciclosporine, tacrolimus

Augmentation de la créatinémie plus importante que sous l'immunodépresseur seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

Ce médicament est soumis à prescription hospitalière.

Les premières doses, jusqu'à l'équilibration du traitement, sont administrées sous surveillance médicale afin de vérifier l'absence d'hypersensibilité immédiate et de déterminer la posologie et le débit optimaux.

Les réactions d'hypersensibilité qui peuvent survenir au cours de la perfusion, peuvent revêtir une gravité très variable :

Réactions mettant en jeu le pronostic vital (comme le choc anaphylactique) : elles sont rares. Dans ce cas, la perfusion doit être immédiatement arrêtée et le patient ne devra plus recevoir d'autre perfusion d'AMBISOME.

Réactions généralement non graves : dans ce cas, des mesures de précaution devront être prises afin de prévenir ou de traiter ces réactions chez les patients recevant AMBISOME. Le recours à une vitesse de perfusion plus lente (sur deux heures) ou l'utilisation de paracétamol, d'antihistaminiques, d'antiémétiques ou de corticoïdes aux doses usuelles se sont montrés efficaces dans la prévention ou le traitement de ces réactions.

Les études ayant comparé la dose de 3 mg/kg/jour d'AMBISOME à des doses supérieures (5, 6 ou 10 mg/kg/jour) ont révélé une incidence nettement plus élevée des hausses de la créatininémie, des hypokaliémies et des hypomagnésémies dans les groupes recevant une forte dose.

Une évaluation biologique régulière de l'équilibre électrolytique, en particulier du potassium et du magnésium, ainsi que des fonctions rénales, hépatiques et hématopoïétiques doit être réalisée. Ceci est particulièrement important chez les patients recevant en même temps des médicaments néphrotoxiques . En raison des risques d'hypokaliémie, l'administration d'un complément potassique adapté pourra être nécessaire pendant le traitement par AMBISOME. En cas d'altération cliniquement significative des fonctions rénales ou d'aggravation d'autres paramètres, il conviendra de diminuer la posologie, d'interrompre ou d'arrêter le traitement.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase. Pour les patients diabétiques, il faut noter que chaque flacon d'AMBISOME contient environ 900 mg de saccharose.

AMBISOME peut se révéler néphrotoxique, l'aggravation significative de la fonction rénale au cours du traitement par AMBISOME doit conduire à diminuer la posologie ou à interrompre le traitement jusqu'au retour à l'état antérieur ; cette décision doit toutefois tenir compte des éventuels autres traitements pris simultanément par le patient et qui pourraient eux-mêmes être néphrotoxiques.

Hémodialyse chronique : l'administration d'AMBISOME ne devra être commencée qu'après la fin de l'hémodialyse. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez des patients sous hémofiltration.

Ce médicament est généralement déconseillé avec le sultopride .